Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

hypothesizing että ravitsemustilaa, systeeminen tulehdus ja kasvaimen immuunijärjestelmän microenvironment osansa määrittäjinä keuhkosyöpään evoluution tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida niiden vaikutusta pitkän aikavälin selviytymisen resektoitiin ei-pienisoluisen keuhkosyövässä (NSCLC).

menetelmät ja havainnot

Clinical, patologinen ja laboratoriotietoja 303 potilasta kirurgisesti hoidettiin NSCLC oli takautuvasti analysoitiin. C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja prealbumin tasolla rekisteröitiin ja kasvaimen infiltraatiota CD8 + lymfosyytit ja kypsiä dendriittisoluja arvioitiin. Havaitsimme, että liittyvät tekijät ravitsemustila, systeeminen tulehdus ja kasvaimen immuunijärjestelmän mikroympäristölle korreloivat; merkittäviä korrelaatioita havaittiin myös näiden tekijöiden ja muiden kliiniset-patologinen parametreja. Mitä tulee lopputulokseen, kello yhden muuttujan analyysissä löydettiin tilastollisesti merkitsevä assosiaatioita selviytymisen ja seuraavat muuttujat: Karnofsky index, American Society of Anesthesiologists (ASA) luokka, CRP, prealbumin pitoisuuksia, laajuus resektio, patologisen vaiheessa pT ja pN parametrit, läsnäolo verisuonten emboli, ja kasvaimen tunkeutuminen joko CD8 + tai kypsiä dendriittisoluja ja muun adenokarsinooma tyyppi, kasvaimen (kaikki p 0,05). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä prealbumin tasot (Suhteellinen riski (RR): 0,34 [0,16-0,73], p = 0,0056), CD8 + solujen määrä kasvainkudoksessa (RR = 0,37 [+0,16-0,83], p = 0,0162), ja taudin vaiheessa ( RR 1,73 [1,03-2,89]; 2,99 [1,07-8,37], p = 0.0374- vaiheen I vs II vs. III-IV) olivat riippumattomia ennustetekijöitä markkereita. Kun yhdessä, liittyviä parametrejä systeemisen tulehduksen, ravinto ja kasvaimen immuunijärjestelmän mikroympäristölle sallittu vankka ennustetekijöiden syrjintää; todellakin potilaalla on havaittavissa CRP, korkea ( 285 mg /l) prealbumin ja korkeat ( 96 /mm2) CD8 + solujen määrä oli 5 vuoden pysyvyys oli 80% [60,9-91,1] verrattuna 18% [ ,,,0],7,9-35,6] potilailla, joilla on vastakkainen kuvion arvoja. Kun vaiheet I-II pidettiin yksin, ennustetyöväline merkitys näistä tekijöistä oli vieläkin suurempi.

Johtopäätökset

Tuloksemme osoittavat, että ravinto, systeeminen tulehdus ja kasvaimen immuunijärjestelmän contexture ovat ennustavia vaikuttavia tekijöitä, jotka, yhdessä, voi ennustaa lopputulos.

Citation: Alifano M, Mansuet-Lupo A, Lococo F, Roche N, Bobbio A, Canny E, et al. (2014) systeeminen tulehdus, ravitsemustila ja kasvain immuuni microenvironment Määritä tulokset resektoitiin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 9 (9): e106914. doi: 10,1371 /journal.pone.0106914

Toimittaja: Prasad S. Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 16, 2014; Hyväksytty: 02 elokuu 2014; Julkaistu: 19 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Alifano et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat 1. Institut National de la Sante et de la Recherche médicale (INSERM), Université Paris-Descartes, Université Pierre et Marie Curie, Labex Immunooncology (11LAXE62_9UMRS872 Fridman). Tekijät, jotka saivat rahoitusta: DD, IC, MCDN www.sorbonne-paris-cite.fr. 2. Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer (SL220110603483). Kirjailija, joka sai rahoitusta: IC www.fondation-arc.org. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvän kuoleman maailmanlaajuisesti [1] – [2]. Huolimatta edistymistä.Ehdotus kemoterapiaa ja biologisesti-täsmähoitoihin ja hienostuneisuutta multimodaalinen terapeuttiset yhdistelmät, pitkäaikaisesta edelleen heikko, poikkeuksena vaihe IA tauti, korostetaan tarvetta tutkimuksen ymmärtää paremmin biologian taudin ja tekijät ilmastointi pitkäaikaisen selviytyminen ja taudin uusiutumisen riski [3] – [6].

