Krooninen sairaus

tiivistelmä

Yksi tärkeimmistä tavoitteista seurannan jälkeen parantava resektio ja peräsuolen syöpä on varhainen toteaminen ja hoito kasvaimen uusiutumisen. Olemme aiemmin osoittaneet laski ennen leikkausta liukoista CD26 (sCD26) tasot seerumissa peräsuolen syöpäpotilailla. Laajensimme nyt tutkimuksen tutkia, sCD26 tasoa leikkauksen seerumissa toimivat merkki toistumisen taudin seurannan aikana. Liukoinen sCD26 mitattiin ennen leikkausta ja sen jälkeen seeruminäytteistä 43 primaarisessa peräsuolen syöpä. Karsinoembryonisen antigeeni, hiilihydraattiantigeeniä 19,9 ja 72,4 tasot mitattiin myös seurannan aikana. Keskimääräinen seuranta-aika oli 41,8 ± 20,8 kuukautta. sCD26 tasot seurannan aikana osoitti hyvin määritelty kuvioita potilailla, joilla ei taudin (n = 28), ja potilailla, joilla on kasvain pysyvyys (n = 2), paikallisen uusiutumisen (n = 3) tai kaukana etäpesäke (n = 10). Tautivapaa potilailla havaittiin vakaata välillä 460-850 ng /ml seurannan aikana, kun taas korkea (yli 850 ng /ml) ja epävakaa sCD26 määrän todettiin ennen toistuminen oli diagnosoitu. Keskihuippupitoisuus /pienin sCD26 suhteet seurannan aikana olivat 1,52, 2,12 ja 2,63 potilaille, joilla ei ole toistuminen, paikallisen uusiutumisen ja etäpesäkkeitä, vastaavasti (

p

= 0,005). Cut-off saadaan vastaanottimen operaattorin ominaisuudet (ROC) käyrä rakennettu maksimi /minimi sCD26 suhteet ja ylemmän ja alemman raja-arvot on sCD26, pystyimme syrjiä potilaille ja ilman uusiutuva sairaus. Ehdotamme, että mittaamalla seerumin sCD26 aikana seurannan potilaiden diagnosoitu paksusuolen syövän voisi olla arvokas varhaistoteamiseen paikallisten ja etäpesäkkeenä. Suuri, satunnaistettu, mahdollisille tutkimus tulisi suorittaa vahvistamiseksi havaintomme.

Citation: De Chiara L, Rodríguez-Piñeiro AM, Cordero OJ, Vázquez-tonnikaloja L, Ayude D, Rodríguez-Berrocal FJ, et al . (2014) Postoperatiivinen seerumissa sCD26 varten Seuranta peräsuolen syövän Potilaat. PLoS ONE 9 (9): e107470. doi: 10,1371 /journal.pone.0107470

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: toukokuu 16, 2014; Hyväksytty: 13 elokuu 2014; Julkaistu: 11 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 De Chiara et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä työ oli osittain tukevat Agrupación Estratégica INBIOMED (Investigación en Biomedicina) (2012/273 ja CN 2011/024), mistä DXPCTSUG (Dirección Xeral de Promoción Científica e Tecnolóxica do Sistema Universitario de Galicia) ja EAKR (Fondo Europeo de Desarrollo Regional) rahoitusta. LD tukee ”Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cancer” (GCB13131592CAST). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Tällä hetkellä diagnoosi, noin 75% paksusuolen syövän (CRC) potilailla on kasvain rajoittuu osan suoliston tai paikallisiin imusolmukkeisiin, ja voidaan viitata parantavasta resektio. Valitettavasti 30-50% näistä potilaista kehittyy toistuminen, 90% aikana ensimmäiset 5 vuotta hoidon [1], [2].

Yksi tavoitteista seurannan jälkeen parantava resektio CRC potilailla on parantaa toteutumaan varhainen toteaminen ja hoito toistumisen. Niinpä leikkauksen jälkeinen seuranta on tunnistettava oireettomia uusiutumista varhaistoteamiseen paikallisesti pysyviä kasvaimia tai etäpesäkkeitä, niin että edelleen parantava hoito voidaan aloittaa ja selviytymisen paranivat. Näin ollen valvonta strategiat edellyttävät tehokkaita keinoja tunnistaa jäljellä tai uusiutuva sairaus. Yleensä meta-analyysit ja tarkastelut sopivat, että intensiivisempää seurantaa edistää kokonaiseloonjäämishyödyn [1] – [8].

