Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Aberrant metylaatio globaalin genomin on tutkittu ennustetyövälineenä indikaattorina erilaisissa syövissä, mutta tulokset ovat kiistanalaisia ​​ja moniselitteisiä.

menetelmät ja havainnot

Tämä meta-analyysi esitetään yhdistetyssä arvioita todisteita valottaa tätä kysymystä. Haimme sähköisiin tietokantoihin: PubMed, EMBASE, ISI Web of Science ja Cochrane kirjasto (elokuuhun 2013) tunnistaakseen kaikki asiaan liittyvät tutkimukset. Yhdistys tason välinen korvikkeita indeksit genominlaajuisten hypometylaatio (LINE-1, Alu ja la-α) ja kokonaiseloonjääminen (OS) syöpäpotilaat tutkittiin. Lisäksi yhdistetyistä hazard ratio (t) ja niiden 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin arvioida vaikutteita kautta kiinteiden vaikutusten ja random-vaikutus malli. Lopuksi kaksikymmentä tutkimuksissa koko väestöstä 5447 täytti kriteerit. Tulokset osoittavat, että tiivistelmä tuntiin tutkimuksiin työllistää LINE-1, Alu, ja la-α toistuvia elementtejä osoittavat myös, että maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio on merkittäviä toivottavia vaikutuksia kasvaimen ennusteen arvioinnissa. Yhdistetty h (ja CIS) LINE-1, Alu ja la-α oli 1,83 (1,38-2,44), 2,00 (1,16-3,45), ja 2,92 (1,04-8,25), joiden heterogeenisuus toimenpide indeksi I

2 (ja

p

-arvo) osoittaa 66,6% (

p

= 0,001), 57,1% (

p

= 0,053) ja 68,2% (

p

= 0,076) vastaavasti. Meta-regressio ja alaryhmä analyysi osoitti, että prosenttiosuus hypometyloidut näytteestä syöpäpotilaiden on yksi lähde epäyhtenäisyys.

Johtopäätös

meta-analyysin tulokset tukevat hypoteesia, että maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio on liittyvä haitallinen ennusteeseen kasvain potilailla.

Citation: Li J, Huang Q, Zeng F, Li W, hän Z, Chen W, et ai. (2014) ennustetekijöiden arvo Global DNA hypometylaatio in Cancer: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (9): e106290. doi: 10,1371 /journal.pone.0106290

Toimittaja: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 maaliskuu 2014; Hyväksytty: 29 heinäkuu 2014; Julkaistu: 03 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki tiedot sisältyvät paperin.

Rahoitus: Tätä työtä tuki National Natural Science Foundation of China (81101562, 81273099), perustutkimus rahastoja Keski yliopistot (12ykpy13), Foundation of Natural Science of Guangdong (S2012010009633), tieteen ja teknologian suunnittelu projekti Guangdong (2012B060300005), Key Project Guangzhou Lääketieteen ja Health Science and Technology (20121A021018), The Project Key Medicine Kuri rakentaminen Guangzhou kunta (2013-2015-07). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on yleisin kuolinsyy maailmassa osuus 7,6 miljoonaa kuolemantapausta (noin 13% kaikista kuolemista) vuonna 2008, ja tämä luku odotetaan jatkuvan kasvoi arviolta 13,1 miljoonaa kuolemantapausta vuonna 2030 [1] . Luotettavan tunnistamisen molekyyli prognoosi- biomarkkereita on merkittävä helpottaminen rationaalisen valinnan mahdollisten hoitomenetelmien syövän hoidossa ja parantamisessa ennustetta syöpäpotilaiden [2] – [4].