vuorovaikutukset systeemisen tulehduksen ja kasvaimen immuunijärjestelmän mikroympäristölle yhä tutkittu syöpäpotilailla [7] – [9]. Proinflammatoristen sytokiinien ja liittyvät kasvutekijöitä ovat mukana syövän synnyn kautta niiden vaikutukset kasvainsolujen kasvua, selviytymistä, proliferaatiota ja muuttoliike [10]. On osoitettu, että lievää nousua tulehdusmarkkereiden liittyy lisääntynyt riski ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) esiintyminen [11] – [12], ja seerumin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) on tunnistettu ennusteenluonteinen tekijä sekä kehittyneiden ja kokoisen NSCLC [13], [14]. Kasvaimen immuuni mikroympäristölle on myös osoitettu olevan tärkeä tekijä pitkän aikavälin tuloksen perus- ja etäpesäkkeitä [9]: erityisesti NSCLC, korkea kypsien dendriittisolujen (MDC) ja CD8 + lymfosyyttien on molemmat todettu vankka ennustetekijöiden [15] – [17].

Keuhkosyöpä on usein liittyy krooninen keuhkoputkitulehdus ja keuhkoahtaumatauti (COPD) [1]. COPD liittyy myös systeemisen tulehduksen ja osakkeiden useita riskitekijöitä ja patofysiologisia mekanismeja NSCLC, mukaan lukien hengitysteiden tulehdus, proteaasi /antiproteaasin epätasapaino, oksidatiivisen stressin ja epänormaalit korjausmekanismit [18]. COPD, systeemisen tulehduksen markkerien liittyvät selviytymisen ja ravitsemustila [18]. Ravitsemustila on myös tekijä selviytymisen keuhkosyöpäpotilaita, kuten osoittaa yhdistyksen välillä ennusteen ja matalan albumiinitasoja [14], [19] tai alhainen painoindeksi (BMI) [19]. Low ennalta albumiinitasoja on myös havaittu olevan yhteydessä varhaiseen toistuminen ja huonompi lyhyen aikavälin tulos resektoitiin NSCLC [14], [20].

Nykyään ei tutkimus on suoritettu tutkimaan vastaaviin vaikutus systeemisen tulehduksen, ravitsemustila, ja immuunijärjestelmän microenvironment selviytymisen sairastavien potilaiden resektoidun NSCLC ja arvioimaan vuorovaikutusta näiden tekijöiden ja lopputuloksen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli käsitellä näitä kysymyksiä suuri joukko potilaita, joilla resekoituun NSCLC.

Potilaat ja menetelmät

Kliiniset ja patologisten tietoja 303 peräkkäisen potilailla, joille tehtiin suuria keuhkojen resektio varten NSCLC at Hôtel-Dieu yliopistollisessa sairaalassa Pariisissa kesäkuussa 2001 ja joulukuu 2002 oli takautuvasti analysoitiin. Tutkimus toteutettiin suositusten mukaan hahmoteltu Helsingin julistuksen. IRB hyväksyntä saatiin (Comité de Protection des personnes [CPP] Ile de France II, nro 2008-133 ja 2012 06-12). IRB annostellaan saamasta tietoon perustuvan suostumuksen, koska retrospektiivinen, kuin interventiotutkimuksista luonnetta tutkimuksen ja suuren määrän kuolleen potilaille, kun tutkimus tehtiin. Potilastietoja olivat anonymisoituja ja tunnistamattomiksi ennen analyysiä.