Monia erilaisia ​​menetelmiä on ehdotettu seurantaan CRC potilaiden , joka voidaan jakaa kolmeen ryhmään: laboratoriokokeet, määräämistä karsinoembryonisen antigeeni (CEA) pitoisuus seerumissa, muita markkereita kuten hiilihydraattiantigeenit (CA), tai maksan entsyymejä; kuva testejä, kuten ultraääni, röntgen- tai tietokonetomografiaa; ja endoscopies. Verrattuna muihin käytettävissä diagnostisia säännöt, sarjanumero CEA määritykset näyttävät olevan kaikkein herkimpiä, että varhaisten uusiutuva sairaus [6] – [8]. Kuitenkin nykyinen seerumimarkkereiden käyttää havaitsemaan syövän uusiutumiseen (CEA, TPS, CA-19.9 ja CA-72,4) eivät ole kovin tarkkoja, ja yleensä synnyttävät huomattavan määrän vääriä negatiivisia ja positiivisia [9] – [10 ]. Siksi lisätestaus on yleensä tarpeen vahvistaa toistumisen, tuottaa hankaluuksia potilaille ja ylentävä terveydenhuollon kustannuksia, koska jotkut tekniikat ovat kalliita ja niitä ei ole osoitettu olevan kustannustehokkaita [11].

proteaasi CD26 tai dipeptidyylipeptidaasi IV: n (DPP-IV), EC 3.4.14.5, on solun pinnan liittyvä glykoproteiini, ilmentyy erilaisissa solutyypeissä, mukaan lukien melanosyyttejä, epiteelisolut ja lymfosyytit [12]. Merkittäviä määriä sen liukoisen muodon (sCD26) olemassa plasmassa /seerumissa ja muissa biologisissa nesteissä [13], [14]. Aiemmissa tutkimuksissa olemme havainneet, että primaarisessa CRC oli vähentynyt sCD26 tasot

ennen leikkausta

seerumia, ja osoitti sen arvo ja ennustavia markkeri CRC [15] ja kehittyneet adenoomia [16]. Kaksi itsenäistä tutkimukset vahvistivat, että sCD26 on yksi parhaita vaihtoehtoja tulevaisuuden veripohjaisten testit varhaisen diagnoosin, yksin tai yhdessä ulosteen immunokemiallinen testi (FIT) [17], [18].

Olimme totesi edellisessä työ että diagnostinen arvo sCD26 oli huonompi Dukes vaiheessa D potilaat, jotka osoittavat erittäin korkeita joillakin yksilöillä [15]. Tässä suunnittelimme pilottitutkimus tutkia, sCD26 mitatut seurannan CRC potilaista (

postoperatiivisen

sera) on käyttökelpoinen markkeri toistumisen tai taantumista sairauden aikana syöpä seurannan.

Materiaalit ja menetelmät

Väestö

Neljäkymmentäkolme primaarisessa CRC tutkittiin myös 28 miestä (65,1%) ja 15 naista (34,9%), joiden keski-ikä on 66,4 ± 10,4 vuotta (mediaani = 66) (taulukko S1). Neljäkymmentä potilasta (95,3%) käsiteltiin parantava resektio (täydellinen kasvaimen poisto

yhtenä ryhmänä

osan kanssa normaalia suoliston, suoliliepeen ja alueellisten imusolmukkeiden), ja 2 (4,7%) kautta lievittävä leikkausta. Mukaan Dukes ’vaiheessa 16,3%: n kasvaimet luokiteltiin A, 46,5% B: 25,6% kuten C, ja 11,6% D: Mitä tulee erottelua 83,3% oli kohtuullisesti erilaistunut ja 14,3% oli huonosti eriytetty, kun taas 2,4% oli hyvin eriytetty. Lokalisoinnin primäärikasvaimissa oli: 4 umpisuoli (9,3%), 1 nousevassa paksusuolessa (2,3%), 7 maksan flexure (16,2%), 2 pernan taipeet (4,7%), 2 laskevassa paksusuolessa (4,7% ), 10 sigma (23,3%), 5 peräsuolen-sigma liitto (11,6%), 10 peräsuolessa (23,3%), ja synkroninen kasvaimia nousevassa paksusuolessa ja umpisuoli (2,3%) ja poikittaisen paksusuolen ja umpisuoli ( 2,3%).

Kaikki potilaat seurattiin Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Espanja). Tutkimus seurasi kliinisen-eettisiä käytäntöjä Espanjan hallituksen ja Helsingin julistuksen, ja hyväksyi Galician eettisen komitean Clinical Research. Kirjallinen suostumus saatiin ja anonymiteetin perusteltua. Kliiniset tiedot kerättiin mukana Dukes vaiheessa primäärikasvain sivuston, tyyppi resektio, syövän eteneminen ja kemoterapiaa.

Standardi seurantamenettely muodostui siitä lääkärintarkastus 4 kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana, ja jokainen 6 kuukautta sen jälkeen. Mukaan onkologi kriteerien potilaat saivat kemoterapiaa, joka koostuu 5-fluorourasiilin, ja joissakin tapauksissa irinotekaanin.

