Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

CYP2C9 koodaa jäsen P450 superperheen entsyymejä, jotka ovat keskeisessä asemassa aktivoinnissa ja detoxifying monet karsinogeenien ja endogeenisten yhdisteiden ajatellaan olevan osallisena kehittämisessä peräsuolen syöpä (CRC). Viime vuosikymmenen aikana, suhde CYP2C9 yhteinen polymorfismien (R144C ja I359L) ja CRC on raportoitu eri etnisten ryhmien; mutta nämä tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Tämän tutkimiseksi epäjohdonmukaisuus, suoritimme tämä meta-analyysi.

Methods

Tietokannat kuten PubMed, EMBASE, Web of Science ja China National Knowledge Infrastructure (CNKI) etsittiin löytää asiaan tutkimukset. Kertoimet suhde (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) arviointiin käytettiin vahvuus -alueella.

Tulokset

yhteensä 13 artikkeleita, joissa 9463 tapauksia ja 11416 kontrollia sisällytettiin. Kaiken yhteenveto riskisuhde CRC oli 0,98 (95% CI: 0,89-1,06) ja 0,99 (95% CI: ,87-+1,14) CYP2C9 144 ° C ja 359L alleelien, vastaavasti. Mitään merkittäviä tuloksia saatiin käyttämällä hallitseva tai resessiivinen geneettinen mallina näiden polymorfismien. Vuonna kerrostunut analyysit mukaan etnisyys ja sukupuoli, mitään näyttöä geeni-tauti yhdistyksen saatiin.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysin mukaan CYP2C9 ei saa liittyä peräsuolen syövän kehittymisen .

Citation: Liang S, Hu J, Cao W, Cai S (2012) meta-analyysi sytokromi P-450 2C9 polymorfismi ja peräsuolen syöpäriski. PLoS ONE 7 (11): e49134. doi: 10,1371 /journal.pone.0049134

Editor: Pal Bela Szecsi, Gentoften University Hospital, Denmark

vastaanotettu: 2. heinäkuuta, 2012 Hyväksytty: 04 lokakuu 2012; Julkaistu: 07 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Liang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Natural Science Foundation of Shanghai (10ZR1425000), Jatko Fund opetusministeriön Kiina (20100072120060), kärkihankkeet Shanghai Municipal Health Bureau (2010006), tiede- ja teknologia-komissio Shanghai kunta (0852nm05600, 09411951500), National Science Foundation of China (30971323) ja Shanghai Aihe Chief Scientist (08XD14034). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC), toinen vain keuhkosyövän, on suurin syy syövän kuolema länsimaissa [1]. Huolimatta paljon tutkinnan syitä ei vielä täysin ymmärretä. Merkityt alueelliset erot CRC ilmaantuvuus sotkea yhteenlaskettu vaikutus geneettinen taipumus ja paikalliset ympäristötekijät, kuten paikalliset karsinogeeni altistumisen ja ruokavalio [2] – [4].

Diverse xenobiotic-metaboloivia entsyymejä, jotka pystyvät aktivoimaan karsinogeenisia ja mutageenisia ilmaistaan ​​ihmisen suoliston epiteelissä [5], [6]. Joukossa, sytokromi P450 (CYP) entsyymien avainasemassa metaboliaan vierasaineiden. CYP2C entsyymi alaperhe osuus on noin 20% koko CYP-entsyymien ihmisen maksan, CYP2C9 ollessa runsain [7], [8]. CYP2C9 on mukana sekä käyttöavaimet ravinnon karsinogeenisia ja mutageenisia, maksan aineenvaihduntaa ja paikallisen aineenvaihdunta sisäepiteelissä saattaa esiintyä. Koska CRC riski on epidemiologisesti liittyy ruokailutottumuksiin, CYP2C9 geeni voi olla hyvä ehdokas genetiikan tutkimuksia CRC. Useat tärkeät yhden emäksen monimuotoisuus on tunnistettu CYP2C9 geenissä. Kaksi koodaava-alue CYP2C9 variantteja (Arg144Cys ja Ile359Leu) koodaavat kolme yhteistä polymorfismien: villityypin CYP2C9 * 1-alleelin, ja kaksi variantti * 2 ja * 3-alleelit tunnistettu valkoihoisilla [9] – [12]. In vitro analyysit ovat osoittaneet huomattavaa vaihtelua CYP2C9 metabolinen kapasiteetti variantti * 2 ja * 3-alleelit liittyvät 30% ja 80% pienempi entsyymiaktiivisuuden vastaavasti verrattuna villityypin * 1-alleelin [13], [14] .