DNA: n metylaatio on epigeneettisestä muutos, johon kovalenttinen lisäys metyyliryhmä (CH

3) metyyliluovuttaja S-adenosyylimetioniini (SAM) ja 5-aseman hiilen pyrimidiinirenkaan sytosiiniemäksen ja muodostumista 5-metyylisytosiinin (5meC), tyypillisesti esiintyvät CpG yhteyksissä nisäkässoluissa. Vaikka CpG: t ovat suhteettoman keskittyneet rikastetun alueilla kutsutaan CpG-saarekkeiden (CGI), jotka yleensä differentiaalisesti sijaitsevat promoottorialueissa geenien, 70-90% kaikista CpG: t ihmisen perimässä ovat alueita suurten toistuvat sekvenssit (eli sentromeerien ja retrotransposonien elementit) ja tyypillisesti metyloituja normaaliolosuhteissa [5]. Sitten metylaatio tason toistuvia elementtejä myös pitkän välissä elementti-1 (LINE-1), Alu-elementti (Alu) ja Satellite-α (la-α), jotka muodostavat 11%, 17%, ja 4% genomin vastaavasti, ja kattaa yli 30% koko CpG sivustoja genomissa, voivat toimia korvikkeena indeksit genominlaajuisten DNA: n metylaatio tasolla [6].

kun viimeaikainen kehitys suuren suorituskyvyn ja korkean resoluution menetelmät DNA metylointianalyysi kuten pyrosekvensointi ja luminometrisellä metylaatio määritykset (LUMAs), maailmanlaajuinen DNA: n metylaatio taso oli täysin analysoitu eri kasvaimissa. Yhä useammat tutkijat havaitsivat, että DNA hypometylaatio on käänteisesti yhteydessä kasvaimen etenemistä edistää syövän syntymistä lisäämällä DNA rekombinaation tai suora ja epäsuora vaikutus geenien ilmentyminen, kuten yli-ilmentyminen joidenkin painettu geenien aktivoituminen liittyvien geenien kasvaimen invaasio tai etäpesäke ja niin on [7].

Vaikka lukuisat tutkimukset ovat yrittäneet arvioida ennusteen arvioinnissa DNA hypometylaatio erilaisissa syövissä, tunnistaminen tulokset ovat kuitenkin kiistanalaisia ​​ja moniselitteinen kuin seuraavat: useat tutkimukset ovat osoittaneet, että maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio oli ennusteenluonteinen tekijä surkea tulos, muut tutkimukset kiinnitti kuitenkin hyödyllisiä johtopäätöksiä [8] – [10] tai ei havaittu huomattavia yhdistys [8], [9], [11] – [14]. Selventää tätä kysymystä, teimme tämä meta-analyysi arvioida ennusteen arvioinnissa maailmanlaajuisen genomi- hypometylaatio erilaisissa kasvaimissa.

Materiaalit ja menetelmät

Haku strategiaa ja valintakriteerit

Seurasimme suuntaviivat MOOSE (Meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology) [15] ja PRISMA (Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja meta-analyysi) [16] järjestelmällisesti toteuttamaan ja raportoimaan tämä meta-analyysi. Kaksi arvioijaa (Jinhui Li ja Qingyuan Huang) itsenäisesti suorittaa järjestelmällisesti kirjallisuudesta seuraavista elektronisten tietokantojen tunnistaa tutkimuksia, arvioitiin ennustetekijöiden hyödyllisyys maailmanlaajuisen DNA (mukaan lukien sen sijaismarkkerit: Alu, LINE-1 ja la-α) hypometylaatio potilailla minkä tahansa karsinoomien ilman kieltä rajoitusta: PubMed, EMBASE, ISI Web of Science ja Cochrane kirjasto (viimeinen etsiä oli elokuun 2013).

Perustuu Medical Subject Headings (MeSH) ja vastaavat hakutermejä, meidän hakustrategia oli seuraava: (koko genomin ”DNA” tai ”LINE-1” tai ”la-α” TAI ”Alu” JA ”hypometylaatio *”) JA ( ”ennuste” [Mesh] TAI ”Survival Rate” [Mesh ] TAI ”Mortality” [Mesh]) JA ( ”kasvain” TAI ”syöpä”). Samana aikana olemme myös manuaalisesti etsittiin tiivistelmiä valitut kirjallisuusluetteloita huolellisesti tunnistaa lisätutkimuksia. Vain ne paperit rajoitu ihmisen tutkimuksia ja julkaistu koko artikkelia Englanti tai Kiinan sisällytettiin ensisijaisena ehdokkaita. Lisäksi tunnistetut tutkimuksia ei rajoitu vuoteen julkaisemisen.

