Krooninen sairaus

tiivistelmä

Koska potilaita, joilla on eturauhasen syöpä on pitkäikäinen, on yhä enemmän kiinnostusta ennustettaessa riskiä kehityksen toisen ensisijaisen syöpä (SPC), ja siksi on suunniteltu tässä tutkimuksessa arvioida yleistä riskiä sairastua lisäsuojatodistusten keskuudessa Korean eturauhassyöpäpotilaalla. Käytimme väestöpohjaisen kohortti päässä Korean Central Cancer Registry koostuu 55378 miesten diagnosoitu ensimmäinen ensisijainen eturauhassyövän vuosina 1993 ja 2011. Vakioitu ilmaantuvuus suhde (SIR) SPC analysoitiin ikä diagnoosin, latenssiaika, ajan diagnoosi ja tyyppi hoidon aloittamisesta. Survival analyysi ositettiin kehitys SPC. Men primaaristen eturauhassyöpä oli kokonaisuudessaan pienempi riski sairastua lisäsuojatodistuksen [SIR = 0,75; 95% CI, 0,72-0,78], joka oli merkittävä SPC-ruokatorven, mahan, peräsuolen, maksan, sappirakon, sappiteiden, haima, kurkunpää, keuhko ja keuhkoputki. Sen sijaan, oli merkittävä nousu riskiä virtsarakon ja kilpirauhassyövän, joka oli taipumus vähentyä, kun pidempi seuranta-aika. Potilailla, jotka saivat aluksi sädehoitoa oli kohonnut myöhemmin peräsuolen syöpä, vaikka tämä oli vielä pienempi kuin yleisen miespuolisesta väestöstä. Muut virtsateiden syövät mukaan lukien munuainen, munuaisaltaan ja virtsanjohtimen yleensä liittyä suurempi riski kehittää lisäsuojatodistus, mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Potilaat, joilla on eturauhasen syöpä ja SPC oli alhaisemmat yleistä eloonjäämisaste kuin ne, joilla on yksi ensisijainen eturauhasen syöpä. Tuloksemme viittaavat siihen, että miesten eturauhassyövän on 25% pienempi riski sairastua SPC Koreassa, mutta suurempi riski sairastua myöhemmin virtsarakon ja kilpirauhassyövän, mikä viittaa tarvetta jatkaa syöpään valvonnan keskuudessa eturauhassyövän eloonjääneitä.

Citation: Jouni JY, Lim J, Oh CM, Jung KW, Cho H, Kim SH, et al. (2015) riski Toisen Ensisijainen syöpä Eturauhassyöpä Potilaat Koreassa: väestöpohjaisen seurantatutkimus. PLoS ONE 10 (10): e0140693. doi: 10,1371 /journal.pone.0140693

Editor: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, Taiwan

vastaanotettu: 03 toukokuu 2015; Hyväksytty: 28 syyskuu 2015; Julkaistu: 15 lokakuu 2015

Copyright: © 2015 Jouni et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Koska eettinen rajoituksia, tiedot ovat saatavissa Korean Central Cancer Registry (KCCR) kun hyväksynnän data Release arviointi komitean KCCR. Voit pyytää yhteyttä, ota yhteyttä sähköpostitse: [email protected] tai mennä https://ncc.re.kr/main.ncc?uri=manage02_4. e-mail: [email protected]

Rahoitus: 1. Tutkimus tukivat avustusta National Cancer Center (Grant nro: 1310220). 2. rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kun Yhdysvallat, eturauhasen syöpä on tällä hetkellä yleisin maligniteetti miesten [1]. Yleisesti uskotaan, että esiintyvyys eturauhasen syöpä on pienempi Aasian maissa [2], vaikka Koreassa sen esiintyvyys kasvaa nopeasti verrattuna muihin syöpiin (12,3% vuotuinen kasvu) [3, 4]. Perustuen äskettäisen raportin Korean Central Cancer Registry (KCCR), 8952 uutta tapausta eturauhassyövän todettiin vuonna 2011 esiintyvyys 27,4 kohti 100000 miehiä [3]. Lisäksi satunnaisista havaitseminen eturauhassyövän on yleinen cystectomy yksilöiden keskuudessa virtsarakon syöpä [5].