Näytteiden keräys ja valmistelu

Preoperatiivisen verinäytteet kerättiin lähellä, mutta ei kaikkia potilaita. Leikkauksen jälkeiset verinäytteet kerättiin useita ajankohtina, jotka eivät olleet samoja jokaiselle potilaalle. Veren annettiin hyytyä huoneenlämpötilassa ja sentrifugoitiin 2000

g

15 minuuttia. Seerumit säilytettiin -85 ° C: ssa, kunnes se käytettiin.

määrittäminen sCD26 tasojen

pitoisuus sCD26 analysoitiin ihmisen liukoista CD26 ELISA Kit (eBioscience, Wien, Itävalta) kahtena kappaleena . Perustuen aiempiin tuloksiin tällä kit [15], [16], [19] sCD26 arvojen välillä 460-850 ng /ml pidettiin normaalia tasoa. Alaraja on perustettu mukaisesti 460 ng /ml cut-off ehdotti meidän kohortin potilaista alle riski CRC tai niihin liittyvien peräsuolen sairauksista [16], kun taas yläraja me arveltu 850 ng /ml cut-off patologiseen yksilöiden (korkeasti) meidän alustavat tulokset CRC metastaattisen potilaiden ja kasvain-resektoitiin potilasta (tarkistetaan [20]).

määritys CEA, CA-19.9 ja CA-72,4 tasot

CEA ja CA-72,4 analysoitiin seerumista käyttämällä electrochemoluminescent immunomääritys Roche Elecsys System, ja mitattiin Modular Analytics E170 analysaattori (Roche Diagnostics). CA-19.9 määritettiin käyttäen TRACE BRAHMS CA 19-9 KYPTOR immunomääritys (Thermo Scientific) ja mitattiin Kryptor analysaattori (CIS bio international). Normaalit arvot olivat alle 5 ng /ml CEA, 7 U /ml CA-72,4, ja 40 U /ml CA-19.9 [7] – [10].

Tietojen analysointi

Kaikki mittaukset mukana oli posteriorisesti 2 kuukautta leikkauksen jälkeen, jotta normalisoitumista markkerin. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS paketti (v.19.0); testit olivat kaksipuolinen;

p

-arvot 0,05 pidettiin merkittävinä. Chi-square tai Fischerin tarkka testit tehdään virhematriiseja. Analyysi yli kaksi riippumatonta näytettä tehtiin Kruskal-Wallisin testiä. Suurin /pienin sCD26 pitoisuus laskettiin kullekin potilaalle mitata sCD26 tiitteri vakautta. ROC käyrät ja alueilla käyrän (AUC) laskettiin tämän suhteen käyttämällä MedCalc (v.12.7.0). Tiedot sCD26, CEA, CA-19.9 ja CA-72,4 kaikkien mittausten seurannan aikana on esitetty taulukossa S2.

Tulokset

Evolution kohortin aikana seuranta-aikana

keskimääräinen seuranta-aika 43 potilaille oli 41,8 ± 20,8 kuukautta, mediaani 34,1 kuukautta ja erilaisia ​​+9,7-+79,6kuukausi (taulukko S1). 2 hoidetuilla potilailla palliatiivisen resektio kuoli tutkimuksen aikana (keskiarvo 7,3 ± 3,4 kuukautta). Mitä hoidetuilla potilailla parantava resektio, kun seuranta-aika 28 (potilasta 1-28) olivat tautivapaa (68,3%; keskimääräinen seuranta-: 44,9 ± 19,5 kuukautta; alue: +17,3-+81,4kuukautta), kun taas paikallinen toistuminen ( potilasta 29-31) dokumentoitiin 3 tapausta (7,3%; keskimääräinen seuranta-: 25,7 ± 3,1 kuukautta; alue: +22,4-28,6kuukautta). Toisaalta, etäpesäkkeitä havaittiin 10 potilaalla (24,4%; keskimääräinen seuranta-: 44,7 ± 22,2 kuukautta; alue: 15,4-+79,6kuukautta), luokitellaan 5 maksan (potilasta 32-36), 3 keuhkojen (potilasta 37- 39), 1 vatsakalvon (potilas 40) ja 1 tyhjäsuolessa ja pernassa (potilas 41). Kaikki nämä etäpesäkkeet diagnosoitiin 3 vuoden kuluessa leikkauksen jälkeen, lukuun ottamatta yhtä maksan etäpesäke diagnosoitu 4,3 vuotta leikkauksen jälkeen.