Ensimmäinen joukko kelpoisuusvaatimuksia sovelletaan oli seuraava: (1) artikkelit edusti alkuperäinen epidemiologiset tutkimukset että arvioitu taso maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio ja sen vastaava raja-standardia, mukaan lukien sen sijaismarkkerit (LINE-1, Alu, ja la-α); (2) tulos kokonaiselinaika (OS) tutkimuksissa käytetty voitaisiin hyväksyä; (3) raportoidut tutkimukset riskisuhde (HR) ja vastaavat 95%: n luottamusväli (95% CI) suoraan tai edellyttäen, että asiaankuuluvat tiedot tai selviytyminen käyrä, jonka avulla voimme arvioida HR ja 95% CI; (4) Tutkimuksen otoskoko oli suurempi kuin kolmekymmentä yksilöitä.

Data louhinta ja hallinta

Suunnittelimme vakiolomakkeella kanssa tietokanta Microsoft Office Suite että helpotti louhinta ja panos datan vastaavaksi tyhjä tontti. Tietokanta käytetään tallentaa tärkeimmät tiedot, jotka sisältyvät (1) yleiset tiedot tutkimuksista (julkaisuvuosi, keski-ikä ja seuranta, potilaiden lukumäärä, havaittujen materiaaleja ja menetelmiä, hoitotoimet, syöpätyyppien, ja arviointi pistemäärä) ja (2) tuntia ja vastaavat 95% CI varten OS sairastavien potilaiden maailmanlaajuisesti hypometylaatio tasolla verrattuna potilaisiin ilman maailmanlaajuista hypometylaatio tasolla. Koko menettely, yksi katsaus kirjailija (Jinhui Li) louhitaan datan mukana tutkimuksista ja toinen kirjailija (Qingyuan Huang) tarkastetaan puretut data. Kaikki pienet erot ratkaistiin keskusteluja kirjoittajien.

Studies tarjoaa yhden muuttujan tai monimuuttujamenetelmin (tai molemmat) tulokset selviytymisen käytettiin koostamisessa Eloonjääntitulokset. Kun liittyvät tiedot eivät olleet saatavilla suoraan tutkimuksista, laskimme vastaava HR ja 95%: n luottamusväli käyttäen epäsuoraa kuvaamia menetelmiä Tierney

et al

[17]. Tämä menetelmä mahdollistaa käytön parametrien annetaan julkaisuissa, kuten OE tilastotieto ja varianssi, potilaiden määrä, jotka osoittivat hyödyllistä tai haitallista ennustetta ja log-rank tilastoa tai sen

p

-arvo arvioida HR ja sen varianssi käyttäen vakiintuneita kaavoja. Jos käsikirjoituksia vain tarjotaan selviytymisen käyrää, käytimme Engauge 4.1 ohjelmisto saada yksittäisiä Eloonjääntitulokset tiettyinä määrättyinä aikoina, ja sitten Excel toimittamista taulukoista Tierney

et al

käytettiin saamiseksi yhteenveto tuntia ja CI.

laatupisteet Assessment

arvioimiseksi menetelmien tutkimusten laatu, kaksi kirjoittajaa (Jinhui Li ja Qingyuan Huang) sai heidät mukaan REMARK suuntaviivoja. Huomautus ohjeet kuuluvat seuraavat neljä osaa, joissa on useita osa-erät: johdanto, materiaalit ja menetelmät, tulokset, ja keskustelua. Kukin näistä osista sisältää muutamia kohteita, kuten markkereita tutkitaan, biologiset materiaalit ja tavallinen prognostiset muuttujia mm. Kaksi Tutkijat teki laatua julkaisuista itsenäisesti, ja sitten pääsivät arvot ja lukumäärät käyttäen tarkistuslistan, jossa yksi piste kullekin raportoitu yksi. Korkeampi pistemäärä edustaa parempi metodologinen laatu.