Koska laajasti käyttöön eturauhasen antigeenin (PSA) testi, suurin osa eturauhasen syöpiä diagnosoidaan varhaisessa vaiheessa. Koreassa, tämä on johtanut kasvuun eloonjäämisen miesten diagnosoitu eturauhasen syöpä. Itse asiassa mukaan nykyinen (2007-2011) arvion mukaan viiden vuoden suhteellinen eloonjääminen on nyt 92,0%, verrattuna 80,1% aikaisempina vuosina (2001-2005) [3]. Tämän seurauksena vaikka elinajanodote eturauhassyöpäpotilaalla on kasvanut merkittävästi, eloonjääneet ovat kuitenkin vaarassa kehittää toisen ensisijainen syöpä (SPC) jälkeen parantava kirurgian ja sädehoitoa. Näin ollen on olemassa kasvava kiinnostus ennustaa riskiä sairastua lisäsuojatodistus jälkeen ensisijainen eturauhassyöpää. Vain harvat tutkimukset ovat tutkineet riskiä sairastua lisäsuojatodistuksen [6-12]. Kliinisessä käytössä tunnistamista, joilla on kasvanut riski sairastua lisäsuojatodistuksen auttaisi optimoimaan hoitoon ensisijaisen eturauhassyövän ja viipymättä diagnosoida SPC-keskukset.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida yleinen riski valmisteyhteenvedoissa joukossa Korean potilailla, joilla on eturauhassyöpä verrattuna väestöön käyttämällä populaatio-kohortti. Suhteellinen riski lisäsuojatodistuksen analysoitiin myös mukaan tyypin hoidon alussa yhdessä vaikutusten kehittää SPC eloonjäämiseen.

Potilaat ja menetelmät

Tutkimuskanta ja tietolähteen

Korean Central Cancer Registry (KCCR) on väestöpohjaisen syövän rekisterin Koreassa. Terveysministeriö ja hyvinvoinnin käynnisti valtakunnallisen sairaala-pohjainen syövän rekisterin vuonna 1980 [13]. Vuoteen 1998 rekisterin kerätyt syöpätapauksia vuosittain yli 180 sairaalaa Koreassa ja uskotaan sisältävän 80-90% kaikista syöpätapauksista Koreassa [13]. Vuodesta 1999, valtakunnallinen, väestöpohjaiset syövän ilmaantuvuus tiedot on luotu systemaattisesti, ja KCCR tietoja 1999 ja 2002 on julkaistu nimellä ”syövän esiintymisen viidellä mantereella Vol. IX ”, joka heijastaa täydellisyyttä ja voimassaolon tietojoukon [14]. Syöpä diagnoosit KCCR koodataan kansainvälistä luokitusta Disease for Oncology, 3

rd painos (ICD-O-3). Lyhyesti, Syöpärekisteri sisältää potilaan liittyvät tiedot (sukupuoli ja ikä diagnoosin), kasvaimeen liittyvät tiedot (päivämäärä diagnoosi, syöpämuodon, morfologia, ja seurannan, epidemiologian ja Lopputulokset [SEER] tiivistelmä vaihe), ja ensisijainen hoito- liittyviä tietoja (leikkaus, sädehoito, hormonihoito, ja kemoterapia). Yksityiskohtainen sisältö KCCR on julkaistu muualla [13].

The National Cancer Center Institutional Review Board hyväksyi tämän tutkimuksen (NCC2015-0136).

