Krooninen sairaus

tiivistelmä

Musiinit on liittynyt eloonjäämisen erilaisissa syöpäpotilailla, mutta ei ole ollut tutkimuksia musiineja ohutsuolen syöpä (SBC). Tässä tutkimuksessa olemme tutkineet suhteita musiiniekspressiota ja ennusteeseen viittaavia tekijöitä 60 SBC tapauksissa, joissa ilmentyminen profiileja MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 ja MUC16 syövän ja normaaleissa kudoksissa tutkittiin immunohistokemiallisesti. MUC1, MUC5AC ja MUC16 ekspressio lisääntyi SBC leesioita verrattuna normaaliin epiteelin, ja ilmentymistä näissä musiineja liittyi ennusteeseen viittaavia tekijöitä, seuraavasti: MUC1 [kasvaimen sijainti (p = 0,019), syvyys (p = 0,017) ja kovetettavuus ( p = 0,007)], MUC5AC [kasvaimen sijainti (p = 0,063) ja imusolmuke etäpesäke (p = 0,059)], ja MUC16 [laskimoiden invaasio (p = 0,016) ja kovettuvuuteen (p = 0,016)]. Analyysi 58 tapauksia Eloonjääntitulokset paljasti viisi liittyviä tekijöitä, joilla on huono ennuste: huonosti eriytetty tai neuroendokriinisten histologinen tyyppi (p 0,001), imusolmuke etäpesäke (p 0,001), lymfaattinen invaasio (p = 0,026), laskimoiden invaasio (p 0,001), lisäksi ekspression MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) ja MUC16 (p 0,001). Seuraavina Monimuuttuja-analyysissä, jossa kovettuvuuteen kuin kovariaattina, imusolmuke etäpesäke, laskimoiden invaasio, ja MUC5AC ja /tai MUC16 ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä ennusteeseen. Monimuuttuja-analyysissä on parantava tapauksissa (n = 45) osoitti, että SBC kanssa MUC5AC ja /tai MUC16 lauseke oli merkitsevästi itsenäinen suuren vaaran riski oikaisun jälkeen vaikutuksia laskimoiden invaasion (riskisuhde: 5,6, 95%: n luottamusväli: 1,8-17) . Lopuksi tutkimus osoittaa, että MUC5AC-positiivinen ja /tai MUC16-positiivisuuden on käyttökelpoinen ennustaja Huonon lopputuloksen potilailla, joilla on SBC.

Citation: Shibahara H, Higashi M, Koriyama C, Yokoyama S, Kitazono I, Kurumiya Y, et ai. (2014) Pathobiological seuraukset Mucin (MUC) ilmentäminen tulos ohutsuolen syöpä. PLoS ONE 9 (4): e86111. doi: 10,1371 /journal.pone.0086111

Editor: Motoyuki Otsuka, The University of Tokyo, Japan

vastaanotettu: 24 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 04 joulukuu 2013; Julkaistu: 10 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Shibahara et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain prinsessa Takamatsu Cancer Research Fund (11-24319) S. Yonezawa; Apurahat-in-Aid tieteellisen tutkimuksen (B) 23390085 S. Yonezawa; Tieteellinen tutkimus (C) 24590447 M. Higashi; ja nuorten tutkijoiden (B) 24701008 S. Yokoyama päässä opetus-, tiede-, urheilu, kulttuuri ja tekniikka, Japani; jonka Kodama Memorial Foundation, Japan (S. Yokoyama M. Higashi); ja USPHS myöntää CA78590 National Institutes of Health S. K. Batra. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ohutsuolen syöpä (SBC) on harvinainen maligniteetti, toisin kuin peräsuolen syöpä. Kirurginen lähestymistapa käytetään pääasiassa hoitoon SBC [1] – [6], mutta monet potilaat on huono tulos, kun parantavaa resektio. Imusolmuke etäpesäke [1] – [3], kaukainen etäpesäke [6], primäärikasvain tila [2], [6] ja kasvaimen erilaistumista [1] on raportoitu ennustettaessa SBC.