Tilastollinen

määrällisesti yhdistää Eloonjääntitulokset, poimimamme HRS ja niiden 95% CI arvioimaan maailmanlaajuisen hypometylaatio tilan kasvain ennuste. I

2 annettiin arvioida heterogeenisuus tutkimuksissa [18]. I

2 arvoja 25%, 50%, ja 75% vastaavat katkaisupisteet matala, kohtalainen, ja korkea astetta heterogeeninen [19]. Jos oletus homogeenisuus tukivat (I

2 25%), random-vaikutusten malli annettiin laskea HR mukaan Dersimonian-Laird menetelmä [20]. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) käytettiin suoraan [21]. Lisäksi olemme myös tutkineet heterogeenisyys läpi yhden muuttujan meta-regressioanalyysi ja alaryhmäanalyyseissa käyttäen edellä mainituista tekijöistä. Suppilo tontteja Egger n regressio hyväksyttiin tutkia vaikutusta julkaisun puolueellisuudesta. Sen määrittämiseksi, onko johtopäätöksiä voi vaikuttaa poistamalla yksi tai kaksi tutkimusta, teimme herkkyysanalyyseja. Kaikki erot

p

arvo, joka oli alle 0,05 pidettiin merkittävänä. Kaikki edellä mainitut tehtiin käyttäen STATA 12,0 ohjelmistoalusta (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Tulokset

Hakutulokset ja ominaisuudet

Yhteensä 146 asiaa sitaattia tunnistettu alustavan arvioinnin avulla hakustrategioita kuvattu aiemmin. Perustuen katsauksen otsikot ja tiivistelmät, 107 alkuperäisen tutkimukset poistettiin, koska ne eivät täytä alkuperäistä kelpoisuusvaatimukset. Teksti kokonaisuudessaan jäljellä 39 alkuperäisissä tutkimuksissa Sitten tarkistetaan, ja 14 näistä artikkeleista poistettiin perusteella riittävästi tietoa, ja yksi artikkeli jätettiin pois, koska se oli päällekkäinen julkaisu. Kuusi tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi Eloonjääntitulokset, viisi tutkimukset eivät sisällä yksityiskohtaisia ​​tietoja maailmanlaajuinen metylaatio, neljä tutkimusta olivat vain seminaari abstrakteja ilman tapa hankkia kokoteksteihin, ja loput viisi tutkimukset olivat perus tieteellisiä tutkimuksia. Niinpä sen jälkeen soveltamisesta ja poissulkukriteereitä edellä, 20 tutkimuksia mukana analyysissä (kuvio 1) [8] – [14], [22] – [33].

pääpiirteet poimittu 20 tutkimuksista, jotka olivat mukana meta-analyysissä on koottu taulukkoon 1. näistä tutkimuksista, 15 kokeet olivat LINE-1, ja kolme tutkimusta keskittyi LINE-1 ja Alu. Yhdessä tutkimuksessa oli noin Alu ja la-α, ja toinen tutkimuksessa tarkasteltiin kolmen indeksit. Yhteenlaskettu tutkimusväestö 5447, ja keskiarvo oli 183 aiheista kohti tutkimuksessa (vaihteluväli 42-2068). Keski-ikä aiheista oli 58,6 vuotta, joiden aluetta 42 72 vuotias. Kokeet tehtiin kuudessa maassa (Korea, USA, Kiina, Thaimaa, Japani ja Italia), ja julkaisu vuoden vaihteli 2008 ja 2013. Maailmanlaajuinen DNA: n metylaatio havaittiin, läpi neljä menetelmillä (pyrosekvensointi metylaatio, BSP, MSP ja COBRA) kahdenlaisia ​​hypometylaatio jakamalla tasolla. Analyysi biologisen materiaalin paljasti, että 15 tutkimuksissa käytettiin kudosnäytteitä, kahden käytetyn verinäytettä, yksi suorittaa soluviljelmässä kudosnäytteistä, ja toinen käyttää luuytimen näytteitä. Keskimääräinen arvosanoilla oli 16,5 vaihteluväli 14 20. Ja kasvaimet sisälsivät erilaisia, kuten kasvain ruoansulatuskanavan, hengityselimiä kasvaimet ja muut kasvaimet. Lisäksi pystyimme suoraan saada tuntia ja luottolaitosten 16 tutkimuksista, kun taas meillä oli ekstrapoloida tuntia ja luottolaitosten neljän muun tutkimusten graafisesta ilmaus elossapysymisaikajakaumat.