Tässä tutkimuksessa, kohortti oli koostuu 55378 miesten diagnosoitu ensimmäinen ensisijainen eturauhassyövän vuosina 1993 ja 2011. välttämiseksi mahdollisia sekaannuksia, seuraavat potilaat suljettiin pois analyysistä: potilaat, jotka esitettiin joiden SPC kahden kuukauden kuluessa ensimmäisestä eturauhassyövän diagnoosia (jotta estetään synkroninen ensisijainen syövät), potilailla, joilla on myöhemmät eturauhassyövän jälkeen diagnoosin toisen ensisijainen syöpään, ja potilaille, joille vain kuolintodistus oli saatavilla.

tilastollinen

Vakioitu ilmaantuvuus suhde (SIR) ja mikä vastaa 95%: n luottamusväli (95% CI) SPC seuraavat eturauhassyövän analysoitiin määrällisesti suhteellisen riskin miehiin verrattuna väestössä. SIR mittana suhteellisen riskin vertaa esiintyvyys myöhemmin syövän kiinnostavat perustason esiintyvyys että syövän väestössä. SIR laskettiin jakamalla todettu määrä toisen syöpien odotettu numero, jos potilaat kohortin osoitti syöpien vastaavat yksilöiden väestössä. Poisson jakauma havaitussa tapauksessa käytettiin laskemiseen 95% CI. Laskimme henkilötyövuosien vaarassa kahden kuukauden kuluttua siitä alkuperäisen eturauhassyöpä diagnoosin viimeinen tunnettu elintärkeä asema, kuolema, tai tutkimuksen lopussa (31 joulukuu 2011), kumpi tapahtui ensin. Analyysit ositettu ikä eturauhassyövän diagnoosia (varhain alkava 65 vuotta viivästyneen ≥65 vuotta), latenssiaika ( 60 kuukauden 60-119kuukausi tai ≥120 kuukautta), ja ajan eturauhassyövän diagnoosia ( 1993-2000 tai 2001-2011). Ikä oli kaksijakoinen osaksi 65 vuotta ≥65 vuotta, koska tämä raja on yleisesti käytetty demografiset ja epidemiologisissa tutkimuksissa, sekä tilastoja vanhusten (https://kosis.kr/). Tulokset analysoitiin myös tyypin mukaan alkuperäisten hoito eturauhasen syöpä. Tässä rekisterin, ensimmäinen käsittely sai neljän kuukauden kuluttua diagnoosista eturauhassyövän pidettiin ensisijaisena hoitoon.

Survival todennäköisyydet laskettiin läsnäolo SPC käyttäen Kaplan-Meier-menetelmällä. Erot ryhmien arvioitiin käyttäen log-rank-testi. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Käytimme SEER * Stat ohjelmisto (seer.cancer.gov/seerstat, versio 8.1.5) laskea SIR ja 95% CI. Survival dikäyrät ja log-rank suoritettiin käyttäen STATA versio 11 (StataCorp LP, College Station, TX).

Tulokset

Potilaan ominaisuudet ja riski kehittää lisäsuojatodistuksen

mediaani-ikä diagnoosin eturauhassyövän oli 70 vuotta, ja suurin osa eturauhassyöpien diagnosoitu, kun potilas oli 60-79 vuotta vanhoja. Yksityiskohtaiset ominaisuudet kohortti on esitetty taulukossa 1.

Niistä 55378 potilasta, 2578 miesten (4,7%) kehittyi SPC havaintojakson aikana. Verrattuna syövän väestössä, miesten ensisijainen eturauhassyövän oli alhaisemmat riski kehittää lisäsuojatodistusta [SIR = 0,75; 95% CI, 0,72-0,78)]. Riskivastaavien oli merkittävä syöpien ruoansulatuskanavan mukaan lukien ruokatorvi-, maha-, peräsuoli, maksa, sappirakko, sappitiehyen ja haiman. Oli myös pienempi riski syöpiä kurkunpään, keuhkojen ja keuhkoputken (taulukko 2).

Toisaalta, oli merkittävä riskin lisääntyminen virtsarakon ja kilpirauhasen syöpä. Muut syövät virtsateiden, mukaan lukien munuainen, munuaisaltaan ja virtsanjohtimen, yleensä liittyä suurempi riski SPC, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Latency

jälkeen diagnoosin eturauhassyövän riski virtsarakon syöpään kuin SPC oli taipumus vähentyä ajan myötä (taulukko 2). Potilaille tutkittiin 60 kuukauden kuluessa diagnoosista eturauhassyövän oli suurentunut virtsarakon syövän [SIR = 1.32]. Potilaille seurattiin 60-119kuukausi, riski pieneni SIR 1,11. Lopuksi SIR laski 0,87 potilailla jälkeen jopa pidempään seuranta-aika (≥120 kk). Samanlaisia ​​havaintoja nähtiin kilpirauhassyöpä.