Inclusion /poisjättökriteerit

Potilaat eivät olleet mukana, jos kuume 38 ° C, märkivä yskös, antibioottihoito tai keuhkojen atelektaasi oli läsnä neljä viikkoa ennen leikkausta. Standardi lavastus pöytäkirja hyväksyttiin. Potilaat, jotka läpikäyneet neoadjuvant hoito (kemoterapia ja tai sädehoidon) eivät olleet mukana tässä analyysissä (sekoitin tekijä) rajoittaakseen heterogeenisuus väestöstä. Samoin emme ole mukana tässä tutkimuksessa ne potilaat leikkauksella hoidettu ei-anatominen asemointia ( ”wedge resektiota”). Siksi kirurgisten koostui anatominen keuhkojen resektio (lobectomy tai pneumonectomy) kanssa radikaali solmukohtien leikkelyn kaikissa tapauksissa. Lopuksi, adjuvantti sädehoitoa tai kemoterapiaa ehdotettiin yksilökohtaisesti seuraavat näyttöön perustuvan keskusteluja edelleen hoidossa viitaten lääkäreitä.

Kerätyt tiedot

Potilaan ominaisuudet, hoitotoimenpiteitä, ja lyhyen aikavälin tulokset olivat prospektiivisesti kerättiin käyttämällä standardoitua tietojenkeruulomakkeeseen [21]. Erityisesti CRP, albumiini ja pre-albumiini mitattiin laboratorioissa nefelometrialla (osana rutiini valmiiksi kirurgisten laboratoriotutkimukset tutkimusjakson aikana). Mediaanit käytettiin raja-arvot tilastolliseen analyysiin. Ikä, sukupuoli, painoindeksi, tupakan kulutusta, keuhkojen toiminta, Karnofsky indeksi tallennettiin myös. Kerätyt patologista sisältyvien tietojen histologinen tyyppi, kasvain vaiheessa (7

th TNM painos [22]) ja läsnäolo verisuonten tai imusuonten kasvainten veritulppien. Tiedot pitkäaikainen säilyminen saatiin jälkikäteen suoraan puhelimitse kontaktia potilaaseen tai perheen. Kun ei ole kliinistä seurantaa oli saatavilla, tiedot elintärkeää tilasta saatiin läpi syntymäkunta potilaan.

Patologiset katsaus

Keskitetty patologinen katsaus näytteistä suoritettiin kaksi asiantuntija patologia. Kaikki adenokarsinooma tapaukset on luokiteltu uudelleen itsenäisesti kaksi asiantuntija patologit (DD ja AML) mukainen IASLC /ATS /ERS luokitus [23], joka perustuu hallitseva arkkitehtoninen kuvio. Näin ollen, adenokarsinoomat luokiteltiin kolmeen prognostinen ryhmiä, kuten aikaisemmin on kuvattu [24] ja kasvaimen vaiheet muutettiin mukaisesti 7th painos TNM luokituksen [22].

sisäiset kasvaimen tiheys CD8 + T-solujen ja kypsä dendritics soluja on analysoitu kaikki näytteen avulla immunohistokemiallisesti värjäystä. Olemme valinneet parafinoidut kasvainblokki sisältävä tihein immuunisolujen ja suoritettuja immunovärjäämällä seuraavilla vasta-aineilla CD3 (A0452, Dako Cytomation), DC-Lamppu (1010E1.01, Dendritics), CD8 + (SP16, Springbioscience) ja epiteelin vasta-aine (AE1 /AE3, Dako Cytomation). Jotta voidaan paremmin tunnistaa kypsillä DC ja CD8 T-solujen CD3 + T-lymfosyyttien rikas alue, ja kasvainten epiteelin pesiä suoritimme kaksinkertainen kaksinkertainen merkintä CD3 /DC-lamppu ja CD8 /Ä1 /AE3. Solut laskettiin koko osan (alkuperäinen suurennos x 100), jossa on Calopix ohjelmisto (Tribvn) ja tulokset ilmaistiin absoluuttinen määrä positiivisia soluja /mm2, kuten aiemmin on kuvattu [17]. Kvantifiointi tarkasteli kaksi riippumatonta tarkkailijaa (JG, MCDN).

CD8 + T-solujen havaittiin sekä tukikudosten alueella ja kasvainsolun pesä. Kaikki liitot tutkittiin sekä arvojen ja löysimme merkittävä yhdistysten sekä CD8 + T-solujen sijainti. Koska mahdollisia vaikeuksia raportoinnissa ja ymmärryksen päällekkäistä tietojen, päätimme ilmoittaa paperiin ainoastaan ​​tulokset immuunisolujen soluttautua kasvainsolujen pesiä.