Musiinit ovat korkean molekyylipainon glykoproteiineja, joissa ydin proteiinit modifioidaan O-glykosidi-kytkettyjä oligosakkarideja, [7]. Kahdeksantoista ydin ihmisen musiineilla (MUC1-MUC8, MUC12, MUC13, MUC15-17 ja MUC19-21) on tunnistettu. Ensimmäinen kloonattu musiinigeenit, MUC1, on tärkeä ihmisen kasvaimen antigeeni, sijoitus toinen jälkeen WT1 [8]. Käyttäen immunohistokemia (IHC), olemme osoittaneet, että MUC1 ja /tai MUC4 ilmentyminen liittyy huonompi ennuste, kun taas MUC2 ilmentyminen liittyy parempaan ennusteeseen ihmisen eri kasvaimissa [7], [9]. Poikkeava ilmentymä MUC3, MUC4, MUC5AC ja MUC6 on kuvattu haiman intraepiteliaalisten neoplasia [10], [11], ja me raportoi äskettäin, että MUC16 on ehdokas huono ennustetekijä kolangiokarsinooma [12].

Tähän mennessä vain kaksi artikkelia ovat keskustelleet musiineilla in SBC [13], [14] ja kliinistä merkitystä musiiniekspressiota in SBC ei tunneta. Siksi käsillä olevan oli tutkia, onko ilmaus musiineja (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 ja MUC16) on ennustetekijöiden merkitys potilaille, joilla on SBC käyttäen näytteitä saatu kirurgisen osastojen useita sairaaloita.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaille ja kudosnäytteiden

Vuosina 1973 ja 2011, 60 resektoitiin yksilöitä SBC kerättiin Toyota Kosei Hospital, Chutoen General Medical Center, Chita kaupungin sairaala, Anjo Kosei Hospital, Toyohashi Municipal Hospital, Japanin Punainen risti Nagoya Daiichi Hospital, Kasugai Municipal Hospital, Handa kaupungin sairaala, ja Kagoshima-shi Medical Association Hospital. Syövät ampulla ja Vater tai mahdollista metastaattinen jätettiin pois tutkimuksesta. Potilaat olivat 28 miestä ja 32 naista, joiden ikä välillä 34-90 (keskiarvo 65) vuotta vanha. Kasvain sijainnit olivat pohjukaissuoleen (24 tapausta), jejunum (20), sykkyräsuoli (14), ja joita ei ole määritelty (2). Tutkimus tehtiin noudattaen pääperiaatteisiin Helsingin julistuksen. Tietoinen, kirjallinen suostumus saatiin 6 potilasta, ja hyväksyi eettisen komitean Kagoshima-shi Medical Association Hospital (KMAH 2011-02-02). Muiden potilaiden ilman tietoista suostumustaan, Institutional Review Board of Toyota Kosei Hospital (22-ST04), eettisten toimikuntien Toyohashi Municipal Hospital (43-2011), Japanin Punainen Risti Nagoya Daiichi Hospital (26-2013), Kasugai Municipal Hospital (157-2013), Chutoen General Medical Center, Chita kaupungin sairaala ja Handa kaupungin sairaala ja sairaalan johtaja Anjo Kosei sairaalan antoivat meille hyväksynnät käyttämään resektoitua yksilöt (Ei määritetty numero jälkimmäisessä neljässä sairaalassa), tiukassa edellytys yksityisyyden suojan suhteen henkilötietoja potilaista.

