Krooninen sairaus

tiivistelmä

On olemassa useita neurologisia komplikaatioita syövän ja sen hoidosta. Tässä tutkimuksessa arvioitiin hyödyllisyys romaani ei-invasiivisia oftalmisen tekniikka sarveiskalvon konfokaalimikroskopia tunnistamisessa neuropatiaa sairastavilla potilailla ruoansulatuskanavan yläosan syöpään ennen ja jälkeen platinaa kemoterapian. Tässä tutkimuksessa 21 potilaalla on ylemmän ruoansulatuskanavan (ruokatorven tai mahalaukun) syöpä ja 21 terveiden verrokkien tehtiin arvio neuropatian käyttäen neuropatia vamma pisteet, kvantitatiivinen aistinvarainen testaus tärinän käsitys kynnys, lämmin ja kylmä tunne kynnysarvot, kylmää ja lämpöä aiheuttama kipu kynnysarvot , hermo johtuminen tutkimukset ja sarveiskalvon konfokaalimikroskopialla. Potilaat, joilla on ruokatorven syöpä oli korkeammat lämmön aiheuttama kipu (P = 0,04) ja lämmin tunne (P = 0,03) kynnykset on huomattavasti pienempi Sural aistien (P 0,01) ja peroneal moottorin (P 0,01) johtonopeuden, sarveiskalvon hermo kuitutiheyttä (CNFD), hermo haaran tiheys (CNBD) ja hermo kuidun pituus (CNFL) (P 0,0001). Lisäksi CNFD korreloi merkitsevästi kanssa aika esityksen oireista aloittamista kemoterapiaa (r = -0,54, p = 0,02), ja CNFL (r = -0,8, P 0,0001) ja CNBD (r = 0,63, P = 0,003) olivat liittyvät vakavuus imusolmuke osallistumista. Kun 3

rd kemoterapiasyklin ei muuttunut millään mitta neuropatia, paitsi merkittävän kasvun CNFL (P = 0,003). Sarveiskalvon konfokaalimikroskopia havaitsee pienen kuidun neuropatia tässä kohortissa potilaita, joilla on ylemmän ruoansulatuskanavan syöpä, joka liittyi sairauden vakavuudesta. Lisäksi kasvu CNFL jälkeen kemoterapia voi ilmoittaa hermojen regeneraatiota.

Citation: Ferdousi M, Azmi S, Petropoulos IN, Fadavi H, Ponirakis G, Marshall A, et al. (2015) Sarveiskalvon konfokaalimikroskopia Tunnistaa Pieni Fibre Neuropatiaa potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan yläosan Syöpä ja Nerve Regenerointi kemoterapian aiheuttaman Perifeerinen neuropatia. PLoS ONE 10 (10): e0139394. doi: 10,1371 /journal.pone.0139394

Editor: Soroku Yagihashi, Hirosaki University Graduate School of Medicine, JAPAN

vastaanotettu: 16 kesäkuu 2015; Hyväksytty: 11 syyskuu 2015; Julkaistu: 02 lokakuu 2015

Copyright: © 2015 Ferdousi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Tietoja on saatavilla on Figshare (DOI = http: //dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.1449256).

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut : kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

lyhenteet: CIPN, kemoterapian aiheuttaman perifeerisen neuropatian; CIP, Kylmä aiheuttama kipu; CST, Cold Sensation Threshold; CTCAE, Common terminologia Criteria of kliinisiä haittavaikutuksia; CCM, sarveiskalvon konfokaalimikroskopia; CNBD, sarveiskalvon hermo haara tiheys; CNFD, sarveiskalvon hermo kuitua tiheys; CNFL, sarveiskalvon hermo kuidun pituus; CNFT, sarveiskalvon hermo kuitua mutkittelevuus; HbA1c, Hemoglobiini A1c; NCS, Nerve johtuminen tutkimukset; NDS, Neuropatia Vammaisuus Score; NSP, Neuropatia Symptom Profile; NCCA, Non-Contact Sarveiskalvon Aesthesiometry; PMNamp, Peroneal liikehermo amplitudi; PMNCV, Peroneal moottori johtonopeuden; SFN, Pienet kuitu neuropatia; SD, keskihajonta; SSNamp, Sural sensorinen hermo amplitudi; SSNCV, Sural tuntohermojen johtonopeuden; VPT, Tärinä Perception Threshold; WIP, Lämmin aiheuttama kipu; WST, lämmin tunne Threshold

