PLoS ONE: kehittäminen ja karakterisointi virtsarakkosyöpäpotilaan-Derived ksenoqraftit varten molecularly Guided Kohdennettu Therapy
tiivistelmä
Background
yleisenä Projektin tavoitteena on luoda potilaasta peräisin virtsarakon syöpä ksenograftin (PDX) alustan, selityksin syvä sekvensointi ja potilaiden kliininen tieto, nopeuttaa uusien hoitovaihtoehtoja virtsarakon syöpäpotilailla. Tässä kuvaamme luominen, ominaispiirteiden ja käyttö alustan tähän tarkoitukseen.
menetelmät ja havainnot
Kaksikymmentäkaksi PDXs kanssa selityksin kliinistä tietoa vakiinnutettiin sivistymätön valitsematta kliinisistä virtsarakkosyöpänäytteiden immuunipuutteisilla NSG hiirillä. Morfologiset uskollisuus säilyi PDXs. Koko exome sekvensointi paljasti, että PDXs ja vanhempien potilaiden syöpiä jaettu 92-97% geneettistä kromosomipoikkeavuuksien, myös useita druggable tavoitteita. Huumausaineiden repurposing, EGFR /HER2 dual estäjä lapatinibi tehosi PDX BL0440 (ilman taudin etenemistä tai PFS on 25,4 päivää vs. 18,4 päivää kontrolliryhmässä, p = 0,007), mutta ei PDX BL0269 (12 päivää vs. 13 päivää vuonna ohjaus, p = 0,16), vaikka molemmat ilmaistaan
HER2
. Seuloa tehokkain MTT, arvioimme kolmen lääkeaineen (lapatinibi ponatinib, ja BEZ235) sovitettu poikkeavuuksia PDX BL0269; mutta vain PIK3CA estäjä BEZ235 oli tehokas (p 0,0001). Tutkia mekanismeja toisioresistanssi, fibroblasti kasvutekijän reseptorin 3 estäjä BGJ398 pitkäaikainen PFS PDX BL0293 9,5 päivän ohjaus 18,5 päivää (p 0,0001), ja sarja koepaloja paljasti, että MAPK /ERK ja PIK3CA-AKT reittejä aktivoitiin upon vastus. Esto näistä reiteistä pidensi merkittävästi PFS alkaen 12 päivää, että ohjaimen 22 päivää (p = 0,001). Seuloa tehokkaita kemoterapeuttisia lääkkeitä, neljä kuuden ensimmäisen PDXs olivat herkkiä sisplatiini /gemsitabiinia yhdistelmä, ja chemoresistance yksi lääke voidaan korjata muiden huumeiden.
Johtopäätös
PDX kuvattuja malleja täällä osoittaa hyvää korrelaatiota potilaan genomitasolla ja tiedetään potilaan hoitovasteen mukaan. Tämä tukee edelleen arvio PDXs niiden kyky ennustaa potilaan vaste uusia kohdennettuja ja yhdistelmä strategioita virtsarakon syöpään.
Citation: Pan Cx, Zhang H, Tepper CG, Lin Ty, Davis RR, Keck J, et al. (2015) kehittäminen ja karakterisointi virtsarakkosyöpäpotilaan-Derived ksenoqraftit varten molecularly Opastetut Kohdennettu Therapy. PLoS ONE 10 (8): e0134346. doi: 10,1371 /journal.pone.0134346
Editor: Chandan Kumar-Sinha, University of Michigan, Yhdysvallat