Meta-analyysi

Meta-analyysiä käytettiin analysoimaan tutkimuksiin, hyväksyi korvike indeksit (LINE-1, Alu ja la-α) määrittämiseksi asteen genomista metylaation. Käyttämällä random-vaikutukset malli johtuen merkittävän heterogeenisuus tutkimusten synkkä selviytymisen tulokset havaittiin kasvain potilailla, joilla on maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio. Yhteenvedossa HRS saatu tutkimuksissa, joissa käytettiin LINE-1, Alu ja la-α toistuvia elementtejä myös, että maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio on merkittäviä kielteisiä vaikutuksia kasvaimen ennusteeseen. Yhdistetty tuntia ja CI oli 1,83 (1,38-2,44), 2,00 (1,16-3,45), ja 2,92 (1,04-8,25) I

2 arvot 66,6%, 57,1%, ja 68,2% tässä järjestyksessä. Kuvio 2 esittää tuloksia metsän koealan edellä on selitetty.

neliöt edustavat tutkimuksen kokoa ja keskittyvät HR, ja viikset edustavat 95% CI. Satunnainen vaikutukset (RE) mallin avulla.

Koska suhteellisen korkea heterogeenisyys näytteillä kokeissa yhteen suhteessa kokonaiselinaika, meta-regressio ja alaryhmäanalyyseissa tehtiin tutkia heterogeenisuus kovariaatit lukien tutkimus sijainti, määrä potilaita, keski-ikä, seuranta, biologisten materiaalien, hypometylaatio korko ja cut-off, metylaatio tunnistusmenetelmä, syöpätyyppejä, hoito tiedotus ja laatupisteet. Koska rajallinen määrä tutkimuksia käytetty Alu (n = 5) ja la-α (n = 2) analysointiin maailmanlaajuisen hypometylaatio ja OS suhde, me vain suorittaa meta-regressio varten julkaisuja LINE-1, kun korvike globaalin genomista metylaation. Lopulta metylointi tason todettiin olevan lähde heterogeenisuus (

p

= 0,067), kun taas toiset muuttujat eivät olleet (taulukko 2). Alaryhmäanalyyseissa yleistä selviytymisen ja maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio tila havaitaan hieman merkittävä korrelaatio potilaiden globaalinen DNA: n metylaatio korko alle 50% (HR, 2,52; 95% CI, 1,72-3,71; I

2, 54,2 %). Sen jälkeen jaottelu keski-ikä, julkaisuvuosi, keskimääräinen seuranta-, biologisia näytteitä käytetään, hypometylaatio cut-off, ja testausmenetelmä, mitään merkittäviä tuloksia ei löytynyt.

Julkaisu bias ja herkkyysanalyysi

Valitsimme Egger testi arvioida julkaisun bias. Suppilo tontteja paljasti, että kaikissa tutkimuksissa mukana eivät viitanneet ilmeistä epäsymmetrian (

p

= 0,142; Kuva 3). Lisäksi herkkyys analyysi paljasti, että on jätetty pois yksittäisten tutkimusta ei vaikuta kokonaistulokset.

suppilo kaaviossa esitetään loki riskisuhde (HR) vastaan ​​keskivirhe log HR ( osoitus näytteen koko). Avoin ympyrät ilmaisevat yksittäisistä tutkimuksista. Viiva keskellä edustaa yhdistettyä HR. Egger testi julkaistavaksi bias ei ole merkitystä (p = 0,322).