huolimatta biologinen uskottavuus CYP2C9 toiminnallisten polymorfismien moduloijaksi CRC alttius, aiemmin ristiriitaisia ​​tuloksia on ilmestynyt kirjallisuudessa. Julkaistuissa tutkimuksissa on yleensä rajoitettu suhteen otoskoko ja etninen monimuotoisuus, ja yksittäiset tutkimukset voivat olla riittämätön teho saavuttaa kattava ja luotettava johtopäätös. Siksi suorittaa meta-analyysi julkaistut tutkimukset selventää tätä epäjohdonmukaisuutta ja luoda kattava kuva suhdetta CYP2C9 ja CRC.

Materiaalit ja menetelmät

Literature Etsi Strategia

Genetic assosiaatiotutkimuksiin julkaistu ennen loppua huhtikuu 2012 CRC ja polymorfismien sisällä CYP2C9 geenissä tunnistettiin etsimään PubMed, Web of Science, EMBASE ja CNKI (Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure) ilman kieltä rajoituksia. Hakusana yhdistelmät olivat avainsanoja, jotka liittyvät CYP2C9 geeni (esim ”P450 2C9”, ”P450 IIC9”, ja ”CYP2C9”) yhdistettynä sanat liittyen CRC (esim ”peräsuolen”, ”paksusuoli”, ”peräsuolen ”yhdistettynä” syöpä ”tai” syöpä ”tai” kasvain ”tai” kasvaimet ”) ja polymorfismi tai vaihtelua. Etsintä on täydennetty arviot viiteluetteloiden kaikkien asiaa koskevat tutkimukset ja katsaus artikkeleita. Tärkeimmät kriteereillä olivat (a) alkuperäinen papereita, jotka sisältävät riippumattomia tietoja, (b) tapausverrokkitutkimuksista tai kohorttitutkimuksessa ja (c) genotyyppi jakelutietoja tai kerroinsuhde (OR) ja sen 95%: n luottamusväli (CI) ja P-arvo. Tärkeimmät syyt sulkeminen tutkimukset olivat (a) päällekkäinen data ja (b) tapauksessa vain tutkimuksia, perhe perustuvat tutkimukset ja katsaukset.

Data Extraction

Jokaisessa tutkimuksessa seuraavia tiedot poimittiin itsenäisesti kaksi tekijää: ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, diagnoosi kriteeri, ikä, sukupuoli, kansallisuus, Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) tila, genotyypitysmenetelmää, lähde ohjaus, kaikista tapauksista ja valvontaa ja genotyyppi taajuus tapauksissa ja valvontaa. Tuloksia verrattiin, ja erimielisyydet keskusteltiin kaikkien tekijöiden ja ratkaista yksimielisyyteen.

tilastolliset menetelmät

Ristitulosuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin arvioimaan vahvuus yhdistymisvapaus välillä CYP2C9-geenin polymorfismin ja CRC riski. Per-alleelin tai riski alleelin näiden polymorfismien edellä mainittu verrattiin tapausten ja kontrollien välillä. Muita yhdistettiin arvioita annettiin myös vastaavilla tuloksia alla hallitseva ja väistyvä geneettisiä malleja. Cochranin chi-neliö-pohjainen Q tilastoa suoritettiin, jotta voidaan arvioida mahdollisia heterogeenisuus välillä yksittäisissä tutkimuksissa ja varmistamaan siten, että kunkin ryhmän tutkimuksissa oli sopiva meta-analyysi. Syrjäisimpien yhdistettiin mukaisesti menetelmän Dersimonian ja Laird, että otetaan huomioon vaihtelu tutkimuksia, ja 95%: n luottamusväli muodostettiin käyttäen Woolf menetelmällä [15], [16]. Z testiä käytettiin määrittämään merkitystä yhdistettiin OR. Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimaan vakautta tuloksia, nimittäin Yhdessä tutkimuksessa meta-analyysi poistetaan joka kerta pohtia vaikutuksesta yksittäisten tietojen asetettu yleistä OR. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä Egger testi [17] ja Begg n suppilo tonttien [18]. Kaikki P-arvot ovat kaksipuolisia ja P 0,05 katsottiin tilastollisesti merkittäviksi. Tilastolliset analyysit tehtiin kanssa Stata (versio 10.0).