Johdanto

Neurologiset komplikaatiot syöpä ovat suoraan kasvaimeen puristus tai tunkeutumisen, paraneoplastic neurologisia oireyhtymiä (PNS), metabolinen ja ravitsemukselliset puutteet ja kemoterapian aiheuttaman perifeerisen neuropatian (CIPN) [1 ]. CIPN on haitallinen vaikutus potilaan elämänlaatuun [2], on rajoitettu hoitovaihtoehdot [3], ja se voi johtaa kemoterapian keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä [4]. Sisplatiini ja Oksaliplatiini tiedetään aiheuttavan ongelmia annosta rajoittava ääreisneuropatiat, erityisesti potilailla, jotka saavat tavanomaista hoitoa hoitoja ruokatorven syöpiä [5].

etiologia CIPN vielä ratkaistava [1]. Tuore tutkimus on osoittanut, että paklitakseli aiheuttama neuropatia on periytyvä komponentti, johtuen osittain geenien Axon kasvain [6]. Varhainen tavoite havaitseminen neuropatia on tärkeää, jotta lääkärit tunnistaa potilaat, joilla saattaa jo olla neuropatia ja jotka voivat siksi olla todennäköisesti kehittää CIPN mahdollistamaan muutoksen kemoterapian annoksia. Tällä hetkellä lääkärit tallentaa potilaan subjektiivinen historian neurologiset oireet käyttämällä Common terminologia Criteria of Clinical haittatapahtumat (CTCAE) [7]. Useita oire ja vaje perustuu neuropatiaa keskittynyt asteikkoja on ehdotettu arvioimiseksi kemoterapian aiheuttama neuropatia [8-10]. Tarkempia diagnostisia testejä ovat hermo johtuminen tutkimukset (NCS), kvantitatiivinen aistinvarainen testaus (QST) ja ihobiopsia mittaamiseksi sisäisten orvaskeden hermo kuitutiheyttä (IENFD) [11]. Kuitenkin NCS arvioi suuri kuituja vain, QST on subjektiivinen ja ihobiopsia on invasiivinen ja vaatii asiantuntemusta kvantifiointiin. Vaihtoehtoisesti hermo morfologia voidaan nopeasti arvioida käyttäen in vivo sarveiskalvon konfokaalimikroskopia (IVCCM), ja viime vuosikymmenen aikana olemme edelläkävijä käyttää tätä tekniikkaa arvioimaan perifeeristä neuropatiaa eri neuropatiat mukaan lukien diabeettinen neuropatia [12-14], idiopaattinen pieni kuitu neuropatia (ISFN) [15], Fabryn tauti [16] ja Charcot-Marie-Tooth neuropatia Type 1 (CMT1A) [17]. Toiset ovat käyttäneet sitä muuhun kuin pituus riippuvainen ja autoimmuunisairauksien neuropatiat [18, 19]. Viime kokeellinen tutkimus on osoittanut, että paklitakseli indusoi annoksesta riippuvan menetys pieniä hermosyiden sekä ihon ja sarveiskalvon hiirillä [20]. Tähän mennessä on yksi tapausselostus 75-vuotiaan miehen metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sai kapesitabiinia, joka on kehittänyt CIPN, ja CCM osoittivat lisääntynyttä helmikoristelu, mutkittelevuus ja versoja sarveiskalvon hermojen [21]. Siksi olemme toteuttaneet yksityiskohtaisen tutkimuksen avulla CCM potilailla, joilla ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään ennen ja jälkeen kemoterapiaa saavilla.