Kemoterapia annettiin 29 potilasta: 17 tautivapaita, 2 paikallisia uusiutumisen ja 10 etäpesäkkeitä.

tuumorimarkkeri tasot ennen leikkausta verinäytteistä

preoperatiivisen seeruminäytteistä olivat käytettävissä 41 potilasta (taulukko S1), 51,2% josta osoittivat sCD26 alittavat 460 ng /ml rajakohta (21 tapausta). Kliiniset ja epidemiologiset ominaisuudet näistä potilaista analysoitiin mukaan kahteen ryhmään perustuen normaalin tason kuvattu edellisessä jaksossa: potilailla, joilla on positiivinen (≤460 ng /ml tai 850 ng /ml) ja negatiivinen (460-850 ng /ml) leikkausta edeltävä sCD26. Ei ollut merkittäviä eroja sukupuolen, ikä diagnoosin, Dukes ’vaiheessa histologinen luokka, kasvain sijainti, sairauden tila tai

kuolemantapauksia

näiden ryhmien välillä (taulukko 1).

Mitä muut preoperative markkereita, CEA määritettiin 33 potilaalla, joilla 10 tapausta (30,3%) rekisteröitymättä tasojen yläpuolella cut-off; CA-19.9 analysoitiin 21 tapauksessa, tuloksena yli cut-off 3 tapauksessa (14,3%); ja CA-72,4 ilmestyi muuttunut 3 18 tapausta (16,7%). Kliiniset ja epidemiologiset ominaisuudet tutkittiin myös mukaan positiivisuus kunkin näiden kliinisten markkereita (tietoja ei ole esitetty), ja ainoastaan ​​CA-72,4 ja histologinen luokka kasvaimen osoittivat merkittäviä eroja (

p

= 0,022 ).

Kasvain markkeritasoihin leikkauksen verinäytteistä

tasot sCD26 ja kliinisen CRC markkereita arvioitiin lääkärintarkastuksen osallistui kunkin potilaan valvonnan yhteydessä. Suurin /pienin sCD26 pitoisuussuhde on sisällytetty taulukkoon S1. Analyysi Näiden mittausten paljasti suuntauksia, joka antoi meille mahdollisuuden syrjiä neljään potilasryhmille:

Tautivapaa potilaiden lopussa valvonnan.

Yleinen suuntaus seurasi tautivapaan potilailla oli elpyminen normaalitasolle kun preoperative sCD26 oli alhainen ja vakaa tiitterit yli 460 ng /ml, mutta alle 850 ng /ml. Kuvio 1 esittää sCD26 tasolle vuoden seurannan edustavan potilaan (potilas 25). Tämä suuntaus havaittiin 22 28 taudista vapaan potilasta (78,6%). Lisäksi ryhmä osoitti vakaa tiitterit ilman merkittäviä vaihteluita, jolloin keskimääräinen maksimi /minimi sCD26 suhde 1,52. Kuvio 1 esittää myös arvot CEA, CA-19.9 ja CA-72,4 aikana seuranta edustavan yksittäisen. Kaikki taudista vapaa potilailla havaittiin normaali CEA tasot ennen leikkausta seerumissa ja koko valvonta aikaa. CA-19.9 ja CA-72,4 ei mitattu 11 näistä potilaista, mutta käytettävissä olevien tietojen osoittivat, että tasot myös taipumus olla vakaa ja alapuolella katkaisupisteet, jossa on vain yksi yksittäinen (potilas 25) oli lisääntynyt CA-72.4 tasoilla.

musta nuolet osoittavat alku ja loppu kemoterapian sykliä.

Potilaat, joilla kasvain pysyvyys hoidettu lievittävä leikkaus.

seurantajakson aikana molempien potilaat eivät saa ylittää 10 kuukautta, koska niiden

kuolemantapauksia

. Alhainen sCD26 tasot olivat ominaisia ​​tässä ryhmässä, loput melko vakiona. Kuviossa 2 (potilas 42), The sCD26 tasot nousivat hieman yli 460 ng /ml kynnys, mutta laski jälleen alhaiset arvot seuraavat mittaus. Suurin /pienin sCD26 suhde johti 1.17 tälle potilaalle. Vaikka muut potilas osoitti myös laski sCD26 tasolla vain yksi mittaus tehtiin taka 2 kuukauden kuluttua leikkauksesta; siksi, maksimi /minimi-suhde ei voitu laskea.

katkoviiva osoittaa

kuolemantapauksia

.

Toisaalta, CEA, CA-19.9 ja CA-72,4 mittaukset olivat käytettävissä yksi potilas (kuvio 2). Seuranta-aikana tämä henkilö oli kohonnut CEA, kun CA-19.9 ja CA-72,4 näkyvissä normaaliarvojen.

Potilaat, joilla on uusiutuva kasvaimia.