Keskustelu

parhaan tietomme mukaan tämä meta-analyysi on ensimmäinen tutkimus arvioida järjestelmällisesti yhdistyksen maailmanlaajuisten DNA: n metylaatio tasolla ja kasvain ennustetta. Tutkimuksemme yhteenlaskettu tulos 5447 näytettä 20 yksittäisissä tutkimuksissa. Yhteenvetona kaikki kolme korvike indeksit, LINE-1, Alu ja la-α oli alustava vaikutusta kasvaimen ennusteeseen, ja ovat mahdollisesti riippumattomia prognostisia biomarkkerit [22], [25].

aloittaminen mekanismi maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio edelleen huonosti ymmärretty ja useita tekijöitä on raportoitu olevan osallisena tällaisissa prosesseissa [28]. Ympäristötekijät [34], [35], kemiallisten myrkkyjen [36] – [38], ruokavalion ja ravinnon [39] voi hämmentää oleva mekanismi genomin metylaation ja voi muuttaa tasoa maailmanlaajuisen DNA: n metylaatio [40]. Entsyymit liittyvät DNA: n metylaatio, kuten DNMT1, DNMT3a, DNMT3b [41], ja TET1-3 [42], [43] voi olla tavoitteita eksogeenisen tai endogeenisen yhdisteitä ja häiriötä niistä voi aiheuttaa DNA hypometylaatio.

mekanismi, jolla maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio koituu huono kasvain ennustetta vielä täysin tutkittu. Genominlaajuisten DNA hypometylaatio on näytti liittyvän perimän epävakaisuuden. Maailmanlaajuinen menetys metyylisytosiini on ehdotettu kompromisseja geenin repression perimän alueita, jotka ovat yleensä hiljaa normaaleissa soluissa, ja tämä vaikutus voi johtaa uudelleen ilmentymisen proto-onkogeenien tai painettu geenejä, samoin kuin aktivointi virus- ja parasiitti- transposoneja, jotka kaikki auttaisi perimän epävakaisuuden [29]. Lisäksi DNA hypometylaatio on johdonmukaisesti osoittanut immunogeenisyyden lisäämiseksi ja immuunijärjestelmän tunnustamista syöpäsolujen kautta ylössäätöä erilaisten molekyylien osallistu antigeenin pro-jälleenvakuuttamista ja esittely, mukaan lukien HLA-luokan I antigeenejä ja kostimuloivia molekyylejä [44]. Toinen selitys on, että maailmanlaajuinen hypometylaatio voi vaikuttaa transkription dysregulation, sitten proto-onkogeenien -endogeenisten, ja on myös mahdollista, että siirrettävistä elementeistä voidaan actived, ja nämä voivat vaikuttaa kasvaimen aggressiivisuus [25].

Tässä analyysissä , heterogeenisyys itsepintaisesti alaryhmässä indeksin LINE-1 I

2 66,6%. Lähde välisten tutkimus heterogeenisuus läsnä OS löytyy tässä analyysissä arvioitiin läpi meta-regressio ja alaryhmäanalyysi. Tulokset osoittavat, että prosenttiosuus hypometyloidut näytteestä syöpäpotilaiden saattaa selittää osan välisen tutkimuksen heterogeenisuus (

