Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

peräsuolen syöpä (CRC) on johtava syy syövän kuoleman maailmanlaajuisesti. Epidemiologiset riskitekijät CRC mukana alkoholin nauttiminen, joka metaboloituu lähinnä asetaldehydille alkoholidehydrogenaasi ja edelleen hapetetaan asetaatiksi aldehydidehydrogenaasille; Näin ollen, rooli geenien alkoholin metaboliaa polkuja on erityisen kiinnostava. Tutkimuksen tavoitteena on analysoida yhdistyksen välillä SNP

ADH1B

ja

ALDH2

geenejä ja CRC riskejä, ja myös tärkein vaikutus alkoholin kulutuksen CRC riski tutkimusperusjoukon.

Menetelmät /Principal havainnot

SNP iältään

ADH1B

ja

ALDH2

geenejä, sisältyy alkoholin metaboliareittiin, genotyypattiin vuonna 1694 CRC tapauksissa ja 1851 verrokkia Molecular Epidemiology of peräsuolen syövän tutkimus. Tiedot kliinis ominaisuuksista, elämäntapa ja ruokailutottumukset saatiin myös. Logistinen regressio ja yhdistys analyysi tehtiin. Positiivinen assosiaatio alkoholinkäytön ja CRC riski havaittiin uros- osallistujaa Molecular Epidemiology of peräsuolen syövän tutkimus (MECC) tutkimus (OR = 1,47; 95% CI = 1,18-1,81). Lisäksi SNP rs1229984 in

ADH1B

geenin havaittiin liittyvän CRC riski: alle väistyvä malli, OR oli 1,75 A /A-genotyyppi (95% CI = 1,21-2,52, p-arvo = 0,0025). Polku analyysi perustuu rakenneyhtälömallinnus osoitti suoran vaikutuksen

ADH1B

geenipolymorfismien päälle peräsuolen syövän synnyn ja myös välillinen vaikutus kautta välittyvän alkoholin kulutusta.

Johtopäätökset /merkitys

geneettiset polymorfismit alkoholin aineenvaihduntaan polkuja on potentiaalinen rooli peräsuolen syövän synnyn, johtunee erot etanolin aineenvaihduntaa ja asetaldehydi hapettuminen näiden entsyymivariantteja.

Citation: CROUS-Bou M, Rennert G, Cuadras D , Salazar R, Cordero D, Saltz Rennert H, et al. (2013) polymorfismit Alkoholi Metabolism Geenit

ADH1B

ja

ALDH2

, alkoholin kulutus ja peräsuolen syövän. PLoS ONE 8 (11): e80158. doi: 10,1371 /journal.pone.0080158

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 13 kesäkuu 2013; Hyväksytty: 30 syyskuu 2013; Julkaistu 25 marraskuuta 2013

Copyright: © 2013 CROUS-Bou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta National Cancer Institute [N01-CN43308 (SML), NCI R01-CA81488 (SBG)], University of Michiganin Cancer Centerin Support Grant [5 P30 CA46592]. Myös Katalonian syöpäinstituutti ja yksityinen säätiö Biomedical Research Institute of Bellvitge (IDIBELL), Instituto de Salud Carlos III [avustusten PI08-1635, PI08-1359, PS09-1037], CIBERESP CB06 /02/2005 ja ”Acción Transversal del Cancer”, Katalonian hallitus DURSI [avustus 2009SGR1489], ja AECC (espanjalainen yhdistys syöpää vastaan) Tiedesäätiö. USC Norris Cancer Center Support Grant [NCI P30 CA014089 (SBG). Ei kirjoittajat ovat taloudellisia eturistiriitoja tämän käsikirjoituksen. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti yli miljoona uutta tapausta ja puoli miljoonaa kuolemantapausta ympäri maailmaa joka vuosi [1], [2]. Riskitekijöitä CRC kuuluvat korkea ikä, sairaushistoria hyvänlaatuisia adenomatoottisten polyyppien ja tulehduksellinen suolistosairaus, suvussa CRC, alhainen saanti vihanneksia ja hedelmiä ja korkea saanti rasvaa (erityisesti eläinrasva) ja lihajalosteiden [3], [4 ], [5], [6]. Krooninen kulutus steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, hormonikorvaushoito ja statiinit ovat suojaavia [7], [8]. Myös muiden elämäntapaan liittyvien tekijöiden, kuten tupakoinnin [9], [10] tai alkoholin kulutus [11], [12], [13], [14], [15], [16] on edelleen tuloksettomia. Alkoholin kulutus on raportoitu liittyvän vaatimaton lisääntynyt riski CRC joissakin tutkimuksissa [17], mutta syövän riski voi poiketa kasvain molekyyli- alatyypin ja anatomisen.