Menetelmät

Tutkimus hyväksyi North Manchester Research eettiselle toimikunnalle, ja liimattu periaatteista Helsingin julistuksen. Potilaat rekrytoitiin The Christie Hospital Foundation Trust, Manchester, UK. Tietoon kirjallinen suostumus saatiin kaikki osallistujat. 21 potilasta tarkoitus tehdään joko parantavaa tai lievittävää kemoterapiaa kanssa Oksaliplatiini tai sisplatiinia sisältävää hoitoa tutkittiin lähtötilanteessa. Hylkäämisperusteet oli muita syitä neuropatian kuten diabetes, vitamiinin puute B

12 tai folaatin, autoimmuunisairaus ja kaikki historian systeeminen tai silmän taudin sarveiskalvon osallistumista. Vain 13 potilasta tutkittiin sen jälkeen, kun 3 solunsalpaajahoitojaksoa johtuu vapaaehtoisen suostumuksen peruuttaminen, taudin etenemisen ja vamman tai kuoleman.

Kliininen ja neurologinen tutkimus

Kaikki TET lukien 21 potilasta ja 21 vuotiaiden Hyväksytty terveillä verrokeilla tehtiin arvio Body Mass Index (BMI), hemoglobiinia (HbA1c), seerumin B

12 ja folaatin tasot. Oireet arvioitiin käyttäen Neuropatia Oire Profile (NSP) ja McGill kipu kyselylomakkeen ennen ja jälkeen hoidon ja NCI Common terminologia Kriteerit haittatapahtumat (CTCAE) (Version 4) käsittelyn jälkeen. Neurologiset arvioitiin käyttämällä yksinkertaistettua neuropatia vamma pisteet (NDS). Tärinä käsitys kynnys (VPT) arvioitiin käyttäen Neuroesthesiometer (Horwell, Scientific Laboratory Supplies, Wilford, Nottingham, UK) on isovarpaan molempien jalkojen, ja kylmä ja lämmin tunne kynnys (CST WST); ja kylmä ja lämmin aiheuttama kipukynnys (CIP WIP) arvioitiin kanssa TSA-II neurosensoriset analysaattori (Medocin Ltd., Ramat-Yishain, Israel) on dorsolateral näkökohta vasen jalka. Sural tuntohermoimpulssin amplitudi (SSNamp), Sural tuntohermojen johtonopeuden (SSNCV), peroneal liikehermo amplitudi (PMNamp) ja peroneal moottori johtonopeuden (PMNCV) arvioitiin käyttämällä Dantec ”Keypoint” järjestelmä (Dantec Dynamics Ltd, Bristol, UK ).

sarveiskalvon arviointi

sarveiskalvon herkkyys mitattiin käyttäen ei-yhteys sarveiskalvon aesthesiometry (NCCA) [22] (Glasgow Caledonian University, Glasgow, Scotland, UK). Sarveiskalvon kuvantaminen suoritettiin käyttäen laser CCM (Heidelberg verkkokalvon tomograph III Rostock sarveiskalvon Module HRT III RCM; Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Saksa) mukaan meidän perustettu protokolla [23]. Kuusi kuvia (3 kustakin silmästä) sarveiskalvon Saharan pohjapinta hermo plexus, ottaen huomioon syvyyttä, kontrastia ja sijainti päässä sarveiskalvon vietiin ja analysoitiin yksi kokenut tutkija käyttäen tarkoitukseen suunniteltu ohjelmisto (CCMetrics (MA Dabbah , Imaging Science and Biomedical Engineering, University of Manchester, Manchester, UK)) on naamioitu tavalla [24]. Lopputulos toimenpiteet Näistä 6 kuvaa laskettiin keskiarvo ja käytettiin tilastolliseen analyysiin. Sarveiskalvon hermo morfologiset parametrejä olivat sarveiskalvon hermo kuitua tiheys (CNFD) -numero tärkeimmistä hermosyiden /mm

2; sarveiskalvon hermo haaran tiheys (CNBD) -numero haaroittumiskohtien tärkeimmistä hermoja /mm

2; ja sarveiskalvon hermo kuidun pituus (CNFL) -Yhteensä pituus hermoja mm /mm

2.