kirurgisten olivat osittainen resektio ohutsuolen (31 tapausta), pankreatikoduodenektomia (8), subtotal mahan säilyttävää pankreatikoduodenektomia (7), pylorus- säilyttäminen pankreatikoduodenektomia (4), ileocecal resektio (6), oikea hemicolectomy (3), ja kasvaimen resektion (1). Pancreaticoduodenectomies 19 tapauksessa tehtiin takaamaan turvallisen kirurginen marginaali ja riittävä imusolmukedissektiossa koska kasvaimia pohjukaissuolessa sijaitsivat lähellä ampulla ja Vater. Me vahvisti, että kaikki resektoitiin näytteet olivat ohutsuolen karsinoomia käyttäen makroskooppiset ja mikroskooppiset patologiset löydökset. Imusolmukedissektiossa suoritettiin 55 tapauksessa ei suoriteta 3 tapauksissa ja tämä tieto oli tuntematon 2 tapausta. Neljäkymmentä kuusi tapausta tehtiin parantava resektio, 11 tapauksesta ei-parantava resektio koska kaukainen etäpesäke löytyy toiminnassa, ja tiedot olivat tuntemattomia 3 tapausta. Niistä 60 potilasta, 23 kuoli ensisijainen tauti ja yksi kuoli metachronous ensisijainen edennyt mahasyöpä kanssa karsinomatooseja peritoniitti. Kokonaiselinaika analysoitiin 58 potilaalla, mutta oli tuntematon kahdella potilaalla.

immunohistokemia

Kaikki näytteet kiinnitettiin formaliiniin, valettiin parafiiniin ja leikattiin 4 um: n paksuisia leikkeitä varten IHC, vuonna lisäksi hematoksyliinillä ja eosiinilla (HE) värjäys. MUC1 havaittiin monoklonaalisella vasta-aineella (MAb) DF3 (hiiren IgG, Toray-Fuji Bionics, Tokio, Japani), MUC2 MAb Ccp58 (Novocastra), MUC3 MAb mMUC3-1 (tuotettu K. Rousseau ja DM Swallow), MUC4 MAb 8G7 (tuottamat SK Batra), MUC5AC MAb CLH2 (Novocastra), MUC6 MAb CLH5 (Novocastra), ja MUC16 MAb OC125 (acris Antibodies GmbH). IHC suoritti immunoperoksidaasimenetelmällä seuraavasti. Antigeeni haku suoritettiin käyttäen CC1 antigeeniä haku-puskuria (pH 8,5, EDTA 100 ° C: ssa 30 min, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA). Leikkeitä inkuboitiin primäärisellä vasta-aineella (DF3 laimennettiin 01:50, 37 ° C, 32 min; Ccp58 laimennettiin 1:200, 37 ° C, 24 min; 8G7 laimennettiin 1:3000, 37 ° C, 32 min; CLH2 laimennettiin 1:100, 37 ° C, 24 min; CLH5 laimennettiin 1:100, 37 ° C, 24 min; OC125 laimennettiin 1: 100, 37 ° C, 24 min) fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksessa pH 7,4 (PBS), jossa oli 1% naudan seerumialbumiinia ja värjätään on Benchmark XT automatisoitu dia värjäyslaitteella käyttäen diaminobentsidiiniä havaitseminen pakki (Ultraview DAB, Ventana Medical Systems).

MUC3 värjäys, leikkeet käsiteltiin 100 ° C: ssa 10 minuutin ajan 0,01 M sitraattipuskurissa pH: ssa 6,0 ja pelkistetään sitten 0,01 M ditiotreitolia 0,1 M Tris /HCI-puskuria (pH 8,0) 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, ja alkyloidaan 0,025 M jodiasetamidi 0,1 M Tris /HCI-puskuria (pH 8,0) 30 minuutin ajan [ ,,,0],10], [15]. Sitten ne inkuboitiin mMUC3-1 4 ° C: ssa 16 tuntia ja värjättiin avidiini-biotiini-kompleksin menetelmä. Reaktio tuotteita ei ole läsnä, kun hybridooma- elatusaineessa, normaali hiiren seerumi, tai PBS: ää käytettiin sen sijaan, että ensisijainen vasta-aineita.