Vaikka mekanismia, jolla alkoholi vaikuttaa CRC riski myös edelleen huonosti ymmärretty [18], eri hypoteesi on ehdotettu: syöpäsairauden vaaraa kemikaalien muiden kuin etanolin määrä alkoholijuomia kuten nitrosamiineja, liuottimena toiminta kuin helpottaa imeytymistä muita syöpää inhibitio metylaation etanolin aiheuttamaa, tai karsinogeeninen ja genotoksinen rooli asetaldehydin, päämetaboliitin etanolia [19], [20]. On riittävästi todisteita karsinogeenisyydestä etanolin koe-eläimillä, ja katsotaan myös ihmisessä syöpää aiheuttava. Varsinkin, on näyttöä siitä, että juominen alkoholijuomien on syy-yhteys syöpien suuontelon, nielun, kurkunpään ja maksan (IARC konsernista1); On kuitenkin kiistanalaista näyttöä vaikutuksesta alkoholinkulutuksen vaikutuksista mahalaukun tai peräsuolen syöpä [21]. Lisäksi on yhä enemmän näyttöä siitä asetaldehydiä, sytotoksinen, mutageeninen, ja karsinogeeninen metaboliitti etanolin, vastaa kasvain lisäävät vaikutukset johtavat poikkeavaan solujen lisääntymistä. Asetaldehydi voi sitoutua myös DNA: ta, jolloin muodostuu vakaa DNA additiotuotteiden ja reaktiivisten hapen lajien (ROS), jotka voivat aiheuttaa replikaatiota virheitä ja mutaatioiden oncogenes ja tuumorisuppressorigeeneille [19], [22], [23], [24], [25]. Lisäksi jotkut tutkimukset ovat epigeneettisellä muutokset alkoholin aineenvaihduntatuotteita lukien selektiiviset asetylointi, metyloinnin, ja fosforylaatio histonien jotka säätelevät geeniekspressiota aikana taudin synnyssä [26], [27], [28].

asetaldehydin määrää läsnä erilaisissa kudoksissa seuraavissa etanoli nieleminen voi paitsi riippua määrä etanolia kulutetaan vaan myös erityisiä alleelit koodaavat geenit etanoli-metaboloivia entsyymejä. Etanoli metaboloituu asetaldehydiä pääasiassa alkoholidehydrogenaasi (ADH) entsyymiä, ja hapetetaan edelleen asetaatiksi mukaan asetaldehydidehydrogenaasin (

ALDH

) (tukeminen tiedosto kuva S1). Yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on

ADH1B

ja

ALDH2

, geenit koodaa avainentsyymien alkoholin metaboliaa ja saattavat aiheuttaa vaihteluita määrä tuotanto- ja /tai hapettuminen asetaldehydiä yksilöiden välillä [18], [19], [29]. Siksi polymorfismien osallistuvat geenit alkoholin metaboliaa väyliä saattaisi vaikuttaa CRC alttius.

tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida yhdistyksen välillä SNP alkoholin aineenvaihduntaan geenejä, erityisesti

ADH1B

ja

ALDH2

geenejä, ja CRC, ja pääasiallinen vaikutus alkoholin kulutuksen CRC riskin tutkimuksessa väestöstä. Analyysit on suoritettu suuri väestöpohjainen tapaus-control tutkimus Israelissa, Molecular Epidemiology of peräsuolen syövän tutkimus (MECC) tutkimus.

Methods

Potilaat

MECC tutkimus on jo kuvattu yksityiskohtaisesti [8], [30]. Lyhyesti, se on väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa tapaus, patologisesti vahvistettu, invasiivisia CRC diagnosoitu välillä 31 toukokuu 1998 ja 31 maaliskuu 2004 ja jotka asuivat maantieteellisesti rajatulla alueella Pohjois Israel.

ohjaimia ei ole aiempaa CRC tunnistettiin samasta lähteestä väestöstä käyttämällä Clalit Health Services (CHS) tietokanta, joka kattaa -70%: n vanhempi väestö. Kontrollit sovitettu tapauksissa syntymävuosi, sukupuoli, ensisijainen klinikan sijainti, ja juutalainen tai arabi etnisyys. Osallistujat edellyttäen kirjallinen lupa aikaan ilmoittautuminen. Institutionaalinen Review Boards Carmel Medical Center, University of Michigan, ja University of Southern California hyväksyi kaikki menettelyt. Tutkimuksessa Potilaspopulaatiosta 2100 pareittain. Tätä analyysiä varten 1780 tapauksia ja 1864 säätimet saatavilla DNA geneettistä analyysiä käytetään. Väestörakenteen ominaisuudet aiheista, jotka eivät sisälly ei erota analysoitu (tuloksia ei ole esitetty).

