Krooninen sairaus

IntroductionAllogeneic verta ja Marrow Transplantation (BMT), joka työllistää käyttö hematopoeettiset kantasolujen (HPC) luovuttajalta korvata sairaita tai viallinen veren muodostumiseen sekä immuunijärjestelmää on kehittynyt radikaalisti kolmen viime vuosikymmenen aikana. Merkintöjen Allo-BMT eivät enää rajoitu loppuvaiheen leukemiat. Tämä katsotaan parantavan ja usein ainoa vaihtoehto monet ei-pahanlaatuisia olosuhteet samoin. Nämä edistysaskeleet ovat olleet mahdollista ymmärtää paremmin ja hallinnan elinsiirron komplikaatioita, sekä tarttuva ja ei-tarttuva. Avain tähän menestykseen on ehkä liittyy optimaalinen luovuttajien valinta varten Allo-BMT. HLA (HLA) järjestelmä on ratkaisevan tärkeää tuloksista Allo-BMT toisin elinsiirtoprosessia. HLA-Hyväksytty perheenjäsen oli ja on edelleen pidetään luovuttajan valinta Allo -BMT kaikissa käyttöaiheissa; paradigman joka pysyy muuttumattomana, vaikka valtava kehitysten alalla. Perustuen Mendelian perintölait, mahdollisuudet sisarukset on sovitettu toisiinsa luokan I ja II HLA-lokuksen ovat vain 20-30%. Niinpä 70-80% potilaista oikeutettu Allo-BMT olisi epätodennäköistä löytää luovuttajan perheen sisällä. Niinpä suurin osa potilaista ei löydä Hyväksytty perhe luovuttajan ja ovat ehdokkaita vaihtoehtoinen luovuttajan BMT.Unrelated luovuttajat lähteenä Solut Allo-BMTThe valintojen luovuttajan rajoitti alkuperäisen osoittavia tutkimuksia ensisijaisuutta HLA täsmäytymisen sanelee tulos BMT. Mahdollisuudet löytää HLA ottelun sisällä suurperhe on etäinen ja vielä enemmän peräisin liity luovuttajalta. National Bone Marrow Donor Registry on liittovaltion rahoittama vuonna 1986, ja vuonna 1987 ensimmäinen luovuttaja ottelun tehtiin. Vuonna 1988 nimi muutettiin National Marrow Donor Registry (NMDP). NMDP sisältää nyt verkosto luovuttajan rekisterien 30 maassa. Sen tietokanta sisältää yli 5,5 miljoonaa luovuttajien ja helpottaa keskimäärin 200 elinsiirrot kuukausittain. Useat tällaiset rekisterit ovat toiminnassa kaikissa kehittyneissä maissa osuus on yli 11 miljoonaa luovuttajien maailmanlaajuisesti. Tällä alusta UDBMT oli erittäin suuri riski käsittävä elinsiirtoa liittyvää kuolleisuutta (TRM) on lähes 50%, mikä on nyt supistunut alle 30%. Etuyhteydettömät napanuoraveren siirtoa (UCBT) Kymmenen vuotta ensimmäisen UDBMT, Gluckman ja Broxmeyer suoritti ensimmäisen onnistuneen liittyvä napanuoraveren siirtoa (CBT) potilaalla, jolla Fanconin anemia. Tämä oli seurausta useiden vuosien tutkimuksissa perustamisesta selviytymisen ja uudelleensijoittamis mahdollisia napanuoraverestä sekä tuoretta ja pakastettua. Todettiin jälkeen, että verrattuna luuytimen, yksi log vähemmän mononukleaariset solut ovat riittävät juurtumista CBT, mutta tämä on aina delayed.Whilst napanuoraverestä tarjosi ainutlaatuisen lähde HPC, engraftmentti oli tasaisesti viivästyi neutrofiilien ja niin verihiutaleita. Koska ensimmäinen CBT, yli 20000 CBTs on raportoitu eri puolilla maailmaa, ja yli 400000 napanuoraverestä yksikköä on tallennettu yli 100 napanuoraverestä