Tilastollinen

IBM SPSS v19.0 (Chicago, IL, USA) Windows oli käytetään laskemaan tulokset. Kaikki tiedot ilmaistiin keskiarvona ± SD ja analysointi sisältyvät kuvailevia ja taajuus tilastoihin. Riippumattomat otoksen t testeissä (U-testi ei-parametrinen) käytettiin arvioimaan välillä ryhmäeroja. Parilliset otoksen t testeissä (Wilcoxonin ei-parametrinen) käytettiin arvioimaan eroja potilaiden lähtötilanteessa ja seurata. Yksisuuntainen ANOVA Bonferoni oikaisu käytettiin arvioimaan välillä ryhmäeroja. Yhdistys välinen sarveiskalvon hermo morfologisia parametreja ja kliinisten löydösten arvioitiin käyttämällä Pearsonin korrelaatiokerroin (Spearman ei-parametrinen). Pearsonin khiin neliö (χ

2) riippumattomuustestiin ja Fisherin testiä käytettiin arvioimaan assosiaatiota kategorisen muuttujia. Kaikkien vertailuissa,

P

0,05 pidettiin merkittävänä. Käytetyt tiedot tilastollinen analyysi Tässä tutkimuksessa löytyvät https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.1449256.

Tulokset

Perustaso

21 koehenkilöä (ruokatorven syöpä (

n

= 12), mahasyöpä (

n

= 6), gastroesofageaalinen risteykseen syöpä (

n

= 3) (

n

= 15) ja ilman (

n

= 6) etäpesäkkeitä ja 21 iän ja sukupuolen Hyväksytty terveiden verrokkien arvioitiin. kliininen ja demografisia ominaisuuksia potilaiden ja terveiden verrokkien on koottu taulukkoon 1. ei ollut merkitsevää eroa iän, BMI tai alkoholin ja savukkeiden kulutusta ryhmien välillä. HbA1c oli merkitsevästi pienempi (P 0,05), B12 (P 0,05) oli suurempi ja folaatti (P ​​ 0,05) oli pienempi verrattuna kontrolleihin, mutta kaikki arvot olivat normaalin rajoissa.

neuropatia havainnot on koottu taulukkoon 2. HIP (P = 0,04) ja WST (P = 0,03) olivat huomattavasti suuremmat ja SSNCV ja PMNCV olivat merkitsevästi ( P = 0,01) alempi, ilman eroa NDS, VPT, CST, CIP, SNamp, PMNamp tai sarveiskalvon tunne potilaiden välillä ja verrokkien. Kuitenkin CNFD (P 0,0001), CNBD (P 0,0001) ja CNFL (P 0,0001) olivat merkitsevästi pienempi potilailla vertailuryhmän henkilöillä. Lisäksi CNFD korreloi merkitsevästi kanssa aika esityksen oireista aika saada ensimmäinen kemoterapiajakson (r = -0,54, p = 0,02). Oli myös erittäin merkittävä korrelaatioita CNBD (r = -0,8, P 0,0001) ja CNFL (r = -0,63, p = 0,003), jonka numero imusolmukkeiden ( 1 cm) mukana. Ei ollut mitään merkittävää korrelaatiota sarveiskalvon hermojen morfologia ja tyypistä tai vaiheessa syöpä, tai läsnäolo etäpesäkkeitä.