pisteytys värjäyksen tulokset

kolme sokkoutettua tutkijat (SHMH ja SY) arvioidaan IHC värjäys tietoja itsenäisesti. Kun arviointi erosivat kolmesta, lopullinen päätös tehtiin yksimielisesti. Tulokset arvioitiin perustuvat prosenttiosuus positiivisesti värjättyä karsinoomasoluja. Arvioimme värjäys sytoplasmassa ja solukalvon, ja karsinooman solut katsotaan positiiviseksi, jos ainakin yksi näistä komponenteista oli positiivinen. Kasvaimen katsottiin positiiviseksi, jos enemmän kuin 5% karsinooman solut värjättiin, mukaan edellisessä tutkimukset käyttäen 5%, kun katkaisu musiiniekspressiota [16] – [21].

Tilastollinen analyysi

esiintyvyys ilmaisun kunkin mukiinia verrattiin välillä syövän vaurioita ja normaalin epiteelin käyttäen chi-neliö testi. Associations välillä musiiniekspressiota profiilien ja ennusteeseen viittaavia tekijöitä tutkittiin myös chi-neliö testi. Hengissä analyysi, log-rank-testi käytettiin valita musiineilla jotka merkittävästi liittyvät ennusteeseen. Coxin suhteellisen vaaran analyysiä käytettiin arvioimaan hazard ratio (t) ja vastaavat 95% luottamusvälit (CI) säätämisessä vaikutuksiin muista ennusteeseen viittaavia tekijöitä. Kaikki raportoidut p-arvot ovat kaksipuolisia ja p 0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

Expression profiilit musiiniantigeeneille

normaalin epiteelin ohutsuolen yksikään 60 tapausta osoitti ekspressoitumista MUC1 (0%, 0/60) tai MUC16 (0%, 0/60), mutta jotkut ilmaistuna MUC2 (58,3%, 35/60), MUC3 (73,3%, 44/60 ), MUC4 (51,7%, 31/60), MUC5AC (15%, 9/60) ja MUC6 (11,7%, 7/60) (kuvio 1, taulukko S1). MUC6 ekspressoitui myös pohjukaissuolen Brunner rauhaset useimmissa tapauksissa. MUC2, MUC3 ja MUC4 osoittivat korkeampia ilmentymistä ileum (p = 0,035), tyhjäsuolen (p = 0,011), ja sykkyräsuoli (p = 0,002), tässä järjestyksessä, verrattuna muihin sivustoihin (kuvio 1, taulukko S1).

MUC1, MUC5AC ja MUC16 kohonneen ilmentymisen; MUC4 ja MUC6 olivat yhtä hyviä ilmaisu; ja MUC2 ja MUC3 osoitti vähentynyt ilmentyminen SBC verrattuna normaaliin epiteelin.

ekspressionopeuksia syövän vaurioita (enemmän kuin 5% karsinoomasoluja värjätty) olivat MUC1, 51,7% (31/60); MUC2, 26,7% (16/60); MUC3, 55% (33/60); MUC4, 51,7% (31/60); MUC5AC, 33,3% (20/60); MUC6, 10% (6/60) ja MUC16, 8,3% (5/60) (kuvio 1).

Muutokset MUC ilmentymisen normaalista epiteelin karsinoomien

Verrattuna normaaliin epiteelin , MUC1 (p 0,001), MUC5AC (p = 0,019) ja MUC16 (p = 0,022) ilmentyminen merkittävästi lisääntynyt SBC; MUC4 ja MUC6 ilmaisun olivat yhtä hyviä ilmaisu; ja MUC2 (p 0,001) ja MUC3 (p = 0,036) ekspressio oli merkittävästi vähentynyt SBC.