pankit. Tärkeimmät käytännön etuja käyttämällä napanuoraverestä vaihtoehtona kantasolujen lähde on suhteellinen helppous hankinta, jos vaaraa äideille ja luovuttajien, lyhennetyn todennäköisyys välittää infektioita, erityisesti CMV ja kyky tallentaa täysin testattu ja HLA kirjoitetut elinsiirtoja jäädytettynä, saatavilla välittömästi use.The luovuttajalta, joka on aina näin Haploidentical Family DonorBased siitä Mendelin lakien perintö, HLA-alleelit periytyvät haplotypes kummaltakin vanhemmalta. Niinpä vanhemmat ovat sovitettu ainakin yksi haplotyyppi potilaan kanssa. Lisäksi 90% sisarukset odotetaan sovitettava yhteen haplotypes. Ensimmäiset yritykset at siirtoistutusten haploidentical avunantajien perheessä oli tavannut universaali epäonnistumisen seurauksena erittäin korkea ilmaantuvuus siirteen hylkimisen tai vaikea GVHD. Kun kehitys UDBMT ja UCBT, tämä luovuttajalähteestä jätettiin huomiotta kokonaan valtavirrassa AlloBMT.A joukko tutkijoita johtama Martelli ja Reisner, ehdotti liikennemuotojen Haploidentical BMT jossa infuusiona erittäin suuren annoksen CD34 + solujen köyhdytetty T-solujen olisi infusoida intensiivisten myeloablatiivisen sekä immunoablative ilmastointi. Se kestää useita vuosia optimoida menettelyn lopullisessa muodossaan, CD34 + soluja voitaisiin puhdistaa käyttäen immunomagneettisia menetelmiä positiivisen valinnan ja lopputuotteen sisältäisi vähemmän kuin 2 x 10 4 /kg T-soluja ja yli 10 x 10 6 /kg CD34-soluja. Lähes kaikki potilaat sai siirrännäisen käytännössä ilman GVHD.NK Cell Alloreactivity On lisätutkimusta, samaan ryhmään paljastui ainutlaatuinen ilmiö liittyvät ylivoimainen selviytymisen sairastavien potilaiden AML. Uraauurtavaa työtä Ruggeri et al osoittivat, että asetus haploidentical elinsiirrot, NK-solu alloreactivity on avain antileukemia vaikutus. Ne potilaat, jotka olivat yhteensopimattomia Killer Ig-reseptorin (KIR) geenit NK-solujen kanssa luovuttaja oli merkittävästi parempi eloonjäämisen ilman kasvua GVHD. Tämä oli ensimmäinen kerta GVHD ja GVL voitaisiin dissektoitujen klo kliinisellä tasolla. Standard GVHD profylaksia tutkijat Kiinassa antoi intensiivinen ilmastointi aikataulun aggressiivisten GVHD profylaksia yhdessä G-CSF: pohjustettu luuytimen tai ääreisverenkierron. Tulokset Pekingin yliopiston olivat erityisen vaikuttavia. 100% siirteen saavutettiin 250 potilasta akuuttia leukemiaa. Lisäksi Haploidentical lahjoittaja siirteen koitui mahdollisuudet säilyä Hyväksytty luovuttajien kehittynyt leukemian takia ylivoimainen GVL effect.Post elinsiirtoa korkea syklofosfamidiannos Syklofosfamidi oli yksi ensimmäisistä käytettävät lääkkeet ilmastointi BMT. Se oli myös yrittänyt kuin GVHD profylaksia pieninä annoksina, koska sen immunosuppressiivisia ominaisuuksia. Kuitenkin tämä ei todettu olevan tehokas matalilla viikoittaiset annokset käytetään näissä tutkimuksissa. Vaikka prekliiniset tiedot vahvistivat tehoa syklofosfamidi elinsiirteen toleranssi paljon korkeammalla annoksella, kliinisissä tutkimuksissa käytetty paljon pienemmillä