Tietojen analysointi

Tietojenkäsittely ja analyysi tehtiin tilastollisten Software SEM (SILEX developpment, Mireffleurs, Ranska). Tulokset ilmaistaan ​​prosentteina, keskimääräinen +/- SD normaalijakaumaa ja mediaani [kvartiiliväliä] ei-normaalisti jakautunut kvantitatiivinen muuttujia.

Ensimmäinen vaihe Analyysien oli arviointiin liittyvien tekijöiden ravitsemustila (prealbumin taso), systeeminen tulehdus (CRP) ja kasvaimen immuunijärjestelmän mikroympäristölle (CD8 + solujen ja MDC kasvainkudoksessa). Korrelaatiot arvioitiin Spearmanin rank testi jatkuvia muuttujia. Mann-Whitney ja Kruskal-Wallisin testiä käytetään suorittamaan ryhmään vertailuja tarvittaessa. CD8 + ja DC-LAMP + tiheydet, ”minimaalisen p-arvo lähestymistapa” käytettiin määrittämään parhaan erottaminen Kaplan-Meier käyrät viittaavat tuloksiin, seuraavat raja-arvot: CD8: 96 solua /mm

2 ja DC-Lamppu: 1,42 solua /mm

2.

Monimuuttuja analyysien (eli Multilineaarinen regressio, mukaan lukien tekijät liittyivät merkittävästi at yhden muuttujan analyysi) käytettiin tunnistamaan tekijöitä itsenäisesti liittyvät biomarkkerit kiinnostava.

Survival analyysit suoritettiin sitten Kaplan-Meier menetelmän ja yhden muuttujan vertailut suoritettiin käyttäen log-rank testejä. Riskitekijät tulosten yhden muuttujan analyysiin, jossa on p-arvo 0,05 merkittiin Monimuuttuja askel-askeleelta Cox mallin analyysi, tunnistaa riippumattomia ennustajia selviytymisen. P-arvo 0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

Kolmen sadan ja kolme potilasta hoidetaan lobectomy /bilobectomy tai pneumonectomy varten NSCLC tutkimusjaksolla analysoitiin. Taulukossa 1 on yhteenveto tärkeimmistä preoperative ominaisuudet.

liittyvät tekijät ravitsemustilaa

Prealbumin tasot olivat merkitsevästi korreloivat muiden liittyviä parametreja ravitsemustila (kehon paino, painoindeksi, albumiinitasoja, ravitsemukselliset riski-indeksi), systeeminen tulehdus (käänteinen suhde CRP) ja useita histologisia piirteitä, kuten histologinen tyyppi (alempi levyepiteelikarsinooma), pT parametri, ja läsnäolo verisuonten veritulppien. Prealbumin tasot myös korreloi positiivisesti MDC tiheyteen. Tällä Monimuuttuja-analyysissä prealbumin tasot havaittiin itsenäisesti liittyy CRP tasoja vain (taulukko 2).

liittyvät tekijät systeemitulehdus

univariate analyysi, CRP tasoja korreloi tupakointistatus, laajuus resektio (suurempi pneumonectomy potilasta), p-vaiheessa ja pT-parametri, ja käänteisesti verrannollisia albumiinitasoja ja ravitsemuksellinen riski-indeksi. CRP-tasot korreloi käänteisesti prealbumin tasoilla ja MDC tiheys, ja nämä kaksi viimeistä yhteenliittymien voitaisiin pitää itsenäisinä mukaan Multilineaarinen regressio (taulukko 2).