Tulokset

Ominaisuudet Studies

Yhdistetty Haku tuotti 93 viittauksia. Tutkimus valintaprosessi kuvassa 1. Lopuksi, yhteensä 14 tutkimusta 13 artikkelia lopulta mukana 9463 potilasta ja 11416 valvonta [19] – [31]. Sillä R144C polymorfismi (rs1799853), 13 tutkimukset olivat saatavilla, mukaan lukien yhteensä 9154 tapausta ja 10900 valvontaa. Sillä I359L polymorfismi (rs1057910), 13 tutkimukseen osallistui yhteensä 7701 tapausta ja 9287 tarkastuksia. Nämä kolme polymorfismien todettiin esiintyvän taajuuksien yhdenmukainen HWE kontrollipopulaatioissa että valtaosa julkaistuja tutkimuksia. Tapauksista 96% oli valkoihoisia, 4% muita etnistä alkuperää. Yksityiskohtaiset ominaisuudet tutkimusten mukaan tähän meta-analyysi on esitetty taulukossa 1.

Association of R144C polymorfismin kanssa CRC

Kaiken ei ollut todisteita assosiaatio lisääntynyt riski CRC ja R144C variantin eri geneettisten mallien, kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi. Käyttäen satunnainen vaikutus mallissa per-alleelin yleistä OR C variantin CRC oli 0,98 [95% CI: 0,89-1,06;

P

(Z) = 0,58;

P

(Q) = 0,04], jossa vastaaviin tuloksiin alla hallitseva ja väistyvä geneettisissä malleissa 0,94 [95% CI: 0,85-1,04;

P

(Z) = 0,21;

P

(Q) = 0,05, kuvio 2] ja 1,22 [95% CI: 1,00-1,47;

P

(Z) = 0,05;

P

(Q) = 0,46], vastaavasti.

analyysi rajoittuu 12 tutkimusten valkoihoinen väestö (yhteensä, 9077 tapausta ja 10822 valvonta), tuottivat per-alleeli OR C variantti 0,98 [95% CI: 0,90-1,07;

P

(Z) = 0,16;

P

(Q) = 0,09]. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin myös käyttämällä hallitseva [OR = 0,94, 95% CI: 0,86-1,04;

P

(Z) = 0,25;

P

(Q) = 0,04] ​​tai peittyvästi [OR = 1,24, 95% CI: 1,00-1,52;

P

(Z) = 0,05;

P

(Q) = 0,39] geneettistä mallia. Polymorfiaetsintä havaittiin esiintyvän taajuuksien yhdenmukainen HWE kontrollipopulaatioissa näihin tutkimuksiin.

Tiedot genotyyppejä polymorfismin joukossa tapauksia ositettu sukupuoli olivat saatavilla 5 tutkimuksissa. Per-alleeli OR oli 1,06 [95% CI: 0,75-1,50;

P

(Z) = 0,73;

P

(Q) = 0,02] naisen verrattuna 0,91 [95% CI: +0,71-+1,17;

P

(Z) = 0,45;

P

(Q) = 0,15] miehillä. Samoin ei tilastollisesti merkitseviä tuloksia havaittiin alle hallitseva ja väistyvä geneettisten mallien.

Association of I359L polymorfismin kanssa CRC

Kaiken per-alleelin tai että I359L polymorfismin CRC oli 0,99 [95 % CI: 0,87-1,14;

P

(Z) = 0,94;

P

(Q) = 0,03], jossa vastaaviin tuloksiin alla hallitseva ja väistyvä geneettisissä malleissa 1,00 [95% CI: 0,86-1,16;

P

(Z) = 0,97;

P

(Q) = 0,02, kuva 3] ja 0,87 [95% CI: 0,41-1,88;

P

(Z) = 0,73;

P

(Q) = 0,21], tässä järjestyksessä. Yksi tutkimus perustettu poikettavaksi HWE, negatiiviset tulokset ovat yhä voimassa sen jälkeen, kun ilman sitä [L-alleeli: OR = 1,02, 95% CI = +0,90-+1,16,

P

(Z) = 0,75,

P

(Q) = 0,07; hallitseva malli: OR = 1,03, 95% CI = 0,89-1,18,

P

(Z) = 0,70,

P

(Q) = 0,05; väistyvä malli: OR = 0,87, 95% CI = ,40-+1,88,

P

(Z) = 0,73,

P

(Q) = 0,21].

meta-analyysiin sisältyi 11 tutkimukset (7374 tapausta ja 8734 tarkastukset) valkoihoisilla väestöstä. Q-testi heterogeenisyys ei ollut merkittävä kontrastit L versus I, hallitseva, ja väistyvä geneettisissä malleissa. Tilastollisesti merkittävää yhdistys perustettiin CYP2C9 I359L polymorfismi valkoihoinen väestö (L alleeli: OR = 0,95, 95% CI = 0,87-1,05,

P

= 0,33; hallitseva malli: OR = 0,96, 95% CI = 0,86-1,06,

P

= 0,40; väistyvä malli: OR = 0,87, 95% CI = +0,40-+1,88,

P

= 0,73).