edustajan musiiniekspressiota kuvioita normaalissa epiteelissä ja terveisiin kudoksiin on esitetty kuviossa 2. Niistä musiineja lisääntynyt ekspressio SBC, MUC1 (kuviot 2A ja 2B) osoitti apikaalisella ja sytoplasmista ekspressiota karsinoomasoluja, mutta ei normaalissa epiteelissä; MUC5AC (kuviot 2C ja 2D) osoittivat sytoplasmista ekspressiota karsinoomasoluja, mutta ei normaalissa epiteelissä; ja MUC16 (kuviot 2E ja 2F) osoitti apikaalisella ilmentymistä karsinoomasoluja, mutta ei normaalissa epiteelissä. Musiineja yhtä ilmaisua SBC ja normaalia kudosta, MUC4 (kuviot 2G ja 2H) ja MUC6 (kuviot 2 I ja 2J) molemmat osoittivat sytoplasmista ekspressiota masoluja ja normaalin epiteelin (sisäkkeet). Niistä musiineilla alentuneen ilmaisun SBC, MUC2 (kuviot 2K ja 2L) osoitti supranukleaari- ilmentymistä normaalissa epiteelissä, mutta ei karsinoomasoluja; ja MUC3 (kuviot 2 M ja 2 N) osoitti apikaalisella ilmentymistä normaalissa epiteelissä, mutta ei masoluja.

musiineja lisääntynyt ekspressio SBC, MUC1 osoitti apikaalisella ja sytoplasmista ekspressiota syöpäsoluissa, mutta ei normaaleissa epiteelin (A ja B); MUC5AC osoitti sytoplasminen ilmentyminen syöpäsoluissa, mutta ei normaalissa epiteelissä (C ja D); ja MUC16 osoitti apikaalisella ilmentymistä syöpäsoluissa, mutta ei normaalissa epiteelissä (E ja F). In musiineja yhtä ilmaisun SBC, MUC4 osoitti soluliman ilmentyminen normaalissa epiteelissä ja syöpäsolujen (G ja H); ja MUC6 osoittivat sytoplasmista ilmentymistä normaalissa epiteelissä (sisäkkeet) ja syöpäsolujen (I ja J). In musiineja alentuneen ekspression SBCS, MUC2 osoitti soluliman ilmentyminen normaalissa epiteelissä, mutta ei syöpäsoluja (K ja L); ja MUC3 osoitti apikaalisella ilmentymistä normaalissa epiteelissä, mutta ei syöpäsoluja (M ja N).

väliset MUC ilmentymistä syöpäsoluissa ja viittaavia tekijöitä

väliset suhteet musiiniekspressiota ja viittaavia tekijöitä on esitetty taulukossa S2. MUC1 ilmentyminen oli yhteydessä kasvaimen sijainti (korkea suun puolella, p = 0,019), invaasiota syvyys (korkeampi syvemmälle kuin pSS (pT3), p = 0,017), laskimoiden invaasio (korkea positiiviselle laskimoiden invaasio, p = 0,038), ja kovettuvuuteen (korkea kuin parantavaa resektio, p = 0,007). MUC2 ilmentyminen oli yhteydessä kasvaimen sijainti (korkea peräaukon puolelle, p = 0,034), negatiivinen lymfaattinen invaasio (p = 0,041) ja histologinen tyyppi (korkea mucinous karsinooma, p = 0,005). MUC4 ilmentyminen oli yhteydessä kasvaimen sijainti (korkea peräaukon puolelle, p = 0,012). MUC5AC: n ekspressio oli marginaalisesti liittyvät kasvaimen sijainti (p = 0,063) ja imusolmuke etäpesäke (p = 0,059). MUC6 ilmentyminen liittyi imusolmuke etäpesäke (korkea positiiviselle imusolmuke etäpesäke, p = 0,021). MUC16 ilmentyminen liittyvät laskimoiden invaasiota (korkea positiiviselle laskimoiden invaasio, p = 0,016) ja kovettuvuuteen (korkea ei-parantava resektio, p = 0,016).