annoksilla, koska huoli sen haitallista vaikutusta esisolut. Tutkijat Johns Hopkins ja muut löysi ainutlaatuinen ominaisuus primitiivisen HPCs olemisen vastustuskykyisiä sytotoksisuutta syklofosfamidin voimalla erittäin korkea ilmentymisen aldehydidehydrogenaasille joka metaboloi lääke. Intian ScenarioCompared yli 10000 BMT suoritetaan Yhdysvalloissa vuodessa, alle 1000 suoritetaan Intiassa vuodesta 2010 vain 5% on vaihtoehtoisia luovuttajien verrattuna 50% USA: ssa. Ei ole mitään julkista napanuoraverestä pankki Intiassa ja kaksi kamppailee Etuyhteydetön Luovuttajan rekistereistä. Mahdollisuus saada 10/10 HLA ottelu Intian lahjoittajaa eurooppalaisten tai amerikkalaisten rekistereistä on vain noin 10%. Lisäksi kustannukset saamiseksi UD siirteen Intian potilaalle on noin $ 25-30,000. Sama pätee UCBT. Siten useimmat potilaat voivat allogeenisen käytön BMT eivät saa siirtoelintä Intiassa. Yksi on opittava tuloksesta Afrikkalainen-amerikkalaiset parhaillaan UDBMT. Realistinen mahdollisuus saada 10/10 Hyväksytty etuyhteydettömille lahjoittajaa valkoihoinen naisvaltaisilla rekisterissä on noin 6%. Toistuvat tutkimukset ovat vahvistaneet huonompi tulos, kun UDBMT tässä ryhmässä, joka johtuu vähemmän siirteen toimiminen ja GVHD liittyvät alle täyden ottelun ja elinsiirrot poikki etnisten ryhmien. Samanlaisia ​​huonompi tuloksia on raportoitu paritonta UCBT in Afrikkalainen-amerikkalaiset. Ongelmat vaarantaminen kehittäminen Etuyhteydetön Donor Registry (UDR) in IndiaThe puuttuessa yhtäpitävä politiikan ja terveydenhuollon kaikkien sen kansalaisten rutto terveydenhuoltojärjestelmää Intiassa. Kehittäminen UDR tarvitsee koulutuksen, tietoisuuden ja motivaation ihmisten keskuudessa sekä tunnetta epäitsekkyys. Puute kansallisen politiikan suhteen syövän ja talassemia ei salli edelleen eteenpäin koskien enemmän tehohoitoa näistä sairauksista, kuten BMT. Jos vapaaehtoisen verenluovutuksen liittyy taattu saatavuus verituotteiden luovuttajan, vapaaehtoinen luuytimen luovuttajan rekisterin on todennäköisesti kauempana todellisuudesta. Useita yrityksiä on tehty eri organisaatioiden, mutta huono rekrytointi ja nopeamman poistuman rahoittajien ovat haitanneet kehitystä elinkelpoisen rekisterin. Lisäksi rahoitusta tarvitaan infrastruktuuritukea ja ravintoa on pelottava pyytää hyväntekeväisyysjärjestölle. Toisaalta, Public napanuoraverestä pankki vaatii paljon enemmän pääomasijoituksia vaikka ei ole vaaraa poistumaa. Konservatiivisesti, UDR vaatii miljoona luovuttajien ja PCBB pitäisi olla luettelo vähintään 20,00 yksikköä, jos yli 50% potilaista on löytää sopiva vaihtoehto luovuttajia. Kumpikin näistä edellyttää aktiivista BMT ohjelmia eri puolilla maata ylläpitää tällaista vuorottelevat luovuttajan pankeille yli 500 UDBMT ja UCBT suorittaa vuodessa. Siihen asti toteutuu tai jopa ilman sitä, että tarvitaan Intian potilaille, jotka tarvitsevat vaihtoehto luovuttaja BMT on kehittää Haploidentical BMT Programs.Haploidentical BMT Intian contextAlthough muutamia keskuksia Intian toteuttavat UDBMT ja UCBT yksikään