3 potilaalla on toistuva kasvaimia oli uusiutumisen aika 10.7, 25.4 ja 26,6 kuukautta, vastaavasti (potilasta 29-31). Kehitys sCD26 tasojen on esitetty kuvassa 3 edustavan yksittäisen (potilas 31). Tässä tapauksessa seurannan aikana ja ennen toistuminen oli diagnosoitu, potilaat toipuivat normaalitasolle (kun alhainen alussa). Kuitenkin juuri ennen toistumista oli varmistettu, kolmella potilaalla oli merkittävä lisäys (yli 850 ng /ml 2 3 tapausta), jota seuraa yksi tai kaksi peräkkäistä ja akuutin laskun (ei välttämättä alle 460 ng /ml). Siksi epävakaus sCD26 tasoilla edelsi ulkonäkö toistumisen. Suhteessa suurin /pienin sCD26 suhde, se nousi 2,12.

ylöspäin nuoli edustaa diagnoosi toistumisen, ja romutti nuoli aika

kuolemantapauksia

.

Mitä kliinisen merkkiaineiden, CEA havaittiin koholla 1 3 tapausta, CA-19.9 myös 1 tapauksista (kuva 3) ja CA-72,4 in yksikään potilaista.

potilaille etäpesäkkeitä.

potilasryhmässä metastasiaa osoittivat toiseen eri suuntausta. Kun kyseessä on maksametastaaseja (kuvio 4A, potilas 34), riippumatta ennen leikkausta sCD26 pitoisuus, seurannan aikana tasoon tai laajalti ylittänyt 850 ng /ml ylä- normaalin rajan (4 of 5 potilasta, 80,0%). Muissa potilas, meillä ei ollut näytteitä kaksi vuotta ennen etäpesäkkeitä diagnoosin mutta viimeinen näyte osoitti arvoa lähellä tätä rajaa ja sama suuntaus korkeampiin arvoihin. Siksi suurin /pienin sCD26 suhde alaryhmän vastasi 2,17, samanlainen kuin potilailla, joilla on paikallista kasvaimen uusiutumisen.

musta nuolet osoittavat alku ja loppu kemoterapian syklit ja ylöspäin nuoli osoittaa diagnoosi etäpesäke .

suhteen potilailla, joilla on keuhkometastaasien (kuvio 4B, potilas 39) on tärkeä nousee yli 850 ng /ml yläraja havaittiin ennen etäpesäkkeitä oli diagnosoitu, jonka jälkeen lasku, mikä viittaa siihen, epävakaa sCD26 tasoilla. Tässä alaryhmässä suurin /pienin sCD26 suhde vastasi 2,86, korkeampi kuin edellisenä suhteet. Tämä suuntaus havaittiin myös potilailla, joilla on vatsakalvon tai tyhjäsuolen ja perna etäpesäkkeitä, joilla on kohonnut sCD26 tasojen seuranta-aikana, ja suurin /pienin sCD26 suhde 1,48 (potilaan 40) ja 5,34 (potilas 41), tässä järjestyksessä.

Yhteenvetona yleinen suuntaus potilailla metastasiaa oli sCD26 kertymisen ylemmän 850 ng /ml cut-off, ja yleinen keskihuippupitoisuus /pienin sCD26 suhde 2,63 ryhmälle. Huomata, kaikki näistä potilaista oli kemoterapiaa jaksoa, joka näytti alhainen sCD26 tasolle tilapäisesti.

käyttäytyminen kliinisen merkkiaineiden potilailla, joilla on etäpesäkkeitä on myös esitetty kuvioissa 4A ja 4B edustavien potilaille. Huolimatta diagnoosi etäpesäkkeiden, CEA, CA-19.9 ja CA-72,4 pysyivät normaalin ja vakaana seurantaa 5/10, 4/10 ja 7/10 potilaista.

ROC käyrä analyysi leikkauksen jälkeinen seerumi sCD26

tilastollisesti merkitseviä eroja havaittiin maksimi /minimi sCD26 suhde tautivapaan potilaiden, paikallisen uusiutumisen ja ne, joilla etäpesäkkeitä (

p

= 0,005). Nämä erot tutkittiin edelleen käyttäen ROC käyräanalyysi (generoidaan maksimi /minimi sCD26 suhteet). Vain potilaita hoidetaan parantava kirurgia olivat mukana, on luokiteltu taudista vapaa (n = 28) tai paikallisten tai etäpesäkkeenä (n = 13). AUC 0,835 (95% CI 0,702-,968;

p

0,0001) (kuva 5) saatiin, osoittaa optimaalinen tarkkuus erottamiseksi potilailla, joilla on uusiutuva sairaus. 100% herkkyys saatiin joiden suurin /pienin sCD26 suhde cut-off 1,43 (46,4%: n spesifisyys). Spesifisyys voidaan edelleen parantaa ottamalla huomioon, että virheellisten taudista vapaan potilaista ei voittaa 850 ng /ml cut-off. Kuitenkin suurempi spesifisyys (92,9%) havaittiin, että 1,98 cut-off (61,5% herkkyys).

Vastaava AUC annetaan tekstissä.