Life-style tiedot

Osallistujat haastateltiin face-to-face koulutettu monitorit kattavan epidemiologinen kyselyyn, jossa arvioitiin demografisia tietoja, henkilökohtainen ja suvussa syöpä, lisääntymis- historia ja sairaushistoria, lääkitys käyttö, terveys tottumukset ja elintarvikkeiden taajuus kyselylomake.

potilaan paino tallennettiin itse raportti, koska arviolta vuosi ennen diagnoosia varten tapauksissa ja aikaan haastattelun valvontaa. Painoindeksi (BMI) arvioitiin vuotta ennen diagnoosin itse raportoitujen paino ja korkeus.

Kattavat ruokailutottumuksiin saatiin käyttämällä validoitu elintarvikkeiden taajuus kyselylomake muunnettu Israelin ruokavaliota. Alkoholi taajuus rekisteröitiin alkoholin kulutus viimeiset viisi vuotta ennen CRC diagnoosia; olutta, viiniä ja muita viinaa kirjattiin erikseen (kysymys oli täsmälleen ”Oletko koskaan kulutettu olutta ja /tai viiniä ja /tai muiden viinaa vähintään kerran heikko vähintään vuoden?”). Alkoholin kulutus muutettiin kategorinen muuttuja, joka sisältää kolme tasoa kulutus: ei-juovat, satunnaisesti alkoholia (osallistujat, jotka vain juoda viiniä siunausta) ja juovat. Esiintyvyys alkoholinkulutuksen tutkimuksessa väestöstä on alhainen, kuten muissakin juutalaisväestö [31], [32]. Rasvan ja vihannesten saantia arvioitiin kyselystä paikallisten elintarvikkeiden koostumuksen taulukoita. Samanlaisia ​​arvioiden energian kokonaiskulutuksesta.

Fyysinen aktiivisuus kirjattiin pisin ammattiin ja myös vapaa-ajan liikuntaa. Nämä yhdistettiin järjestysasteikko indeksi vaihtelee istumista intensiivistä liikuntaa.

SNP valinta ja genotyypityksen

SNP kahdessa kandidaattigeenit liittyvät keskeiset alkoholin metaboliaa polkuja, erityisesti rs1229884 vuonna

ADH1B

geeni ja rs886205 in

ALDH2

, valittiin analyysiin osana laajempaa valmisteleva hanke myös muita hypoteesi. SNP valittiin maksimaalisesti informatiivinen htSNPs kun alueet analysoitiin HaploTagger. SNP genotyypattiin käyttäen Illumina BeadStation ja BeadExpress alustoille. Aineisto analysoitiin valvomatta Illumina BeadStation SNP kutsuvan automatisoitu rutiinit, ja jakelu genotyyppien verrattiin niihin odotettuja Hardy-Weinberg tasapaino. Genotyypit vahvistettiin myös toisella alustalla vähintään 1% näytteistä.

tilastolliset menetelmät

Ehdoton logistista regressiota käytettiin arvioimaan yhdistyksen välillä genotyyppien ja CRC riski. Kaikki mallit mukana iän ja sukupuolen huomioimaan matching suunnittelu ja välttää ilman epätäydellinen paria johtuen DNA keskeytyminen tai puuttuvia arvoja muissa muuttujissa. Kokonaismäärä tapausten ja kontrollien kanssa molemmat, elintapojen tiedot ja geneettiset tiedot saatavilla tämän analyysin olivat 1694 ja 1851, vastaavasti. Lähtötilanteen ominaisuudet eivät eronneet täydelliseen aineisto. Analyysit koskevat alkoholi on rajattu miesten vähäisen esiintyvyyden alkoholinkulutuksen, naisilla.