ikä diagnoosin eturauhassyövän

vaikutusten tunnistamiseksi ikä diagnoosin eturauhassyövän riskiin sairastua lisäsuojatodistus, potilasta stratifioituna iän osaksi varhain alkanut ryhmä ( 65 vuotta) ja myöhäinen ilmaantuvia ryhmä (≥65 vuotta). Miesten varhain alkanut ryhmä oli suhteellisesti suurempi riski sekä virtsarakon (SIR = 2,03) ja kilpirauhassyöpä (SIR = 2,38) verrattuna miesten viiveellä ilmaantuvia ryhmä (SIR = 1,13 virtsarakon syövän ja 1,84 varten kilpirauhassyöpä) . Kasvainten CNS, varhaisen puhkeamisen ryhmä oli suurempi riski myöhempien keskushermoston kasvaimia, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Sen sijaan viiveellä ilmaantuvia ryhmä osoitti merkitsevästi pienempi riski sairastua myöhemmin CNS kasvaimia (SIR = 0,42).

Toimenpiteen eturauhassyövän diagnoosia

kerätyt tiedot KCCR kattavat noin 20 vuotta, jona aikana käytettyjä tekniikoita diagnoosia ja hoitoa varten ovat muuttuneet. Siten kaksi ajanjaksoa pidettiin (1993-2000 vs. 2001-2011). Kuitenkin ainoa merkittävä ero havaittiin näiden jaksojen oli kohonnut munuaissyövän potilailla, joilla on eturauhassyöpä 2001-2011 (taulukko 2). Tämä ero saattaa liittyä lisääntyneeseen yleisön osallistuminen syövän seulonnan seurauksena yksityisten ohjelmien verrattuna 1993-2000.

Aloitushoito eturauhassyöpään

tutkimiseksi vaikutusta alkuperäisen terapiaa eturauhassyöpä, erot riskiä sairastua lisäsuojatodistuksen mukaisen hoidon alussa kirurgia, sädehoito, hormonihoito, ja kemoterapiaa tutkittiin (taulukko 3).

riski SPC oli huomattavasti pienempi kuin että väestössä yleensä kunkin hoitomuodon (taulukko 3). Toisaalta riski virtsarakon syöpään oli johdonmukaisesti suurempi kuin väestössä yleensä kaikkien hoitovaihtoehtojen. Kuitenkin, ei ollut merkitsevästi yhteydessä virtsarakon syövän riskiä ja säteilyn käyttö terapiassa. Riski kilpirauhassyövän kasvoi vain ryhmässä, joka sai leikkausta. Yleinen riski sairastua myöhemmin peräsuolen syöpä oli pienempi (SIR = 0,66). Vuonna 3407 (6,2%) potilailla, jotka saivat sädehoitoa hoidon aloitukseen, oli hieman lisääntyi seurannaisvaurioiden peräsuolen syöpä (SIR = 1,03) verrattuna potilailla, joille tehdään muihin hoitomuotoihin, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Survival analyysi

aikana 10-vuoden seuranta-aikana, 1378 ja 2578 eturauhassyövän potilasta kuoli (tuloksia ei ole esitetty). 10 vuoden yleinen (OS) kurssi potilailla SPC oli 30,8%, mikä oli vähemmän kuin 45,8% 10 vuoden OS korko niissä ilman SPC (log-rank testi,

p

0,001 ; kuvio 1A). Tämä malli selviytymisen oli samanlainen molemmissa ikäryhmissä (kuvio 1 B ja 1 C). 10 vuoden OS oli 23,1%, kun diagnoosi lisäsuojatodistuksen. Potilaat varhain alkanut ryhmä oli 10 vuoden OS osuus 41,0%, mikä oli huomattavasti korkeampi kuin 20,6% 10 vuoden OS korko havaittu myöhään ilmaantuvia potilasta (log-rank testi,

p

0,001; Kuva 2).