suhde kliinis tekijöistä tai musiiniekspressiota kanssa elinaikajakson

Tietoa eloonjäänti nosteta 58 tapausta. Yleinen 5 vuoden pysyvyys ja mediaanielossaolosta aikana oli 49,7% ja 1,9 vuotta (95% CI: 1,3-3,3), vastaavasti (tuloksia ei ole esitetty). Log-rank-testi osoitti, että histologinen tyyppi (huonosti eriytetty tai neuroendokriini) (p 0,001), positiivinen imusolmuke etäpesäke (p 0,001), positiivinen lymfaattinen invaasio (p = 0,026), positiivinen laskimoiden invaasio (p 0,001), ja ei-parantava resektio (p 0,001) olivat merkitsevästi yhteydessä huonompi ennuste (taulukko S3). Expression of MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) ja MUC16 (p 0,001) oli myös merkitsevästi liittyvät huonompi ennuste (kuva 3, taulukko S3). Ei ollut mitään korrelaatiota ilmentymisen muiden musiineja (MUC2, MUC3, MUC4, ja MUC6) ja eloonjäämisen.

ilmentymisen MUC1 (A), MUC5AC (B) ja MUC16 (C) oli huonompi kuin potilaat ilman ilmentymistä MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) ja MUC16 (p 0,001), tässä järjestyksessä. Survival tiedot laskettiin käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä.

monimuuttuja-analyysi ennustetekijöiden

Edellä oleva analyysi tunnistettu MUC1, MUC5AC ja MUC16 ehdokkaaksi ennustettaessa SBC lisäksi viisi ennusteeseen viittaavia tekijöitä: histologinen tyyppi, imusolmuke etäpesäke, imusuonten invaasio, laskimoiden invaasio ja parantava resektio. Koska otoskoko (n = 58) oli liian pieni arvioida vahinkoriskeistä käyttää näitä ennusteeseen viittaavia tekijöitä kovariantteja samaan malliin ja colinearity näistä viidestä tekijästä todennäköisesti, kovettuvuuteen valittiin kovariaattina (taulukko 1). SBC tapauksissa MUC5AC- tai MUC16 ilme osoitti merkittävästi huonompi ennusteet. MUC16 oli korkein HR (HR: 10, 95% CI: 2,8-39), mutta oli vain viisi MUC16-positiivisia tapauksia.

Koska MUC1, MUC5AC ja MUC16 oli kohonnut ilmentyminen SBC vaurioita ja liittyivät huonompi ennuste, vaikutus näiden musiineja yhdistelmänä tutkittiin myös. SBC tapauksissa MUC5AC ja /tai MUC16 lauseke oli huomattavasti huonompi ennuste (HR: 3,6, 95% CI: 1,5-8,8) (taulukko 1). Tämä yhdistys säilyi oikaistu vaikutus laskimoiden invaasio (HR: 4,5, 95% CI: 1,8-11), mutta tasaantui oikaistu imusolmuke etäpesäke (HR: 2,4, 95% CI: 0,9-6,2) (tuloksia ei ole esitetty ).

kliinisten sovellusten lisäksi analyysit tehtiin alaryhmässä 45 hoidetuista potilaista parantava resektio. Yksi tapaus ilman lopputuloksen tietoja jätettiin yhteensä 46 potilasta hoidetaan parantava resektio (taulukko S2). Vuonna 45 tapausta, MUC5AC ja /tai MUC16 ilmentyminen oli merkittävä itsenäinen suuren vaaran riski oikaistu vaikutus laskimoiden hyökkäystä kovarianssina (malli 1 taulukossa 2, HR: 5,6, 95% CI: 1,8-17), mutta ei vaikutusta imusolmukkeen etäpesäke kovarianssina (malli 2 taulukossa 2, HR: 2,7, 95% CI: 0,9-8,8) (taulukko 2). Ilmaisu profiilit MUC2 ja MUC3 katsottiin myös, koska nämä musiineilla oli vähentynyt ilmentyminen syövän vaurioita. Ei ollut merkittävää muutosta vahinkoriskeistä kanssa MUC2 tai MUC3 ilmaisua, vaikka ei ollut kuolemantapauksia MUC5AC-negatiivinen, MUC16-negatiivinen ja MUC3-positiivisten tapausten (taulukko 2).