Keskustelu

Useat tutkimukset, järjestelmällisiä arvioita ja meta-analyysejä, sekä Amerikan ja Euroopan syöpä yhteiskunnissa, päätellä, että paras tapa saavuttaa varhaista diagnosointia uusiutumisen ja parantaa selviytymisen kautta tehostetun valvonnan. Kuitenkaan yksimielisyyttä ei ole saavutettu protokolla intensiivinen seurantaa (tutkimusyhdistelmän ja taajuus) [1] – [8].

Itse asiassa tällä hetkellä käytössä kliinisen merkkiaineiden [9], [10 ], mukaan lukien CA-19.9 ja CA-72,4, eivät ole suositeltavaa tarkkailusta parantavaa resektio eikä ennusteen [5] – [8]. Niiden suuntaviivat, sekä EGMT ja ASCO suosittelevat mittaus CEA CRC potilaalla vaiheen II tai III välein 2-3 kuukautta [6] tai joka 3 kuukausi [8] aikana vähintään 3 vuotta diagnoosin jälkeen. Kuitenkin on olemassa jatkuva keskustelu noin CEA lähinnä sen spesifisyyden puutteen. Jotkut tekijät päättelivät, että nousu antigeenikonsentraation on huono ennustaja paikallisen uusiutumisen, ja jopa maksan metastaasit nousevalla pitoisuus on suhteellisen myöhäinen ilmiö [21], [22]; Näin ollen, seerumin CEA olisi luovuttava rutiini seurantaan [6]. Tuloksemme tässä tutkimuksessa samaa mieltä tämän suosituksen.

Aiemmissa tutkimuksissa alhainen seerumin sCD26 tasot havaittiin CRC potilaita eri ikäluokat: tapaus-control kohortti [15] ja pääosin oireenmukaista kohortti jolle tehtiin kolonoskopia [16]. Ensimmäisessä tutkimuksessa, eri preoperatiivisen sCD26 saattaa liittyä lisääntyneeseen riski sairastua uusiutuva sairaus [15]. Lisäksi olemme samoin kuin muut totesivat, että jotkin metastaattinen CRC potilailla havaittiin korkeita sCD26 pitoisuuksia [16], [20]. Tässä pilottitutkimuksessa mittasimme sekä ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen sCD26 vaikutusten arvioimiseksi sen kyky ennustaa ja ennakoida diagnoosin uusiutuva sairaus joko paikallisesti tai kaukaisessa elimessä. Koska 80% kaikista uusiutumista diagnosoidaan kahden ensimmäisen vuoden kuluessa leikkauksesta [8], [22], suoritimme seurannan aikana vähintään tämän ajanjakson.

kliinisiä ja epidemiologisia potilaiden ominaisuuksiin ( sukupuoli, ikä, Dukes ’vaihe, erilaistumisen tai kasvaimen sijainnista) analysoitiin mukaan ennen leikkausta sCD26 tasot sulatettu ei yhdistys, vahvistavia aiempien havaintojen [15]. Vaikka vaiheessa D potilailla havaittiin korkeampia kuin vähemmän invasiivisia kasvain vaiheita, kuten aikaisemmin havaittu [15], ei tilastollisesti merkitseviä eroja havaittiin taudin tila tai ilman /toistuminen suhteessa sCD26 positiivisuuden perusteella 460/850 ng /ml cut-off.

suhteessa sCD26 suorituskyvyn huomioon ennen leikkausta näytteitä, löysimme alennettu herkkyys diagnosoimiseksi CRC tässä kohortissa (51,2%), verrattuna 81,8%: havaittu aiemmin [16] tai muiden [17], [18]. Erot voivat johtua tutkia asetuksia koska tässä kohortissa vain potilaille, jotka jo diagnosoitu CRC sisällytettiin, kun taas toisessa tutkimuksessa lähinnä oireenmukaista diagnosoitu erilaisia ​​peräsuolen sairauksista olivat mukana. Vaihtoehtoisesti liittyvistä teknisistä syistä vasta-aineiden spesifisyys käytettävien ELISA sCD26 havaitsemiseen voi myös selittää eroja [14]. Suhteessa tähän, ja joita käsitellään muualla [20] sCD26 cut-off muutettiin 410 meidän ensimmäisessä tutkimuksessa [15], että 460 ng /ml [16] käytetään tässä. Siten perustuu meidän aiempia tuloksia tällä pakki [15], [16], [19] sCD26 arvojen välillä 460-850 ng /ml pidettiin normaalina. Olemme alustavasti Valitsimme 850 ng /ml yläraja tässä tutkimuksessa, koska edellisessä toimii sCD26 määrän todettiin tällä alueella ei-patologinen yksilöitä (tarkistetaan [20]). Myös määrä DPP-IV /CD26-antigeenin Normaalissa seerumissa on läsnä on yhdenmukainen odotettujen arvojen perusteella spesifinen aktiivisuus puhdistetun seerumin DPP-IV: [23], ja on yleensä korrelaatio DPP-IV: n aktiivisuutta ja sCD26 tasot patologinen olosuhteissa [21].