tekijät liittyvät kasvaimen immuunijärjestelmän mikroympäristölle

tiheys CD8 + solujen ja kypsien DC on heterogeeninen joukossa keuhkokarsinooma (Kuva 1). Tiheys CD8 + soluttautua T-lymfosyyttien havaittiin korreloivan histologinen tyyppi (alempi levyepiteelikarsinooma) ja laajuus resektio (matalampi pneumonectomy potilasta) at yhden muuttujan analyysin sekä iän ja tiheyden soluttautuminen MDC; Yhdistyksen näitä kahta viimeistä tekijää pysyi merkitsevä monimuuttujamenetelmin. Lisäksi tiheys sisäisen kasvaimen MDC infiltroituvat solut korreloi tärkein kliininen, patologinen ja laboratorioarvoissa, myös ikä (käänteinen korrelaatio), sukupuoli (suurempi naisilla), tupakointi asema (alempi tupakoitsijoilla), COPD tila (alempi COPD potilasta), ASA pisteet (pienempi ylempiin luokkiin), histologia (alempi levyepiteelikarsinooma), ravitsemukselliset parametrit (kehon paino, painoindeksi, prealbumin ja albumiinitasoja, ravitsemuksellinen riski-indeksin), CRP (negatiivinen korrelaatio), sekä CD8 + T-solujen tiheys. Multilineaarinen regressio paljasti riippumattomien yhdistysten kanssa esiintyminen COPD, histologinen tyyppi, CRP, ja CD8 + T-solujen tiheys (taulukko 2).

suurennus x 100 A) Tiheä DC-lamppu + soluja (punainen), nämä solut sijaitsevat CD3 + T-solujen rikas alue (sininen). B) Pientiheyksinen DC-lamppu + soluja. C) Tiheä CD8 + T-solujen (punainen) joukossa yleiseurooppalaisen sytokeratiineja + kasvain pesät (sininen). D) Pientiheyksinen CD8 + T-soluja.

Pitkäaikainen eloonjäämisen ja ennustetekijät

koko väestöä, mediaani elinaika oli 52 kuukautta; 3, 5, ja 7-vuoden yleinen eloonjääneiden (OS) oli 56,1% (95% CI:: 51,0-62,3), 47,0% (41,3-52,7), ja 38,6% (33,0-44,4), vastaavasti. Kliiniset ja patologiset tekijät liittyvät pitkän aikavälin selviytymisen yhden muuttujan analyysiin, on esitetty taulukossa 3. Huomattavaa, krooninen keuhkoputkentulehdus, Karnofsky indeksi, ASA luokka, laajuus resektio, p-vaiheessa Pt, ja pN parametrit sekä läsnäolo verisuonten emboli vaikuttivat negatiivisesti selviytymistä. IASLC /ATS /ERS luokittelu perustuu histologiseen arvosana adenokarsinooman [23] todettiin olevan riippumaton ennustetekijä. Väli-tason – lepidic, putkimainen ja papillaarinen hallitseva adenokarsinoomasta oli parempi ennuste kuin korkealuokkaisesta ryhmä – kiinteät hallitseva, micropapillary hallitseva ja mucinous adenokarsinoomasta (p = 0,0521).

taulukossa 4 univariate assosiaatioita selviytyminen ja biomarkkerit ravitsemustilan, systeeminen tulehdus ja kasvainten immuuni microenvironment. Erityisesti prealbumin tasot voivat ennustaa pitkän aikavälin tulos (p = 0,0087, 5-vuoden eloonjäämisluvut 39,9% ja 58,3% potilailla, joilla pitoisuudet olivat alle ja parempi mediaani vastaavasti kuva 2A). Suostumuksella edellisessä raportissa [14], systeeminen tulehdus vaikuttanut myös pysyvyyttä, jossa havaittavissa (≤3 mg /l) CRP voisi assosioitua suotuisamman kehityksen (p = 0,0372; 5 vuoden pysyvyys on 54,1% vs 42,6%, kuvio 2B). Samoin kasvaimen immuunijärjestelmän microenvironment oli osoittautunut vahva ennustaja pitkän aikavälin tuloksen; todellakin, korkea tiheys (ylivoimainen mediaaniarvon) joko CD8 + T-lymfosyytit tai MDC todettiin olevan liittyvät merkittävästi parempi ennuste (5-vuoden eloonjäämisluvut 35,7% ja 63,3% ja 40,2% ja 59,2% potilailla, joilla on alhainen ja korkea tiheys CD8 + T-solujen, ja MDC, vastaavasti, p = 0,0312 ja p = 0,0015, kuviot 2C-D).