Arvioida suuruus yhdistysten, monimuuttuja-odotusarvo suhde (OR) ja niiden vastaavat 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin kullekin genotyypin verrattuna homotsygoottisia yleisen alleelin. Myös log-lisäainetta malli oli sovitettu (trendi testi). Geneettinen analyysi tehtiin kanssa SNPstats web-ohjelmisto [33] ja SNPassoc kirjastoa R paketti [34]. Paneeli 300 anonyymi SNP hyödyllinen populaation kerrostuneisuus analyysiä analysoitiin näiden alojen suhteessa muita suurempia genotyypitys projekti. Ei relevantti väestörakenne tunnistettiin, joita ei voida selittää ilmoitetaan etnisyys. Vaikka potentiaali sekoittavia tämän muuttujan hylättiin jälkeen herkkyysanalyysi (tietoja ei esitetty) se oli myös mukana malleissa mahdollisena sekoitin.

Globaali 5%: n merkitsevyystaso haluttiin analyyseistä SNP. Kaikki raportoidut p-arvot ovat kaksisuuntaisia, ja oikaistu iän, sukupuolen, etnisen alkuperän, energian saannin ja liikunnan. Muita muuttujia arvioitiin mahdollisina sekoittavien tekijöiden (eli BMI, vihannesten kulutuksen, rasvan saanti, punaisen lihan kulutus), mutta eivät sisälly tiloissa, koska ne eivät merkittävästi muuta arvioiden (tuloksia ei esitetä).

samanaikaisesti tutkia assosiaatioita SNP, mahdollisten sekoittavia muuttujia ja CRC me varustettu myös rakenteellisia mallintuu (SEM) arvioimaan välitön geneettisten polymorfismien CRC (selityksittä ehdokas muuttujat), ja myös niiden epäsuora vaikutus, joka välittyy elämäntapaan liittyvien tekijöiden sisällyttämällä kaikki muuttujat samaa mallia arvioimaan yleistä yhdistyksille. Nämä analyysit suoritettiin käyttäen rakenneyhtälömallinnus kirjasto R paketti. SEM käytettiin testaamaan käsitteellisen mallin jälkeen, toisin kuin perinteiset analyyttisillä menetelmillä lineaarinen regressioanalyysi, SEM avulla pystytään erottamaan välittömiä ja välillisiä vaikutuksia ja antaa tietoa siitä, kuinka paljon sopii koko mallin. SEM kovarianssi rakenne, joka seuraa ehdotettu malli on asennettu havaittu kovarianssi. Suurin todennäköisyys arvio menetelmä tuottaa arvioita regressiokertoimet mallissa, keskivirheet ja yleinen hyvyys fit testi [35].

Tulokset

Tutkimus Potilaspopulaatiosta 3545 osallistujaa, 1694 tapauksia ja 1851 tarkastuksia, joiden tiedot koskevat epidemiologiset haastattelut (mukaan lukien alkoholin kulutus) ja geneettinen analyysi. Kuvaus koehenkilöiden ominaisuudet on taulukossa 1. asioissa oli suurempi raportoitu paino ja painoindeksi vuotta ennen diagnoosia kuin valvontaa. Tapaukset myös raportoitu enemmän suvussa CRC ja alemman liikunnan ja vihannesten vähäinen kuin kontrollit ja olivat useammin Ashkenazi kuin Sephardi.

Vaikka energian saanti oli sama tapauksissa ja valvontaa, yhteensä rasvan saanti oli suurempi tapauksiin kuin kontrolleilla. Pitkäaikainen säännöllinen aspiriinin käyttö ja statiinien myös käänteisesti yhteydessä CRC riski. Tupakointitapoihin olivat samanlaiset tapausten ja kontrollien, kun taas suurempi osuus tapauksista on raportoitu alkoholin kulutus viiden vuoden ajan ennen diagnoosia kuin (p 0,001).

Kuvaus koehenkilöiden ominaisuuksien mukaan luokkiin alkoholinkulutuksen on Taulukko 2. Vain 17% osallistujista raportoitu alkoholin kulutus (muut kuin viini siunausta) viimeiset viisi vuotta. Mitään eroja ei huomioitava raportoitu BMI, etnisyys, pitkäaikainen aspiriinin käyttö ja statiinien ja suvussa CRC. Alkoholi juovat olivat pääosin miehiä, kristinuskon, ja oli korkeampi kasviksia, rasvaa ja energiankulutuksesta. Suuri ero alkoholinkäytön esiintyvyys havaittiin miesten ja naisten välillä. Koska esiintyvyys alkoholin juominen naisilla oli erittäin alhainen (alle 5%), naiset jätettiin pois yhdistyksen analyysi. Lähtötilanteen ominaisuudet miesten väestöstä mukana tutkimuksessa on esitetty taulukossa 1, ja myös alkoholinkäytön taulukossa 2.