Perustuu ehdotetusta sCD26 normaalille alueelle leikkauksen mittauksissa, pystyimme määrittelemään eri ominaisuuden suuntaukset tautitilanne. Nämä varmistettiin vielä kanssa ROC käyrä perustuu maksimi /minimi sCD26 suhde, joka mitataan sCD26 tiitteri vakautta seurannan aikana. Tämä analyysi osoitti optimaalisen tarkkuuden erottamiseksi tautivapaan potilaista, joilla on paikallisten tai etäinen uusiutuva sairaus. Edellä useimmissa taudista vapaa potilaiden vakaa sCD26 tasolla (460-850 ng /ml; maksimi /minimi-suhde 1,52) havaittiin. Lisäykset yli 850 ng /ml havaittiin 6 taudista vapaa potilasta (2 tapausta rekisteröity kasvaa lopussa valvonnan aikana, eikä muita tietoja muutoksista tautinsa voidaan saada; 2 tapausta diagnosoitiin tilaa vievien vaurioista maksassa mitään todisteita maksan etäpesäkkeiden, kun taas mitään selitystä korkeita löytyivät muissa 2 tapausta).

suhteessa potilaille paikallisten tai etäpesäkkeenä, että useimmissa tapauksissa (10/13 ; 76,92%) sCD26 tasot ylittivät 850 ng /ml ja oli epävakaa (maksimi /minimi-suhde 2,49). Erityisesti äkillinen nousu yli 850 ng /ml, sitten peräkkäisiä ja akuutti vähennykset voitaisiin ennustaa uusiutuminen vähintään 2-3 kuukautta ennen kliininen diagnoosi on 3 potilailla, joilla on paikallisen uusiutumisen. Tämä kääntää aikaisempi syöpäsairauksien hoitoon ja kirurginen resektio, lisääntynyt eloonjäämisaste [3] – [5].

Kun kyseessä on kaukainen uusiutumisen, maksan ja keuhkojen olivat yleisimmät elimet vaikuttaa meidän kohortissa , sopusoinnussa 35-55% maksan etäpesäkkeiden ja 10% keuhkometastaasitestissä raportoitu CRC potilaille [24] – [25]. Maksametastaaseja at alustavan diagnoosin havaittiin 3 potilaalla ja seuranta-aikana 2 potilaalla. Yhdessä Jälkimmäisessä korkea sCD26 pitoisuudet (tavoittaa 3.200 ng /ml) havaittiin 2 kuukauden leikkauksen aikana kaikki seurannan, mikä osoittaa hyvin varhaisessa vaiheessa (yli 49 kuukautta eteenpäin) epäily etäpesäke. Päinvastoin muissa potilaan alittavat 460 ng /ml cut-off havaittiin 11 kuukautta ennen vahvistuksen etäpesäkkeiden, myös että niissä on toistumisen. Kahdessa potilaiden keuhkojen etäpesäkkeiden kasvaa sCD26 yli 850 ng /ml oli rekisteröity 3,8 ja 29,1 kuukautta, vastaavasti, ennen diagnoosia etäpesäkkeiden; toisessa tapauksessa, kohonneet (2,900 ng /ml) samaan aikaan diagnoosi. Jälleen kerran, meidän testi olisi odotettavissa diagnosointiin etäpesäkkeiden.

havainnot viittaavat siihen, että säännöllinen mittaamalla seerumin sCD26 tasojen 3 kuukauden välein voisi olla opas syöpäsairauksien päätöksenteossa, varoittaa siitä ulkonäkö toistumisen perustuvan suurimmasta /pienin sCD26 suhde ja sCD26 tason seurannan aikana. Käyttäytymistä sCD26 mukaan tautitilanne on tiivistettynä kuvassa S1. Kuitenkin, nämä tulokset olisi pidettävä alustavana ja olisi laajennetaan suurempaan aineisto edelleen etu- ja jälkikäteen tutkimuksissa. Silti täytäntöönpanon testin kliininen käytäntö voisi olla mahdollista, koska veren uutto tehdään säännöllisesti seurannan aikana CRC potilaiden ja testi koostuu tyypillisen Elisa-määrityksen.