A) mukainen prealbumin tasolle, koko väestössä. B) mukaan CRP koko väestössä. C) mukainen CD8 + T-solujen tiheys, koko väestössä. D) mukaan MDC tiheys, koko väestö, E) mukaan yhdistelmä CRP, prealbumin, ja CD8 tasot (≤3, 285 ja 96 [1] vs 3 285 et 96 [ ,,,0],2]), koko väestössä. Intermediate ryhmät eivät näy. F) mukaan yhdistelmä CRP, prealbumin, ja CD8 tasot (≤3, 285 ja 96 [1] vs 3 285 et 96 [2]), vaiheessa I-II sairaus. Intermediate ryhmät eivät näy.

määritelty potilasalaryhmissä perustuu biomarkkereita tasoilla systeeminen tulehdus, ravitsemustila ja kasvainten immuuni microenvironment. Tuloksena luokittelu oli erittäin diskriminantti suhteen eloonjäämisen (p 0,0001): potilaalla on seuraavia ”malli” (CRP≤3 mg /L, prealbumin 285 mg /l ja 96 /mm

2 CD8 + kennotiheys) oli parempi 5 vuoden pysyvyys (80% vs. 18%; kuvio 2E) verrattuna potilaita, joilla päinvastaista (CRP 3 mg /l, prealbumin level≤285 mg /l ja CD8 + solujen tiheys ≤ 96 /mm

2). Potilaat muiden alaryhmien osoitti väli- ennusteeseen (taulukko 5).

Cox mallit sitten rakennettiin. Koska merkittäviä korrelaatioita välillä havaittiin CRP ja prealbumin tasoilla toisaalta, ja CD8 + T-solujen ja MDC tiheydet toisaalta, nämä muuttujat olivat toisiaan poissulkevia. Niinpä ensimmäinen malli sisältyy krooninen keuhkoputkitulehdus, Karnowski PS, ASA luokka, laajuus resektio, taudin vaiheeseen, läsnäolo verisuonten emboli, prealbumin tasot ja CD8 + T-solujen tiheys. Prealbumin tasoilla, CD8 + T-solujen tiheyden ja taudin vaiheessa lopulta tunnistettu itsenäisiksi prognostisia markkereita (taulukko 6). Toinen malli, jossa CRP korvattu prealbumin tasoa, jonka tunnuksena vaiheessa ja CD8 + T-solujen tiheys itsenäisinä ennustavat tekijät.

Kun vaiheen I-II tauti pidettiin yksin, ennustetekijöiden vaikutus liittyvien tekijöiden huono ravitsemus, systeeminen tulehdus ja kasvaimen immuunisolujen infiltraatio oli sitäkin (taulukko 7); Yksityiskohtaisemmin prealbumin ja CRP tasoja, samoin kuin sisäinen kasvaimen CD8 + T-solujen ja MDC tiheys voimakkaasti ennusti pitkän aikavälin tuloksen (p = 0,0008, p = 0,0049, p = 0,0004 ja p = 0,0050, vastaavasti). Yhdessä niiden ennusteen arvioinnissa oli erittäin korkea, mikä mahdollistaa tehokkaan erottamisen potilasryhmät: 5 vuoden pysyvyys oli 86,4% potilailla, joilla oli CRP≤3 mg /l, prealbumin tasot 285 mg /l, ja CD8 + T-solujen tiheys 96 /mm

2 vs. 21,1% potilailla, joilla CRP 3 mg /l, prealbumin levels≤285 mg /l, ja CD8 + T-solujen tiheys ≤96 /mm

2 (kuvio 2F). Koska koko väestön, kaksi Cox malleja tuotettu vaiheen I-II tauti, yksi lukien prealbumin tasoilla ja CD8 + T-solujen tiheys yhdessä muiden merkittävien kliiniset ja patologiset muuttujia, ja muut kuten CRP sijasta prealbumine tasoilla. Molemmissa malleissa (taulukko 8), CD8 + T-solujen tiheys ja joko prealbumin tai CRP (riippuen siitä, kumpi näistä kahdesta muuttujia merkittiin tilastollisen mallin) voitiin tunnistaa itsenäisinä ennustavat tekijät.