ovat kehittäneet Haploidentical BMT-ohjelma. Ottaen huomioon yllä mainitut kehitimme Haploidentical BMT ohjelmaa ensimmäistä kertaa Intiassa. Ensimmäisessä vaiheessa valitsimme vain potilaita Refraktorista AML. Luovuttajan valinta perustui seuraavaa algoritmia: 1) Äiti jos NK alloreaktiivinen luovuttaja ei ole käytettävissä 2) NIMA sopimattomasta luovuttaja jos äiti ei ole saatavana luovuttaja. Kaikki potilaat siirrettiin yhdessä yli 30% luuytimestä blasteja ja ollut useita rivejä hoitoa. Kunnostussuunnitelmat protokollasta suuren annoksen sytosiini ja antrasykliiniä 3 päivää seurasi hoito samanlainen Johns Hopkins paitsi pieni annos TBI korvataan melfalaani. Korkea syklofosfamidiannos käytettiin päivinä 3 ja 4 infuusion jälkeen siirteen joka otettiin käyttöön ääreisverenkierron HPC sijaan luuytimen. Kaikki 3 potilaat Siirto tehty neutrofiilejä ja verihiutaleita, mediaani 14 ja 16 vuorokauden kuluttua vastaavasti. Luovuttajan siirteen yli 95% saavutettiin kaikissa 30 päivää. Ei mitään kehittyi akuutti GVHD de novo. Tällä seuranta-ajan mediaani 180 päivää, kaikki oli uusiutunut. Meidän tutkimuksessa todettiin, että Haploidentical BMT on toteutettavissa, jos potilaalla on kehittynyt leukemia. Ripeä siirteen ja puute GVHD perusteltua Haploidentical BMT aiotaan palkata aikaisin taudin kulun ja intensiivisempää ilmastointi. Myöhemmät 8 potilasta siirrettiin yhdessä tehokkaampi ilmastointi ja 50% taudista vapaa eloonjääminen yksi vuosi. Laajensimme tätä ohjelmaa edelleen Vaikeassa aplastinen anemia (SAA) ja talassemia. 8 aplastista anemiaa sairastavista potilaista, ja yksi potilas, jolla Thalassemia32 on suoritettu Haploidentical BMT 60% selviytymistä yhden vuoden aikana. Tutkimuksemme on NK-solujen alloreactivity in Haploidentical BMT käytetään elinsiirron syklofosfamidin on tuonut esiin useita keskeisiä kysymyksiä, jotka liittyvät SAA ja sen tuloksista ensimmäisen time.More tärkeämpää, meidän Haploidentical ohjelmassa yli 25 Haploidentical BMT suoritettu, kustannukset kuten BMT oli verrattavissa Hyväksytty perheen luovuttajia. Meidän yritys laajentaa ohjelman seuraavalle tasolle, uudempia tekniikoita valikoivan T-soluja tuhoavan aiotaan ottaa käyttöön, mikä olisi kalliimpaa, mutta odotetaan olevan onnistunut samalla myös vähäistä komplikaatioita ja miltei täydellinen poistaminen pitkällä aikavälillä immunosuppressioon ja antibioottien käyttö. UDBMT Länsi rekistereistä tuskin on pitkän aikavälin ratkaisun ansiosta sekä kustannuksista ja alhainen saanto koko HLA yhteensopivista luovuttajista. Sama pätee UCBT. Paritonta UDBMT olisi estettävä etnisesti erilaisia ​​rekistereistä, jos haluamme oppia tulos Afrikkalainen-amerikkalaiset. Vastaavia muita Aasian maissa, kuten Kiinassa ja Koreassa, Haploidentical BMT ohjelmia on kehitettävä Intiassa palvelemaan enemmistön potilaat tarvitsevat BMT. Haasteena Intiassa ei ole vain kehittää Haploidentical BMT ohjelma pahanlaatuisia sairauksia, vaan tehdä sama ei-pahanlaatuisten sairauksien, jotka muodostavat puolet elinsiirtoa merkintöjen hetkellä.