Alkoholin juominen ja CRC riski

Vaikka esiintyvyys alkoholinkulutuksen tutkimukseen väestöstä oli alhainen, ja vain 29% miehistä ilmoitti alkoholin kulutus (muut kuin viini siunausta) viisi vuotta ennen CRC diagnostisia, esiintyvyys alkoholin kulutus oli suurempi mies tapauksissa kuin miespuolisilla (p 0,01) (Pöytä 1). Kertoimet suhde (OR) ikä-, etnisen alkuperän, uskonnon, energian saannin ja liikunnan oli 1,47 (95% CI = 1,18-1,81; p = 0,0004).

Alkoholi aineenvaihduntaa SNP ja CRC riski

SNP 2 kandidaattigeenit liittyvät keskeiset alkoholin metaboliaa polkuja, erityisesti rs1229884 vuonna

ADH1B

geeni ja rs886205 in

ALDH2

, genotyypattiin CRC tapauksissa ja valvontaa ja valittu tämän analyysin . Yksityiskohtainen kuvaus alleelin ja genotyyppi taajuudet tutkituissa SNP näkyy tukeminen Tietopaketti Taulukko S1. Tiedot yhdistyksen välillä

ADH1B

ja

ALDH2

polymorfismien ja CRC riski on esitetty taulukossa 3. Lukuun ottamatta niitä ilmoittanut, syrjäisimpien alueiden oikaistiin iän, etnisen alkuperän, uskonnon energian saannin ja liikunnan, ja yhdistys analyysi rajoitettiin miehiä. Mallia perintöveron esitetty taulukoissa valittiin perusteella pienimmän arvon Akaike tietojen kriteerin.

Yhdistyksen välillä havaittiin rs1229984 polymorfismi

ADH1B

ja CRC riski. A-alleelin Tämän SNP liittyi suurentunut CRC. Alle väistyvä malli, multi-oikaistu OR oli 1,75 A /A-genotyyppi (95% CI = 1,21-2,52, p-arvo = 0,0025).

Ei yhdistyksen välillä rs886205 polymorfismi

ALDH2

ja CRC riski havaittiin. Alle hallitseva malli, OR oikaistu mahdollisten sekoittavien tekijöiden oli 0,94 T /C ja C /C genotyyppiä (95% CI = 0,76-1,17, p-arvo = 0,57). Mitään merkittävää vuorovaikutusta

ADH1B

ja

ALDH2

polymorfismien havaittiin (p = 0,89; tuloksia ei ole esitetty).

Alkoholi aineenvaihdunta SNP ja alkoholinkäytön

yhdistyksen välillä

ADH1B

ja

ALDH2

polymorfismien ja alkoholinkäytön miehillä ohjaa on esitetty taulukossa 4. peittyvästi malli polymorfismin rs1229984 in

ADH1B

osoitti ei-merkitsevä yhdessä alkoholin kulutus (OR = 1,79, 95% CI = 0,97-3,28, p = 0,068). Kuitenkin polymorfismi rs886205 vuonna

ALDH2

ei liittynyt alkoholin kulutus (OR = 1,06, 95% CI = 0,75-1,50, p = 0,75). Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu

ADH1B

polymorfismien ja alkoholin kulutuksen välillä tai

ALDH2

polymorfismien ja alkoholin kulutus (p = 0,73 ja p = 0,81, vastaavasti; tuloksia ei ole esitetty).

polku analyysi SNP, alkoholin kulutus, liikunnan, energian saanti, etnisyys ja CRC

päätavoitteena tämän analyysin oli suorittamiseen, kuin yhdistys tutkimuksen yhdistetty analyysi kaikkien toimijoiden alkoholin metaboliaa. Polku analyysin avulla rakenteellisia mallintuu (SEM) tarjoavat mielenkiintoisen väline tähän, koska samanaikaisesti arvio yhdistysten voidaan tehdä a priori ehdotettu malli. Rakensimme mallin havaitun yhdistysten usean muuttujan analyyseissä on aiemmin kuvattu ja yritti sovittaa SEM tunnistaa vahvan yhteyden kestävät säätö epäsuoria vaikutuksia.