p

= 0,067). Lisäksi alaryhmä analyysi osoittaa, että prosenttiosuus hypometyloidut näytteestä syöpäpotilaiden oli selvä suhde potilaiden ennusteeseen ryhmässä, joiden hypometylaatio taso alle 50% (HR, 2,52; 95% CI, 1,72-3,71) eikä ryhmässä, jossa on hypometylaatio korkeampi kuin 50%. Siksi satunnainen malleja hyväksyttiin. Tämä erilainen voi johtua monista syistä, joista yksi on puute yksityiskohtaisia ​​tietoja lääketieteen niille potilaille käytetään. Kuten metylaatio on palautuva, jos potilaalla oli käyttänyt lääkkeitä, jotka vaikuttavat DNA: n metylaatio, Epigeneettisiä biomarkkereiden vaikuttavat hoitoon. Lisäksi biologisten näytteiden määrä voi vaikuttaa metylaation määrä. Lisäksi demetylaatio voi olla myös syöpään-spesifinen, toisin sanoen jotkut genomin sekvenssit voivat esiintyä ero alttiutta DNA hypometylaatio. Lisäksi aste globaalin hypometylaatio voi merkittävästi riippua syövän histologiset alatyypin [29]. Täysin, yhdistetty analyysi Kaikissa tutkimuksissa eri syöpien käytetään tässä meta-analyysi osoittaa ennustearvo maailmanlaajuisen DNA hypometylaatio haitallinen eloonjäämisen syöpäpotilailla. Vaikka jotkut tekijöillä ei ole ollut merkittävää vaikutusta, emme voi täysin sulkea pois mahdollisuutta, että osa näistä covariates saattavat selittää osan heterogeenisyys, koska voima meta-regressioanalyysi tiedettiin olevan pieni. Lisäksi johtuen rajallinen määrä tutkimuksia Alu ja la-α mukana, meta-regressio ja alaryhmäanalyyseissa ei voitu suorittaa molempien indeksien perustuu vakauteen tuloksista. Lisäksi alaryhmä analyysi arviointiin käytetyistä DNA metylaatiostatuksen paljasti, että pyrosekvensointi menetelmä oli merkitsevästi parempi (HR 0,54; 95% CI, 0,15-0,93) tutkimiseksi metylaatiostatuksen biosamples verrattuna muihin menetelmiin. Mitä raja-arvo hypometylaatio mediaani käytettiin valtaosa sisältyi tutkimuksia, ja alaryhmä analyysi ”kaksijakoisuus” osoitti myös mielekäs ennustava merkitys huonoon ennusteeseen (HR: 2,15; 95% CI: 1,25-3,71 ). Siten pyrosekvensointi mediaani kuin cut-off kriteeri hypometylaatio saattaisi olla optimaalinen valinta lääkärit, jotka tarvitsevat ennustaa potilaan ennusteita perustuu niiden genomiin metylaatio statukset. Tämä havainto on sopusoinnussa aiempien raporttien ne osoittivat, että pyrosekvensointi on ihanteellinen työkalu syrjintää metylaatiostatuksen potilaiden eri kliinisiä piirteitä [45], [46].

Koska kaikki kolme indeksit näytteillä vastaava ennustearvo, ja erilaisissa kliinisissä kohortti ja tapausverrokkitutkimukset, LINE-1 on hyväksytty ennustavaa biomarkkeri selviytymisen kasvain potilaiden [45], [47], voimme päätellä, että LINE-1 yksin tai mukana kaksi muuta biomarkkereiden olisi kirurgien arvostusta. Nämä indeksit ovat yleisiä useimmissa syöpätyypeissä [48], ja jotkin julkaisut osoittavat, että ennustaminen vaikutus on parempi yhdistämällä havaitsemista kahden tai kolmen indikaattorin [11], [22], [49], vaikka nämä vaativat vielä opinnot. Lisäksi jotkut kliinisissä kokeissa noin metyloinnin alle tutkimuksia, kuten epigeneettiset lääkkeiden (esim, DHA, IHD tai muita kliinisiä kokeita et al), yhdistettynä näiden ennakoivaa biomarkkereita, valottaa näillä pahanlaatuinen kasvain potilaiden ja kliinisten lääkäreiden [50], [51].

herkkyysanalyysi tehty tässä tutkimuksessa kävi ilmi, että yhdistetyssä arvio vaikutus oli vahvaa eikä muuttunut huomattavasti eri skenaarioissa testattu. Lisäksi meta-analyysi sisältyi tietoja useista eri maista, mikä osoittaa, että havainnot ovat edustavia. Tämä voi johtua siitä, että me seurasimme nämä kaksi ohjeita tarkasti ja käyttää tiukkaa hakustrategia ja valintakriteerit. Lisäksi tärkein vaihe hakustrategia oli, että emme rajoita kieleksi Englanti. Tämä johti arvioinnissa tulokset ovat suhteellisesti suurempi, so ominaisuuksia tutkimusten valitun olivat suuremmat. Kuitenkin sisällyttäminen julkaisemattomia tutkimuksia ja konferenssi tiivistelmät analyysimme, olettaen, että vastaavaa menetelmää arvioinnin ja meta-analyysi voidaan suorittaa, parantaisi tuloksia.