keskustelu

tässä suuren kohortin peräkkäisiä potilaista todettiin, että resektoitiin pienisoluista keuhkosyöpää, biomarkkerit liittyvät systeeminen tulehdus, ravitsemustila, ja kasvaimen immuunijärjestelmän microenvironment toisiinsa ja nämä ovat tärkeimpiä tekijöitä pitkän termi lopputulos, että kun otetaan huomioon yhdessä, mahdollistaa erittäin vankka syrjinnän potilasryhmiä eri ennusteeseen.

rooli systeemisen tulehduksen

CRP erittyy maksasoluihin stimulaation jälkeen kierrättämällä proinflammatoristen sytokiinit, erityisesti IL-1, TNF-α, ja pääasiallisesti IL-6 [25]. Kokeelliset tutkimukset [26] – [28] ovat esittäneet, että NSCLC-solut pystyvät vapauttamaan IL-6 ja TNF-α. Tästä huolimatta, tarkkaa roolia systeemisen tulehduksen ja kasvaintaakkaa määritettäessä etenemiseen ja tulos on edelleen kiistanalainen. Tämä suhde on vieläkin kyseenalaista ”pre-kliininen tauti”: tutkimus suuren ikäluokan osoitti, että lisääntynyt CRP tasoja syöpää vapaa koehenkilöille liittyä suurempi riski sairastua keuhkosyöpään esiintymisestä [12]. Tämä havainto on äskettäin vahvistettu sisäkkäisen tapauskontrollitutkimuksessa [11]: joukossa 77 arvioitiin tulehduksellinen biomarkkerit, 11 havaittiin liittyy lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään, vaikka säädön jälkeen tupakoinnin. Näistä 11 markkereita, CRP oli vahvin ennustaja keuhkosyövän riskiä. [11]. Lisäksi lisääntynyt lähtötilanteen CRP liittyivät varhaisen kuoleman jälkeen diagnoosin syöpä potilailla, joilla ei etäpesäkkeitä diagnoosin [12]. Nämä havainnot viittaavat vahvasti siihen mahdolliseen rooliin ennestään systeeminen tulehdus määritettäessä esiintyminen ja ennusteen keuhkosyöpään. Meidän väestö, CRP oli itsenäinen ennustetekijä vaiheen I-II tauti vain. Korkeammat CRP olivat yhteydessä korkeampaan pT parametri ja (vaikkakin ei-merkitsevä) esiintyä enemmän verisuonten emboli, tärkeä tekijä syövän etenemiseen ja leviämiseen. Vastaavasti systeeminen tulehdus on raportoitu olevan riippumaton negatiivinen ennustetekijöiden markkeri potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [29].

ravitsemustila

Tässä tutkimuksessa olemme huomanneet, että CRP-tasot voimakkaasti ja itsenäisesti korreloivat (käänteisellä tavalla) kanssa prealbumin tasoilla. Prealbumin tasot olivat puolestaan ​​korreloi pT parametri, verisuonten embols, ja, kuten CRP sisäisen kasvaimen tiheys MDC. Tällaiset korrelaatiot korostavat monimutkainen vuorovaikutus systeeminen tulehdus, aliravitsemus, ja kasvainten immuuni microenvironment; voimme spekuloida, että aliravitsemus on ensimmäinen syy immuunipuutos [30] ja keuhkosyöpäpotilaita tämä voi johtaa huonoon tunkeutumiseen kasvaimia torjuvaa immuunisolujen. Siksi tämä selittäisi voimakas negatiivinen vaikutus matalan prealbumin tasoilla pysyvyyttä. Lisäksi tulehduksellinen tila (ennalta olemassa tai samanaikainen keuhkosyöpä) sekä niihin kohonnutta energiankulutusta voisi edistää aliravitsemuksesta.

kasvain immuuni mikroympäristölle

Kuten edellä jo todettiin [15], [17], korkea sisäinen kasvaimen tiheydet MDC ja CD8 + T-lymfosyytit olivat yhteydessä parantunut tulos. Mielenkiintoista, MDC tiheys keuhkosyöpä kuvastaa immuunivastetta organisaatio tertiäärisiä lymfaattisen rakenteissa (TLS) vieressä kasvain pesiä, joissa CD8 + T-solut tarkoitus koulutettu tehokasta kasvainten vastainen immuunivaste [17], [28].