(A) Kaikki potilaat, (B) potilasta, ikä 65 vuotta (C) potilasta iältään ≥65 vuotta.

keskustelu

tässä kohortin eturauhassyöpäpotilaalla, huomasimme, että siellä oli pienempi yleinen riski kehittää SPC, joka on yhdenmukainen aikaisempien raporttien [15-20]. Vaikka mekanismit vastuussa tästä pienempi riski ovat epäselviä, ne voivat liittyä osittain potilaiden iän aikaan eturauhassyövän diagnoosia.

Sen sijaan lisääntynyt riski syöpiä virtsateiden ja kilpirauhasen voidaan selittää lisääntynyt käyttö syöpäseulontatestit, joilla on merkittävä vaikutus varhaista havaitsemista maligniteetti [18]. Esillä olevassa tutkimuksessa esiintyvyys SPC oli korkeampi aikana 60 kuukauden kuluessa eturauhassyöpä diagnoosin kuin myöhemmissä aikoja, erityisesti virtsarakon ja kilpirauhassyövän. Mahdollinen suhde kasvoi seulonnan ja kasvava määrä syöpään diagnoosien tukee lisäksi meidän havainto, että riski myöhemmin munuaissyövän oli suurempi aikana uuden ajan (2001-2011), kun radiologisen tutkimukset syövän havaitsemiseksi olivat yleisesti suoritettiin Koreassa .

tässä tutkimuksessa yleinen riski peräsuolen syöpä oli pienempi potilailla, joilla on eturauhassyöpä verrattuna väestöön, lukuun ottamatta potilaita, jotka alun perin tehtiin sädehoito, joka yleensä on suurentunut myöhempien peräsuolen syöpä. Yleisesti, altistuminen ionisoivalle säteilylle pidetään mahdollinen syy syöpään. Mitä vaaraa SPC suhteen käsittelytavasta eturauhassyövän, jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että ulkoista sädehoitoa eturauhassyöpään ei lisää riskiä SPC, mukaan lukien virtsarakon syöpä [21, 22].

From näkijä tietokantaan, on olemassa muutamia suuria tutkimuksia, jotka kuuluvat potilaat diagnosoitiin ennalta PSA aikakauden. Kuitenkin samanlaiset tulokset raportoitiin ovat, erityisesti miesten sai sädehoitoa paikallinen eturauhassyöpä oli 34-100% lisäys riskiä virtsarakon syöpään verrattuna potilailla, joille tehdään eturauhasen [23-26]. Havaittiin myös, että miehet, jotka saivat ulkoista sädehoitoa oli huomattavasti lisääntynyt riski peräsuolen syöpä [23, 24, 26]. Perustuen uudempia tietoja näkijä tietokannasta, Davis et al. arvioitiin 441504 miesten diagnosoitu eturauhassyövän vuodesta 1992 vuoteen 2010 ja totesi, että eturauhasen syövän sairastaneet oli pienempi riski SPC verrattuna väestöön (SIR = 0,60). Ilmaantuvuus moniin syöpiin, mukaan lukien leukemia, ja ne, suuontelon, nielun, ruokatorven, mahalaukun, paksusuolen, peräsuolen, maksan, sappirakon, ja keuhkojen olivat myös huomattavasti pienempi. Nämä potilaat oli suurempi riski virtsarakon, munuaisten, hormonitoimintaa, ja pehmytkudoksen syöpiä [27]. Analysoimalla Syöpä Eturauhasen strategisen Urologiset Research Endeavor (CapSure) tietokanta 1989-2003, Boorjian et al. todettiin, että 1,5% virtsarakon syövän potilaista oli aikaisemmin ollut eturauhassyöpä, ja osoitti myös, että sädehoitoa lisääntynyt riski virtsarakon syöpään [28]. Meidän havainnot olivat samanlaisia ​​kuin perustuu tutkimuksiin näkijän tietokannan, jossa pienempi riski valmisteyhteenvedoissa ruokatorven, mahan, peräsuolen, maksan, sappirakon, ja keuhkojen ei löytynyt. Lisäksi oli suurentunut virtsarakon ja munuaisten syöpään. Kuitenkin pieni määrä potilaita, jotka saivat sädehoitoa voinut peitettynä Merkitsevä yhteys sädehoito ja riski virtsarakon syöpään.