Myönnämme, että meidän meta-analyysi kärsi useista rajoituksista huolimatta yrittää suorittaa kattava analyysi. Yksi tärkeimmistä rajoituksista on heterogeenisyys kolmen indeksin ryhmää. LINE-1, la-α, ja Alu toistuvia elementtejä näytteillä mediaani heterogeenisuus (I

2 arvot 66,6%, 57,1% ja 68,2%, tässä järjestyksessä). Tämä voi johtua siitä, että meta-analyysi oli tutkimusten analyysi eikä yksittäisen analyysin. Lisäksi otoskoko indeksien la-α, ja Alu ovat hieman pieni (5 ja 2 vastaavasti) olevan erityisen tehokkaita tutkia lähteet niiden erilaisuuteen saattaa olemassa, vaikka laatu näitä papereita on suuri. Kuitenkin meidän kattava analyysi osoitti, että hypometylaatio nopeus on lähde heterogeenisyys ja tarjosimme yleisiä selityksiä tämän löydön. Lisäksi vain yhdessä tutkimuksessa mukana meidän meta-analyysit, joita menetelmässä Q-MSP, ja sen poistaminen ei vaikuta tuloksiin, koska määritetään herkkyysanalyysissä ei vaikuttanut poistamalla se. Lopuksi, vaikka Egger testi ehdotti

p

arvo = 0,142, suppilo juoni tarjoaa joitakin vähäisiä todisteita välinen epäsuhta sisältyi tutkimuksia, jotka osoittavat, että jotkut epidemiologinen tutkimus bias olemassa. Osa rajoitettu otoskoot väistämättä lisää bias riskiä tai riskiä satunnaisia ​​virheitä, koska vain 20 tutkimukset (19 julkaisut) olivat mukana meta-analyysissä. Koska teimme tutkittava laajasti kirjallisuudessa tiukkojen arviointiperusteiden, tulokset näistä tutkimuksista oli suhteellisesti suurempi. Keskimääräinen pistemäärä oli 16,5 (välillä 14 ja 20) mukaan REMARK suuntaviivoja. Siksi kaikissa tutkimuksissa olivat hyvälaatuisia.

tulosten perusteella tämän meta-analyysin, me tukevat olettamusta, että kasvain potilailla, joilla on globaali hypometylaatio kaikissa populaatioiden katsotaan on synkkä ennusteet. Vuodesta näkökulmasta lääkärit, käyttämällä ”mediaani”, kuten hypometylaatio vertailukohtana, ja käyttämällä pyrosekvensointi havaitsemaan LINE-1 yksin tai yhdistettynä kahden muun biomarkkerit metylaatio taso biologisia näytteitä potilas voi olla hyödyllinen tapa ennustaa niiden potilaiden tuloksista, ja jos huono metylaatio havaitaan, vahvistamista käsittely, kuten käyttö leikkauksen jälkeen sädehoidon ja kemoterapia [52], [53], tai jonkin tyyppinen interventio hoidon ja immuunijärjestelmän-hoito [7], [54] olisi harkita. Kuitenkin lisävalidointia on arvioitava, onko tämä epigeneettisellä biomarkkereiden tulisi käyttää rutiininomaisesti kliinisissä sovelluksissa ennustetyövälineenä potilaille, joilla on eri kasvaimia. Jatkotutkimuksissa pitäisi olla tiukempi muotoilu, suurempi otoskoko (lisätä tilastollinen voima tulosten), yhdenmukaisesti analysoida selviytymisen tuloksia ja taso hypometylaatio, ja yhtäpitävien bio-näytteitä. Lisäksi tulevissa tutkimuksissa vaativat pitkän ja tietyn seurantajakson aikana nämä tulokset vahvistava.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0106290.s001

(DOCX) B