Kun tutkimukset olivat ositettu seksiä (6 tutkimukset), ei merkittäviä riskejä havaittu miehillä kaikki geneettiset mallit [L-alleeli: OR = 1,22, 95% CI = 0,66-2,28,

P

(Z) = 0,54; hallitseva malli: OR = 1,24, 95% CI = 0,64-2,41,

P

(Z) = 0,52; väistyvä malli: OR = 0,69, 95% CI = 0,11-4,11,

P

(Z) = 0,68]. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin myös naisen [L-alleeli: OR = 1,21, 95% CI = 0,94-1,57,

P

(Z) = 0,14; hallitseva malli: OR = 1,22, 95% CI = ,92-+1,60,

P

(Z) = 0,16; väistyvä malli: OR = 2,03, 95% CI = 0,51-8,15,

P

(Z) = 0,32].

herkkyysanalyysi ja julkaiseminen Bias

Yksi tutkimukseen osallistui meta-analyysi poistettiin joka kerta heijastamaan yksittäisten aineisto on yhdistetty syrjäisimpien ja vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei laadullisesti muuttunut (tuloksia ei ole esitetty). Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin käyttää julkaisun bias kirjallisuudessa. Muoto suppilon tontteja oli symmetrinen kahden polymorfismien (kuva S1 ja S2). Tilastolliset tulokset eivät vieläkään näytä julkaisu bias näissä tutkimuksissa R144C (Egger testi:

P

= 0,86) ja I359L (Egger testi:

P

= 0,97).

keskustelu

Suuret näyte ja puolueeton epidemiologiset tutkimukset alttiuden geenien polymorfismien voisi tarjota käsityksen in vivo suhdetta kandidaattigeenit ja monimutkaisia ​​sairauksia. Osallistuminen CYP2C9 entsyymin metaboliaan vierasaineiden voisi taustalla mekanismi vastuussa yhdistyksen CYP2C9 genotyypin ja peräsuolen syöpä. Toistaiseksi monet tutkimukset oli keskittynyt yhdistyksen välillä CYP2C9 polymorfismin ja CRC, mutta tulokset olivat vielä epäselvä. Tämä on ensimmäinen laaja meta-analyysi tutki kaksi toiminnallista polymorfismi (R144C ja I359L) CYP2C9 ja suhde alttiuteen CRC. Sen vahvuus perustuu kertyminen Julkaistujen tietojen annetaan enemmän tietoa havaita merkittäviä eroja. Kaikkiaan meta-analyysissä mukana 14 tutkimusta varten CRC joka tarjosi 9463 tapauksia ja 11416 valvontaa.

Tässä laajamittaista meta-analyysissä, yhdistetty näyttö viittasi siihen, CYP2C9 * 2 ja * 3-polymorfismin eivät vaikuttaneet kehittämiseen CRC. Kuitenkin CRC on monimutkainen sairaus, sekä ympäristö- ja geneettiset tekijät ovat mukana kehittämässä CRC. On joitakin mahdollisia syitä ristiriitaisia ​​tuloksia alussa raporteissa. Ensinnäkin, etniset erot voivat jakaa näihin erilaisiin tuloksiin, koska jakaumat CYP2C9 polymorfismin olivat erilaiset eri etnisten väestöryhmien. Esimerkiksi taajuudet CYP2C9 * 2 polymorfismin alleeli eroaa 0,6% Kiinan väestöstä [32], 11% Englannin väestö [29], 18% valkoihoisilla-Amerikan [21]. Toisaalta, tutkimuksen suunnittelu tai pieni otoskoko tai jotkin ympäristötekijät voivat vaikuttaa tuloksiin. Useimmat näistä tutkimuksista ei pitänyt useimmissa tärkeissä ympäristötekijät. On mahdollista, että vaihtelu tässä lokuksessa on vähäinen vaikutus CRC, mutta ympäristötekijät voivat vallita edistymistä CRC, ja peittää vaikutukset tämän vaihtelun. Erityiset ympäristötekijät, kuten elämäntapojen ja tupakointi on jo hyvin tutkittu viime vuosikymmeninä [21], [26]. Harkitsematon tekijät sekoitukset voivat kattaa rooli

CYP2C9

polymorfismi. Näin ollen, vaikka vaihtelu on syy vaikutus CRC, se voi kestää kauan noudatettava.