Tuore systemaattinen tarkastelu raportoitu, että hieman lisääntynyt riski säteilyn aiheuttaman SPC oli läsnä useissa tutkimuksissa, erityisesti ne, joilla pidemmän seurannan. Mitä eri tekniikoita käytetään sädehoitoon, ei ollut mahdollista tehdä lopullisia johtopäätöksiä vaikutuksista intensiteetin moduloimiseksi sädehoidon ja tyköhoidon sillä riittävää kliinistä tietoa ja merkitty heterogeenisyys Julkaistujen tietojen [29].

Tämä tutkimus on joitakin rajoituksia. KCCR ei tallenna ympäristötekijät, elämäntapatekijöiden, komorbiditeetteja muut kuin syöpiä, PSA-arvot diagnoosin tai Gleason tulokset. Vaikka KCCR on kerännyt tietoja SEER yhteenveto vaiheista (paikallinen, alueellinen, ja kaukainen) vuodesta 2005, tätä tietoa ei ollut saatavilla analyysimme SPC, johtuen sekä ajan tutkimuksemme ja korkeat puuttuu vaiheessa tietoa vuonna 2005 -2011. Lisäksi koska pieni määrä potilaita, jotka saivat sädehoitoa tässä kohortissa, vaikutus sädehoidon myöhemmissä syöpäriskiin ei voitu tutkia täysin. Sen sijaan olemme keskittyneet yhteisestä etiologies syövän eturauhasen syöpä ja valmisteyhteenvetojen virtsateiden. Tämä tutkimus rajoitti myös lyhyt seuranta-aika. Mediaani seuranta-aika oli 42 kuukautta koko tutkimuskohortissa. Tämä kesto on suhteellisen lyhyt verrattuna seurantaan pituisesta tutkimuksissa. Lisätutkimukset pidempi seuranta-aika aikoja tarvitaan arvioida tarkkaa riskiä sairastua SPC ja voittaa valvonta bias. Vaikka tässä tutkimuksessa on rajoituksia, se on ensimmäinen valtakunnallinen analyysi arvioida riski SPC keskuudessa eturauhassyöpäpotilaisiin Koreassa ja toimittamaan perustiedot ominaisuuksista ja eloonjäämislukuja SPC primaarisessa eturauhassyöpää. Lisäksi esillä Tutkimus perustuu väestöpohjaisen rekisterin, joka kattaa yli 97% kaikista viimeaikaiset syöpätapauksista. Näin tuloksia voidaan yleistää kaikkiin Korean miesten. Nykyinen havainnot viittaavat myös siihen, että potilaat, jotka olivat altistuneet säteilylle syövän hoidossa on suurempi riski sairastua peräsuolen syöpä. Huolimatta ristiriitaisia ​​tuloksia aiemmissa tutkimuksissa, tämä viittaa siihen, että ylimääräinen valvonta varhaisia ​​peräsuolen syövän tarvitaan potilailla, jotka saivat sädehoitoa eturauhassyöpään [23, 30-32].

Johtopäätökset

riski sairastua lisäsuojatodistuksen jälkeen eturauhasen syöpä on pienempi kuin muulla väestöllä. Kuitenkin potilaat, joilla on eturauhasen syöpä pysyy kohonnut joidenkin pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti virtsarakon ja kilpirauhassyöpä. Yleinen riski peräsuolen syöpä on pienempi verrattuna väestöön, vaikka potilaat, jotka saivat sädehoitoa oli suurempi riski myöhemmin peräsuolen syöpään kuin väestössä. Vuonna selviytyminen analyysi, kun läsnä on SPC oli negatiivinen vaikutus OS eturauhassyövän potilailla riippumatta potilaan iästä. From kliininen näkökulma, nämä tulokset viittaavat siihen, että tarvitaan jatkuvaa syöpään valvonnan keskuudessa eturauhassyövän eloonjääneitä.