Mitä tulee biologista merkitystä meidän tuloksia, olemme käyneet läpi, että patofysiologisia, alhainen sCD26 tasot esiintyvät samanaikaisesti, joilla on heikentynyt immuniteetti, kuten jotkut hematologisten ja kiinteitä pahanlaatuisia taas kohonneeseen esiintyy tulehdus- ja tartuntatautien, muut hematologiset kasvaimet, ja maksasairaudet kuten maksasyövän [14]. Liukoinen sCD26 seerumissa on oletettavasti irtoa proteolyyttisellä katkaisulla transmembraanisen CD26 [14], [26]. Tavanomaisen kapillaarin endoteelisolujen, maksan ja immuunijärjestelmän kudoksia, jotka sCD26 voisi syntyä [13], [14], [26], äskettäin rasvakudoksesta [27] ja lihas [28] voidaan myös sisällyttää.

nyt on selvää, että immuuni liittyvät mekanismit ovat taitoja, joita syöpäsolut olisi hankittava matkalla synnyttää kasvain, kuten kyky menestyä kroonisesti tulehtunut mikroympäristön, kyky välttää immuunijärjestelmän tunnustamista ja kyky tukahduttaa immunoreagoivuuden . Nämä kolme ominaisuudet on kirjattu äskettäin immuunijärjestelmän tunnusmerkkejä syöpä [29]. Näin ollen CRC olemme hypoteesi, [14] immuunijärjestelmää lähteenä alentuneiden tasojen lähinnä koska CD26 ei ekspressoituu differentiaalisesti primaareja kasvaimia ja normaalin paksusuolen kudoksiin [30], [31]. Lisäksi monet

in vivo

tutkimuksissa on havaittu korrelaatio muutoksia seerumin DPP-IV: n aktiivisuutta ja numerot PBL, T-lymfosyyttien, CD26 + T-solujen määrän ja CD26 T-lymfosyyttien solukalvojen (katsaus [ ,,,0],14]). Näin ollen, se voi olla mahdollista, että kehitysmaissa kasvain voi olla immu- sCD26 tuottavan väestön tai alaspäin säätelemällä tuotanto kiertävän sCD26 kautta TGF-β [32].

Mielenkiintoista on, että kohonneet sCD26 todetut pitoisuudet Dukes D CRC potilaalla on etäpesäkkeitä [15] ja tässä työssä voi liittyä äskettäin löydökset Pang ja työtovereiden [31]. He kertoivat ero ilmentymä CD26 välillä primaarikasvainten ja etäpesäkkeitä. Nämä kirjoittajat tunnistaa CD26-ilmentävät solut kuten syövän kantasolut (CSC), joka liittyy parannettu invasiivisuus ja chemoresistance. Kun eristetty ja injektoidaan hiiriin näiden CD26 + solujen johtanut kehitystä etäpesäkkeiden [31]. Jos nämä solut tuottavat kohonneita sCD26 se voi liittyä nopeasti yleistyneet väestöstä tai ehkä juuri lisääntynyt metabolia CD26 ilmaisun ja leviämistä. Tämä ajatus on samaa mieltä ja täydentää havaintoja kohonneet sCD26 tasojen metastaattisen potilailla. Mukaisesti edellisen raportin, äskettäin julkaistu teos Lam ja työtovereiden [33] raportoitu merkittävästi korkeampi kasvaimen CD26 ekspressiotasot CRC potilailla, joilla etäpesäkkeiden verrattuna ei-metastasoituneen potilaille. Lisäksi

in vitro

kokeissa nämä CSC ovat käynnissä meidän lab analysoida niiden kyky tuottaa sCD26, joka voisi ehkä selittää kohonneet sCD26 todetut pitoisuudet metastaattisen potilailla.

Epäilemättä nämä muutokset on merkittäviä seurauksia onkogeenisia prosesseissa. Nykyinen tieto tukee kolmea mahdollisia rooleja sCD26 in: (i) aktivointi-deaktivointi kemokiinien tulehdusprosesseissa; (Ii) aktivointi-inaktivointi muiden biologisesti aktiivisten veren substraatteja, kasvutekijät tai hormonit; ja (iii) solu-adheesion, muuttoliike ja hyökkäys valmiuksia [12] – [14], [31], [34], [35].

Johtopäätös

Seerumin sCD26 tasoja esiintyi hyvin -defined kuviot seurannan aikana CRC potilaista. Vakaa sCD26 pitoisuudet olivat ominaisia ​​tautivapaan potilaille; kun taas potilaat paikallisten tai etäinen uusiutuva sairaus osoitti kohonneet sCD26 tasoilla äkillinen lasku, mikä epävakaus. Mittaus sCD26 voi auttaa saavuttamaan varhaisen havaitsemisen uusiutuu CRC taudin leikkauksen jälkeen, vaikka potilaalla alle kemoterapiaa. Kun vahvistettu suuremmassa Satunnaistetussa sCD26 voisi olla arvokas merkkiaine postoperatiivisen valvontaan.

tukeminen Information

Kuva S1.

Kaaviokuva käyttäytymistä sCD26 seurannan aikana CRC potilaiden mukaan tautitilanne.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107470.s001

(TIF) B Taulukko S1.

kliiniset ominaisuudet kohortti seurattiin tutkimuksessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107470.s002

(DOCX) B Taulukko S2.

Seerumin sCD26, CEA, CA-19.9 ja CA-72,4 varten ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeisiä mittauksia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107470.s003

(XLS) B

Kiitokset