Kuva 1 esittää ehdotettua mallia vähennetään alan yhdistyksiä. Jatkuva nuolet osoittavat yhdistysten edelleen merkittäviä SEM. Epäjatkuvasti nuolet osoittavat yhdistysten eivät enää olleet merkittäviä ja voidaan katsoa välillisiä vaikutuksia. Tämä analyysi vahvistaa välitön vaikutus

ADH1B

CRC ja myös välillinen vaikutus tällaisilla polymorfismien kautta alkoholin kulutusta. Behavioral muuttujia, kuten energian saannin ja liikunta, on myös säilytettävä liittyviä keskenään ja liittyvät CRC.

Jatkuva nuolet osoittavat merkitseviä (p-arvo 0,01) ja epäjatkuva nuolet osoittavat ei-merkitseviä.

keskustelu

Olemme tutkineet yhdistyksen välillä alkoholin kulutuksen, polymorfismien alkoholin aineenvaihduntaan geenien ja riski CRC. Lisääntynyt riski CRC havaittiin alkoholia juovat. Polymorfismi rs1229984 in

ADH1B

on havaittu liittyvän suoraan CRC riskejä ja se osoittaa myös epäsuora vaikutus, joka välittyy alkoholin kulutus, vaikka energian saanti, liikunta ja uskonto sisältyvät malliin mahdollisina sekoittavien tekijöiden . Ei assosiaatio

ALDH2

polymorfismi rs886205 ja CRC riski havaittiin, ei myös välillinen vaikutus näiden polymorfismien alkoholin kulutukseen.

Ihmisillä suuret entsyymit osallistuvat alkoholin metaboloivien reitit ovat alkoholi dehydrogenaasi-1B (

ADH1B

) ja aldehydidehydrogenaasin-2 (

ALDH2

).

ADH1B

, joka on ilmaistu maksassa ja on läsnä maha-suolikanavassa, aineenvaihdunta etanolia asetaldehydiä, joka on edelleen hapetetaan asetaatiksi, jonka

ALDH2

[19]. Aktiivisuus näiden entsyymien vaihtelee yksilöiden välillä, joten geneettinen polymorfia

ADH1B

ja

ALDH2

geenit voivat olla vastuussa eroja ilmaisua ja entsyymien toimintaa sekä myöhemmin aineenvaihduntatuotteiden tuottamat entsyymit. Polymorfismien geeneissä vastuussa näistä reiteistä voi vaikuttaa asetaldehydin määrää ja reaktiivisten happiradikaalien aikana syntyneen aineenvaihduntaa, muuttamalla alkoholin vaikutuksia, ja mahdollisesti johtaa syövän synnyn [36], [37].

Se on on todettu, että sen jälkeen, kun alkoholi absorption, alkoholin pitoisuus paksusuolessa on suurempi kuin veressä. Eläinkokeissa asetaldehydipitoisuus limakalvon paksusuolen voi ylittää pitoisuuden, joka pidetään mutageeninen. Lisäksi, kun aldehydidehydrogenaasin aktiivisuus estyi, tuumorigeneesin havaittiin paksusuolessa rotilla. Lisäksi bakteerien paksusuoli voi myös aineenvaihdunta alkoholia asetaldehydin, mutta älä aineenvaihdunta asetaldehydin etikkahappoa vieroitus, joten tämä sytotoksinen metaboliitti voivat kerääntyä ja saavuttaa korkeat pitoisuudet paksusuolessa [19], [38], [39] , [40].

Aiemmat tutkimukset ovat assosiaatioita polymorfismien alkoholin metaboloivien entsyymien ja CRC riskejä, lähinnä itämainen väestö, mutta tulokset eivät ole ratkaisevia, koska järjestöjen raportoitu eivät aina saataisi muut tutkimukset [36], [ ,,,0],37], [41], [42], [43], [44], [45]. Useimmin raportoituja loci ovat

ADH1B

Arg47His (rs1229984), koska toiminta

ADH1B

väheni 40-kertaiseksi

ADH1B

His /His yksilöitä, ja

ALDH2

Glu487Lys (rs671), joka vaikuttaa Km tämän entsyymin alkoholin menetys entsyymiaktiivisuus yksilöiden