Seuranta

Näistä 13 potilasta, jotka osallistuivat seurannassa kahdeksan sai 3 jaksoa oksaliplatiiniannosten sisältävien järjestelmien [EOX järjestelmiä; Oksaliplatiini (130 mg /m

2), epirubisiini ja Kapesitabiini] ja viisi sai 3 jaksoa sisplatiinia sisältävien järjestelmien [ECX järjestelmien (

n

= 3); Sisplatiini (60 mg /m

2), epirubisiini ja Kapesitabiini] ja [CXH järjestelmien (

n

= 2); Sisplatiini (80 mg /m

2), kapesitabiini ja Herceptin]. Annosintensiteetti kaikille 13 potilaalla säilyi ilman annosvähennyksiä tai annoksesta viivytyksiä. 8/13 potilaista kehittyi asteen 1 oireenmukaista tuntoharhat päälle CTCAE kriteerien. Tämä oli merkitsevästi suurempi potilailla, jotka saivat Oksaliplatiini verrattuna Sisplatiini sisältyi hoitoon (78% vs. 20%, P = 0,03) (S1 taulukko). Ei ollut merkittävää eroa mistään lähtötilanteessa tai seurata mitta neuropatian potilaiden välillä teki ja ei kehittynyt luokka 1 oireenmukaista tuntoharhat päälle CTCAE kriteerien (S2 taulukko).

Ei ollut mitään muutosta muutettu NDS, VPT CST, CIP, WIP, SNamp, SSNCV, PMNamp, PMNCV tai sarveiskalvon tunne kello seurata (taulukko 3). Kuitenkin kaikki CCM parametrit kasvoi seurata ja tämä oli merkittävä CNFL (P = 0,003) (kuvio 1). Potilaat, jotka saivat sisplatiinia tai Oksaliplatiini osoitti kasvua CNFL, mikä oli merkittävä saavilla Oksaliplatiini (P = 0,03) (S1 taulukko). Kasvu CNFL osoitti merkittävää käänteinen korrelaatio koko annoksen sisplatiinia (r = -0,8, p = 0,05). Kaikki potilaat osoittivat kasvua sarveiskalvon hermo kuitua parametrit seurata paitsi maksan metastaaseja, jotka osoittivat vähenemistä CNFD.

CCM kuva terveiden ohjaus (A) ja potilaan mahalaukun syöpä ennen (B) ja jälkeen (C) kemoterapia (Red nuolet: tärkein hermo, keltainen nuolet: oksat). (D) Line kuvaava johdonmukaisesti vähentänyt CNFL 13 potilaalla, joilla ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään lähtötilanteessa ja kolmannen kemoterapiahoitojakson (kukin rivi edustaa dataa yksittäisen potilaan).

Keskustelu

Tarjoamme ensimmäinen raportti yksityiskohtaisen tutkimuksen liittyvät CCM kliinisiä ja neurologisen arvioinnin potilailla, joilla on ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään ennen ja jälkeen platinaa kemoterapian. Näytämme mitään poikkeavuutta erilaisia ​​vakiintuneita mittareita neuropatian kuten tärinän ja kylmän käsitys sekä kylmän ja lämmön aiheuttamaa kipukynnysten potilailla, joilla on ylemmän ruoansulatuskanavan syöpään. Motorisista hermoista aistien ja peroneal liikehermo johtonopeusmittaukset ja lämmin tunne ja lämmön aiheuttamaa kipukynnys osoitti lievä alijäämä ja epänormaali lämmin havaitsemisrajaan on raportoitu aiemmin potilailla, joilla on sukusolujen syöpä ennen aloittamista sisplatiini ja vinblastiini [25]. Neuropatia voidaan tunnistaa kliinisesti 10-15% ja käyttämällä electrodiagnostic testaus 35-50%: lla potilaista, joilla on syöpä [26]. Nyt näyttää, että CCM havaitsee selvä vähentäminen sarveiskalvon hermojen morfologisia parametreja Potilaskohortti ylä GI syöpä. Lisäksi tämä vähennys oli verrannollinen epänormaali paikallisiin imusolmukkeisiin ja kestoaika esityksen oireiden hoidon aloittamista. Vaikka vakavuus sarveiskalvon hermovaurio ei liittynyt histologisen tyypin tai läsnäolon ja etäispesäkkeiden, siellä oli yhdessä esiintyvyys etäpesäkkeiden ja lisääntynyt kuolleisuus, johtuen luultavasti kehittyneempiä sairaus.