tutkimuksessamme kasvaimeen MDC tiheys liittyi kliinisten ja biologisten parametrien ei vain ravitsemuksellisia vaarojen lisäksi (käänteisellä tavalla), jotka liittyvät systeemisiä (CRP) ja paikallinen (tupakointi, COPD) tulehdus. Erittäin vahva korrelaatio välillä oli MDC ja CD8 + T-solujen tiheydet, korostaa yhteys molempien solutyyppien [17]. Determinants immuunijärjestelmän contexture tietyn kasvaimen vielä ole täysin ymmärretty. Erityisesti se ei ole tiedossa, jos kasvain immuuni microenvironment muokkaavat kasvainsolujen itse tai potilaiden taustalla ominaisuudet. Tässä yhteydessä Kikuchi ja Coll. [31] ovat tutkineet rooli HLA (HLA) luokan I, joka näyttää ohjelmistoon endogeenisesti jalostettujen peptidien CD8 (+) T-lymfosyytit. Kirjoittajat havaittu, että säätely alaspäin HLA luokan I ilmentymisen NSCLC on merkkiaine huono ennuste, ja tämä voi olla ratkaiseva rooli immuunivalvonnan potilaiden NSCLC.

Mielenkiintoista olemme havainneet ensimmäistä aika tietämyksemme, että kasvain immuuni mikroympäristön liittyy ravitsemustilaa ja systeeminen tulehdus heijastuu korrelaatio MDC tiheyden ja useita ehtoja ja kliiniset piirteet (kuten aivohalvaus, COPD, tavallista kehon painon, CRP ja prealbumin tasot, jne.) . Kaiken kaikkiaan tulokset viittaavat siihen, että ennestään systeeminen tulehdus /huono ravitsemustila voivat vaikuttaa sisäisten kasvainten immuuni contexture ja potilaan eloonjäämisen.

rooli biomarkkerit ennustajina eloonjäämisen

Kun liittämällä MDC tai CD8 + T-solujen tiheydet joko CRP tai prealbumin tasoilla, voisimme tunnistaa potilailla, joiden merkittävästi erilaiset pitkäaikaisennustetta.

paras syrjintää saavutettiin, kun otetaan huomioon samanaikaisesti biomarkkerit liittyvät tulehdus ravitsemustilaa ja sisäinen kasvainten immuuni tunkeutuminen. Tämän mallin erot selviytyminen olivat merkittäviä verrattaessa, koko väestön vaiheessa I-II tauti, potilaille, joilla on korkea CD8 + T-solujen tiheys, alhainen CRP ja korkea prealbumin tasolla heikosti CD8 + T-solujen tiheys, korkea CRP ja alhainen prealbumin tasolla. Mielenkiintoista, ryhmien väli- biologiset ominaisuudet olivat väli pitkäaikaisennustetta.

rajoitukset Tutkimuksen

Tutkimuksemme kärsii yhteisestä bias tutkimusten kirurgisia rekisterit sekä taannehtivuus ja tietynasteista heterogeenisuus näytteen (hallitsematon kohortin useissa eri vaiheissa ja hoitoja). Puuttuvat tiedot johtivat meidät jättää joitakin mahdollisesti sopivaa potilasta, mutta tämä rajoitus koski ainoastaan ​​pienellä osalla potilaista, ja näin ollen todennäköisesti ovat vaikuttaneet tuloksiin. Tällaiset rajoitukset on pidettävä tiukasti mielessä lukijat harkittaessa kliininen merkitys johtuvat tässä analyysissä.

Perspectives ja päätelmät

Saamiemme tietojen, systeeminen tulehdus ja huono ravitsemustila näyttää liittyä huono tulos keuhkosyöpäpotilaita. Vastaavasti sisäiset kasvaimen immuunisolujen ominaisuudet näyttävät vaikuttaa merkittävästi pitkäaikaisesta näillä potilailla. Vuorovaikutusta kasvain, immunologisia microenvironment, tulehdus, ja ravitsemus on monimutkainen, kuten korostetaan tuloksemme, ja siis vielä täysin ymmärretä, mutta on todennäköistä, on ensiarvoisen tärkeää kehittää uusia ennustetekijöitä markkereita ja terapeuttisia strategioita.