Keskustelu

on ollut kahden edellisen analyysejä musiiniekspressiota vuonna SBC kudoksissa 30 tapauksissa Zang et ai. [13] ja 23 tapauksessa Lee et al. [14] Tässä tutkimuksessa 60 tapausta, huomasimme, että lisääntynyt ilmentyminen MUC1, MUC5AC ja MUC16 in SBCS liittyi huonoon ennustetekijöiden kuten syvempi invaasio, laskimoiden invaasio, imusolmuke etäpesäke, ja tapaukset, joiden aikana ei parantava resektio oli mahdollista. Musiineja yhtä ilmaisua SBC vauriot ja normaalin kudoksen, MUC4 ilmentymistä ei liity mihinkään ennustetekijät, mutta MUC6 liittyi imusolmuke etäpesäke. Niistä musiineilla alentuneen ilmaisun SBC, MUC2 ilmentyminen liittyvät negatiiviset imusuonten invaasiota (suotuisa ennustetekijä), kun taas MUC3 ei liittynyt mitään ennusteeseen viittaavia tekijöitä.

analyysi musiiniekspressiota 58 potilaalla, joilla tiedot elinkelpoisuudesta osoittivat, että lisääntynyt ilmentyminen MUC1, MUC5AC ja MUC16 in SBC merkittävästi liittyvät huonompi ennuste. Siksi MUC1, MUC5AC ja MUC16 havaittiin ehdokas ennustavat tekijät ja alistettiin monimuuttuja selviytymisen analyysin. MUC1 on yli-ilmentynyt ja poikkeuksellisesti glykosyloitunut useimmat syövät, ja korkeus MUC1 tason tärkeä rooli tuumorin eteneminen ja metastaasit [7], [9]. Log-rank -testi 58 potilailla osoitti, että MUC1 ilmentyminen liittyi huonoon säilymiseen. Kuitenkin Monimuuttuja-analyysissä, MUC1 ei liittynyt ennustetta. Siten verrattuna moniin muihin ihmisen kasvaimien [7], [9], MUC1 ilme näyttää olevan vähäinen merkitys SBC. Toisin kuin MUC1, monimuuttuja-analyysi osoitti, että MUC5AC tai MUC16 ilmentymistä merkittävästi liittyvät huonompaan ennusteeseen SBC. Tätä suhdetta ei ole tutkittu aikaisemmin. MUC5AC tai MUC16 ilmentymistä merkittävästi huonosta selviytymisen potilailla, joilla on SBC, ja 45 potilaasta, joille tehtiin parantava resektio, tapauksia MUC5AC ja /tai MUC16 lauseke oli merkitsevästi suurempi vaara riskitekijä.

yli-ilmentyminen MUC5AC on liittynyt huonoon ennusteeseen keuhkosyöpää, kolangiokarsinooma ja haimasyövän [22] – [24]. Kuitenkin till mennessä molekyylitason mekanismi sen toiminta on vielä epäselvä. Pudotus tutkimukset paljastivat, että MUC5AC-yli-ilmentyminen kasvainsoluissa liittyy lisääntynyt kasvu, adheesio, invaasio kasvainsolujen lisääntynyt metastaattinen taipumus [25] – [27]. Edelleen, se liittyy pienempi tunkeutumisen B-solujen ja neutrofiilien metastaasien [26]. Ja Inaguma et al., Havaittiin että GLI1-voimistunut MUC5AC helpottaa maahanmuuttoa ja invaasion haimasyöpäsoluissa kautta vaimennus E-kadheriinin-välitteisen solujen välisen adheesion [28]. Näin ollen estämällä immuunijärjestelmän tunkeutumisen ja parantaa adheesiota ja hyökkäystä kasvainsolun, MUC5AC voidaan osallisina huonon ennusteen potilailla, joilla on SBC.