ALDH2

Lys /Lys fenotyyppi. Kuitenkin suurin osa näistä tutkimuksista keskityttiin toiminnallisen loci raportoitu muita sairauksia vain tutkimuksessa Yang et al, 2009 [36] raportoitu tagSNP-pohjainen yhdistys tutkimus tutkia uusia loci, joita ei ole raportoitu aikaisemmin, mukaan lukien ne analysoidaan Tutkimuksessamme rs1229984 SNP on

ADH1B

geenin ja rs886205 on

ALDH2

geenin. Tässä sairaalan johdolla tapauskontrollitutkimuksessa 440 CRC potilaiden ja 800 syöpää vapaa valvontaa Varsinais Kiinan väestön, mikään näistä 2 SNP liittyi merkittävästi CRC riski. Äskettäin Ferrari et al. [44] arvioitiin vaikutuksia rs1229984 polymorfismien ja CRC riski Sisäkkäisistä tapauskontrollitutkimuksessa (1269 tapausta ja 2107 verrokkia) sisällä tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus syövästä ja ravitsemuksesta tutkimus (EPIC) ja he perustivat että SNP liittyi vähentää alkoholin kulutusta, mutta ei CRC uhattuna Länsi-Euroopan populaatiot.

Tuloksemme osoittivat välitöntä vaikutusta

ADH1B

geenipolymorfismien päälle peräsuolen syövän synnyn ja myös heikko välillinen vaikutus tällaisilla polymorfismien välittämän kautta alkoholin kulutus, vaikka myös energian saannin ja liikunnan mallien mahdollisina sekoittavien tekijöiden. Koska polymorfismien

ADH1B

geeni vaikuttanut lisääntynyt riski CRC, rooli tämän entsyymin peräsuolen syövän synnyn voisi johtua sen tehokkuus etanoliin metabolization ja asetaldehydin vieroitus sekä asetaldehydin määrää, joka on näin ollen kertynyt johtava peräsuolen syövän synty.

Tämä tutkimus on yksi suurimmista tähän mennessä suorite- jossa polymorfismit alkoholin aineenvaihduntaan geenit on tutkittu maailmanlaajuisesti energian saannin ja liikunnan suhteen CRC. Väestön perustuva tapaus-verrokki suunnittelu, vaikka retrospektiivinen, on paljastanut hyödyllistä yksilöidä joukko yhdistyksiä, jotka mahdollistavat kokonaiskuva avaintoimijoita. Osa raportoitu yhdistysten oli aiemmin raportoitu selvityksiä erityisistä tekijöistä, joka vahvistaa vahvuus ehdotetun mallin. Polku analyysin avulla rakenteellisia yhtälöitä malleja, mutta ei romaani, on hyvä työkalu antaa kattavan analyysin kaikkien toimijoiden otaksuttu syy mallia. Tämä analyysi on tunnistanut suorat ja välittyvät vaikutukset alkoholiin liittyvien tekijöiden ja CRC riski. Tutkimuksessa on myös joitakin rajoituksia. Tärkeimpiä ovat, että alkoholin nauttiminen oli arvioida ainoastaan ​​oman ilmoituksen kyselylomake, joka voi olla omiaan raportointiin harhat. Väestön tutkittavana on ominaista alhainen esiintyvyys alkoholinkäytön liittyvät useimmiten uskonnollisten perinteiden keskuudessa juutalaisten ja arabien. Tämä on vaikuttanut pelkistettynä otoskoko alkoholi-altistuneet luokat. Myös polymorfismit tutkittu on alennettu yksi SNP per geeni, joka ei ehkä riitä vangita kaikki geneettistä vaihtelua.

Johtopäätös

Tuloksemme viittaavat roolia polymorfismin rs1229984 in

ADH1B

peräsuolen syövän synnyn mutta eivät ole osoittaneet tällaista yhdistystä polymorfismin rs886205 in

ALDH2

. Vaikka löydökset edellyttävät validointi muun riippumattoman väestön edelleen luonnehdinta

ADH1B

ja

ALDH2

polymorfismit voivat tarjota uusia oivalluksia niiden osuus ilmaantuvuus ja etenemisen CRC.

tukeminen tiedot

Kuva S1.

rooli

ADH1B

ja

ALDH2

etanoliin aineenvaihduntaan.

doi: 10,1371 /journal.pone.0080158.s001

(TIF) B Taulukko S1.

alleeli genotyyppi taajuudet tutkituissa SNP.

doi: 10,1371 /journal.pone.0080158.s002

(DOCX) B