Nykyisessä tutkimuksessa, kaikki potilaalle tehtiin parantavaa-tahallisuus tai lievittävää kemoterapiaa sisplatiini tai Oksaliplatiini, jotka ovat hoidon taso hoitoja gastroesofageaalinen syöpiä [27]. Kuitenkin, ne aiheuttavat arvaamatonta neurotoksisuutta [28], joka voidaan heikentävä [1] ja reagoinut hoitoon [3, 25]. Nykyisessä tutkimuksessa Sisplatiini ja Oksaliplatiini sisältävä hoito aiheutti oireenmukainen neuropatia (CTCAE 1) in 61,5%: lla potilaista. Taustalla mekanistinen perustan näille neuropaattista oireita on epäselvä. Näin Sisplatiini hoidetuista potilaista ovat aiemmin osoittaneet mitään poikkeavuutta kylmässä kipukynnysten [29]. Vaikka menetys suuri kuitujen on raportoitu Sural hermo 3 potilasta hoidettiin suuri annos platina yhdisteitä, unmyelinated axons jotka todella välittävät kipua ei arvioitu [30].

Kivulias neuropatia syyksi on uudistumista ja itäneet pienten kuitujen äskettäin kokeellisissa malleissa kivun [31] ja potilailla, joilla on diabeettinen neuropatia [32]. Ehkä merkitystä, tuore tutkimus on osoittanut, että paklitakseli aiheuttama neuropatia on periytyvä komponentti, johtuen osittain geenien aksonaalisessa kasvain [6]. Ja äskettäin tapaus raportin osoitti sarveiskalvon hermo kuitua versoja sairastavalla potilaalla CIPN [21]. Itse asiassa me osoittavat nyt, että potilailla, joille kehittyy CIPN osoittavat kasvua sarveiskalvon hermo kuidun pituuden, joka voi olla sopusoinnussa hermojen regeneraatiota. Nämä havainnot ovat myös linjassa aiemmin julkaistun tutkimuksen, joka osoitti, että sisäinen orvaskeden hermo kuitutiheyttä lisääntyi merkitsevästi potilailla 6 kk kuluttua kemoterapian [33].

rajoitus tässä tutkimuksessa on pieni määrä potilaita osallistuvat seurata vierailun joka voi ovat johtaneet harhaa, mutta tämä johtuu siitä, että korkea sairastuvuus ja kuolleisuus tästä syöpätyyppi. Uskomme kuitenkin, että tietomme ovat ensimmäisenä merkkejä pienen kuidun neuropatia potilaalla on ylemmässä GI syöpä, joka koskee sairaustaakkaa. Havainto, että CNFL korotettiin voi tarjota uusia oivalluksia taustalla oleva sairaus on CIPN. Lisätutkimukset arvioidaan suurempi joukko potilaita, on sitä ennen ja pidemmäksi seuranta-aika on perusteltua tutkia merkitystä kasvua CNFL suhteessa hermojen uudistumista. Nämä tiedot tukevat edelleen käyttöä CCM nopeana ei-invasiivisia keinoja kuvan pieniä hermo kuitua vahinkoja ja korjaus on alueella ääreisneuropatiat.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Demografiset ominaisuudet ja kliiniset havainnot niistä potilaista, joilla ylemmän GI syöpä ryhmitelty suhteessa tyyppi kemoterapia agentti.

Kaikki tiedot esitetään keskiarvona ± SD. Tilastollisesti merkitsevä ero verrattuna lähtötilanteeseen vierailun * P 0,05.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0139394.s001

(PDF)

S2 Taulukko. Kliiniset havainnot ja sarveiskalvon hermo kuitua parametrit lähtötilanteessa ja seurata kemoterapia potilailla näkyvissä mitään eroa potilaiden kanssa (+ ve) ja ilman (ve) oireenmukainen tuntoharhat on CTCAE kriteerien.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0139394. S002

(PDF) B

Kiitokset

Manchester Biomedical Research Centre ja Manchesterin Comprehensive Local Research Network helpottanut tätä tutkimusta.