CYP2C9 * 3 koodaa proteiinia, noin 5-30% aktiivisuudesta yhteisen viite alleelin [ ,,,0],33], ja se voi näin ollen hypoteesi, että CYP2C9 * 3 alleeli harjoittajat ovat vähentäneet karsinogeeni aktivoiva kyky ja siten pienentää sairauden riskin. Kuitenkin lisääntynyt CRC riskejä CYP2C9 * 2 genotyypin aikaisemmissa tutkimuksissa viittaa siihen, että entsyymi voi olla tärkeämpi rooli vieroitus syöpää. CYP2C9 * 3 yhdistyksen tiedot olisi pidettävä hypoteesi tuottavan havainto, joka edellyttää replikointi suuremmissa itsenäinen ikäryhmät. Olemme myös, että tutkimuksemme ei ole riittävästi virtaa tutkia vaikutuksen matalataajuista alleelien kuten CYP2C9 * 3 (muutama CYP2C9 * 3 /* 3 homozygoottien olivat läsnä meidän tutkimus) jopa kokoamalla kaikki käytettävissä olevat tiedot yhdessä. On myös tärkeää huomata, että CYP2C9, kuten monet muut P450-entsyymien on indusoitavissa erilaisia ​​rakenteellisesti erilaisia ​​kemikaaleja, osana kehon sopeutumisen ympäristöön haasteeseen [34]. On siis kiinnostusta tulevissa tutkimuksissa tutkia, missä määrin yksilöllisyyden CYP2C9 proteiinin ilmentymistä ja aktiivisuutta (ja ilmaisu muiden indusoituvan lääkkeitä metaboloivia entsyymejä), arvioida, missä määrin CYP2C9 fenotyypin vaikutteita CRC riski.

tulosten tulkinnassaan, joitakin rajoituksia tämän meta-analyysissä olisi käsiteltävä. Ensinnäkin tuloksemme perustuivat oikaisemattomaan arvioihin, kun taas tarkemman analyysin tulisi tehdä, jos kaikki yksittäiset raaka tietojen puuttuessa, mikä mahdollistaisi säädön muiden co-variantit mukaan lukien ikä, juominen tila, savukkeiden kulutusta, ja muut elämäntapa. Toiseksi alaryhmä meta-analyysit huomioon sukupuolen erilaiset CYP2C9 polymorfismien ja CRC riski, suoritettiin pohjalta murto-osa kaikista mahdollisista tiedot jaettavan, joten valinta bias saattanut tapahtua, ja meidän tulokset voidaan Ylipaineistettu. Kuitenkin kokonaismäärä aiheita mukana tässä osassa analyysi käsittää suurimman otoskoko toistaiseksi. Kolmanneksi, vain julkaistujen tutkimusten kuuluivat tähän meta-analyysiin. Siksi julkaisu bias saattanut tapahtua, vaikka käytön tilastollinen testi ei näytä sitä.

Lopuksi meidän meta-analyysi ei tue yhdistys on R144C ja I359L polymorfismi CYP2C9 CRC. Tärkeys näiden polymorfismien ennustajana riski CRC on todennäköisesti hyvin pieni ja seulonta hyödyllisyyttä tämän geneettisen variantin oireettomilla yksilöitä ei saa perusteltua. On myös tunnettua, että patogeneesi CRC on monimutkainen ja polygenetic että valtaosa potilaista, useita geenejä, joista jokaisella on pieni tai kohtalainen vaikutus, yksin, yhdessä tai yhdessä tärkeän ympäristötekijöiden. Suurempi tutkimuksia eri etnisten väestöryhmien, erityisesti tiukka valinta potilaille, hyvin verrokkia, tulee kuitenkin varmistaa havaintomme.

tukeminen Information

Kuva S1.

Begg n suppilo juoni CYP2C9 R144C polymorfismin ja peräsuolen syövän.

doi: 10,1371 /journal.pone.0049134.s001

(TIF) B Kuva S2.

Begg n suppilo juoni CYP2C9 I359L polymorfismin ja peräsuolen syövän.

doi: 10,1371 /journal.pone.0049134.s002

(TIF)

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0049134.s003

(DOC) B