Krooninen sairaus

Monet matalan peptidirakenteinen pieniä kemiallisia BH3 jäljittelijät suunniteltu sitoutumaan avain verkkosivustoja hydrofobinen BH3-sitovia tanssi on nyt tunnustettu, lähinnä perusteellisimmin tutkittu joista voi olla aiemmin mainittu aine ABT-737. Vaihtoehtoinen strategia häiriintymistä proteiini-proteiini vuorovaikutus keskittyy lausunnossaan BH3 domeenit proapoptoottiset valkuaisesta α-kierteisen sitoutuessaan niiden anti-apoptoottisten ystäville. Vastaavasti pienemmät-molekyylien on rakennettu uudestaan ​​suhteellisen arvioita keskeisten hydrofobisten sivuketjujen kokonaan yhdelle kohtaaminen BH3 α-heliksin. Esimerkiksi jäljittelyä Val74, Leu78, Ile81-yksi kasvot Bak-BH3 α-heliksin on saatiin vahva Bcl-xL inhibitors.Lenalidomide Revlimidia

Nyt, joka on α-heliksin jäljittelevää strategiaan perustuvat yli terfenyyli teline on antanut ”pan-Bcl-2” antagonisti, estämällä Bcl-2, Bcl-x L ja Mcl-1. Mutta, paljon on BH3-jäljittelijät, että Bcl-2 /Bcl-x L /Bcl-w alaluokan anti-apoptoottisten Bcl-2-proteiinien usein yksinkertaisesti heikosti rajoittaa asiakkaiden Mcl-1 /Bfl-1sub luokan harjoittaa by voimakkaasti. Tehokas BH3 jäljittelevää tulisi ”neutraloida” sekä sub-kursseja, koska tämä todellakin on välttämätöntä apoptoosin occur.We näin kuvaamaan biologisia ominaisuuksia koskevat meidän romaani ”pan-Bcl-2” kemiallinen JY-1-106, joka perustuu trisarylamide puitteet, toistetaan kemiallista luonnetta ja vertailukelpoinen paikkatietojen ennusteita ratkaisevan hydrofobisten sivuketjujen yhdellä kokemusta BH3 α-heliksin. JY-1-106 herkistää syöpäsolujen kemoterapeuttisten aineiden ja metabolisen stressin, ja aiheuttaa syöpää solukuoleman riippumatta Mcl-1 ekspressiotasot kautta luontainen apoptoosin polkuja.

Lisäksi olemme osoittavat, että JY-1-106 estää kasvaimen kasvua on keuhkosyöpä ksenograftimallia, ja näin ollen, että α-heliksin mimiikka keskitetty trisarylamide rakennusteline optio enemmän tutkia kohti uusien kemoterapeuttisten. Kyky anti-apoptoottisten proteiinien mainostaa syövän solujen eloonjääminen riippuu proteiini-proteiini-vuorovaikutukset BH3-domeenien pro-apoptoottisten proteiinien ja BH3-sitovan hydrofobisen urat anti-apoptoottisten proteiinien. Tämä keskustelu on tunnistetaan sitoutumista amfipaattisen α-kierteisen BH3 domain useista-BH domain proteiineja, kuten Bax ja Bak, sekä BH3 domain vain proteiineja, kuten Bim, Bet, NOXA, Haittavaikutukset ja PUMA, että nimellä hydrofobinen tasku muodostuu BH1-, BH2- ja BH3-domeenit alueella antiapoptoottisten proteiinien, kuten Bcl-2, Bcl-x L ja Mcl-1. Tässä lähestymistavassa antiapoptoottinen Bcl-2-proteiinin ”neutraloida” solun tappaminen tehtävä näiden proapoptoottisten counterparts.This suhde motiivina ajatus, että BH3 domain jäljittelijät voivat tarjota mahdollisimman tuoreita syöpälääkkeitä.

tässä tutkimuksessa, me määrittelemme tarina α-heliksin jäljittelevää JY-1-106 että järkyttää välistä viestintää sekä Bcl-xL ja Mcl-1 Bak, joka johtaa apoptoosin läpi mitokondrioiden reitin ihmisen syöpäkudoksessa. Toisin kuin monet Bcl-2 antagonistien näiden asgossypol, apogossy polone, TW-37, obatoclax, ABT-737, ABT-263, HA1-41, kelerytriinistä, antimysiini ja BHI-1, JY-1-106 tehtiin, jonka α-heliksin mimiikka strategialla, johon kuuluu trisarylamide telineiden tilallisesti hanke toiminnallisuuden tavalla paljon kuin että kaksi kierrosta Bak -H3 sivuston α-heliksin. Erityisesti JY-1-106 laadittiin jäljitellä pääelementti hydrofobiset sivuketjut ofVal74, Leu78 ja Ile81, että lepäävät yksi edessä Bak-BH3 α-heliksin ja on osoittautunut kriittinen välittävät Bak: n proteiini-proteiini-yhteydet .AGI5198

kahva yhdiste JY-1-106a tekee muutamia edullisia tuttavat joka parantaa vaihtelut toteutetaan alueiden sekä Bcl-x L ja Mcl-1, validointi, että puoli ketjut kiinnitetty trisarylamide rakennustelineet odotetaan vuorovaikutuksen avulla Bcl-x ja Mcl-1. FP määritykset ja IP kehitettiin blotting hyödyt edelleen tunnustettu tulokset Mallinamme tarkastelu että JY-1-106 häiritsee Bcl- xL-Bak ja Mcl -1-Bak vuorovaikutusta sitoutumalla hydrofobinen BH3 sitovan uriin Bcl-xL ja Mcl -1.