MUC16 yli-ilmentyy myös monissa maligniteettien, mukaan lukien munasarja-, haima- ja rinta- syöpien [29 ] – [31] ja sen yliekspressio liittyy huonoon ennusteeseen. MUC16 tunnetaan myös mahdollisena biomarkkeri seuraavat munasarjasyöpä jälkeen eri hoitoja. Lakshmanan et ai. äskettäin perustettu toiminnallista roolia MUC16 in leviämisen rintasyövän solujen [31]. Haridas et ai. ovat myös osoittaneet, että lisääntynyt ilmentyminen MUC16 etenemisessä haimasyövän [30]. Samoin, esillä olevassa tutkimuksessa on havaittu yli-ilmentyminen MUC16 5 60 SBC kudosten (8,3%) verrattuna normaaliin ohutsuolessa (0%). Määrä MUC16 positiivisia tapauksia on pieni, mutta MUC16 ilmentymistä merkittävästi liittyvät huonoon ennusteeseen potilaiden kanssa SBC.

MUC4 ja MUC6 olivat yhtä hyviä ilmentymistä SBC ja normaalia kudosta. MUC4 ilme on huono ennustetekijä erilaisissa ihmisen kasvainten [7], [9], mutta emme löytäneet mitään korrelaatiota ilmentymisen MUC4 ja eloonjäämisen potilailla, joilla on SBC. Siten verrattuna kasvaimet muiden elinten, MUC4 ilmaus on vain vähän merkitystä SBCS, samoin MUC1. MUC6 on käyttökelpoinen markkeri luokittelussa pancreatobiliary kasvainten [32], [33]. Vuonna SBCS kuitenkin MUC6 ilme ei ollut vaikutusta eloonjäämiseen, vaikka se liittyi imusolmuke etäpesäke.

Expression profiileja MUC2 ja MUC3 katsottiin myös, koska nämä musiineilla osoitti väheni ilmentymistä SBC. Meidän aikaisemmat tutkimukset osoittivat, että MUC2 ilmentyminen liittyy hyvä ennusteeseen kasvaimet haima, sappitiehyen ja vatsa [7], [9]. MUC3 ilmentyminen liittyy huonoon ennusteeseen mahasyövän [34]; kuitenkin vähän nykyisin tiedetään toiminnallista roolia MUC3 syövän patologia [7]. Esillä olevassa tutkimuksessa ei havaittu merkittävää muutosta vahinkoriskeille kanssa MUC2 tai MUC3 ilme. On tärkeää huomata, että ei ollut kuolemantapauksia SBC potilaalla on MUC5AC-negatiivinen, MUC16-negatiivinen ja MUC3-positiivinen ilme profiilin.

Yhteenvetona Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että MUC5AC-positiiviset ja /tai MUC16-positiivisia musiiniekspressiota malli on käyttökelpoinen markkeri ennustaa huono tulos, jos potilaalla on SBC. Tämä malli eroaa ilmentymiskuviot, johon MUC1, MUC2 tai MUC4, jotka liittyvät huonoon ennusteeseen kasvainten muiden elinten.

tukeminen Information

Taulukko S1.

MUC ilmentyminen normaalissa epiteelissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0086111.s001

(XLS) B Taulukko S2.

suhde ilmentymisen MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 ja MUC16 ja kliinis-ohutsuolen syöpä (n = 60).

doi: 10,1371 /journal.pone.0086111.s002

(XLS) B Taulukko S3.

Survival potilailla, joilla on ohutsuolen syöpä Log-Rank testi (n = 58).

doi: 10,1371 /journal.pone.0086111.s003

(XLS) B

Kiitokset

kirjoittajat kiittää tohtori Dallas M. Swallow ja tohtori Suzanne Crawley (Galton Laboratory, University College London, London, UK) tarjoamiseksi anti-MUC3 ainetta ja arvokkaiden keskusteluihin. Kiitämme myös herra Y. Atsuchi, Ms. C. Baba, Mr. S. Matuo, Ms Y. Nishimura ja Ms S. Yoshimura niiden teknistä tukea, ja Ms Y. Tokura hänen apua etiikkaan tutkimuksen institutionaalisten Review board.