Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

sappiteiden syöpä (BTC), joille on tehty kirurginen resektiota kanssa suuret hepatektomiaa voi sietää standardin gemsitabiinia hoito (1000 mg /m

2 päivinä 1, 8, ja 15 4 viikon välein) aiheuttamien vakavien toksisuuksia kuten myelosuppressiota. Meidän annoshakuvaiheesta tutkimus adjuvanttia Gemsitabiinihoidon varten sappiteiden syöpä seuraavat suuret hepatektomiaa määrittää, että suositeltu annos on 1000 mg /m

2 päivinä 1 ja 15 4 viikon välein. Täällä me arvioida farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa gemsitabiinin näissä aineissa.

Methods

arvioitiin BTC joille on suunniteltu menossa kirurginen resektio suurten hepatektomiaa seurasi Gemsitabiinihoidon. Farmakokineettinen arviointi Gemsitabiinin ja sen päämetaboliitti, 2 ’, 2’-difluorodeoxyuridine (dFdU), suoritettiin ensimmäisestä antamisesta gemsitabiinin, joka annettiin infuusiona laskimoon 30 minuutin annoksella 800-1000 mg /m

2. Fysikaalinen tutkimus ja haittavaikutuksia seurattiin 12 viikkoa.

Tulokset

Kolmetoista potilasta otettiin elokuusta 2011 tammikuuta 2013 12 lopulta valmiiksi farmakokineettisessä tutkimuksessa. Kahdeksalla potilaalla oli hilar kolangiokarsinooma, kolme oli intrahepaattisen kolangiokarsinooma, ja yhdellä oli pinnallinen leviämisen tyyppi kolangiokarsinooma. Mediaani aikaväli leikkauksesta ensimmäisestä annoksesta gemsitabiinin oli 65,5 päivää (vaihteluväli 43-83 päivää). Havaitsimme seuraavat toksisuutta: neutropenia (n = 11, 91,7%), leukopenia (n = 10, 83,3%), trombosytopenia (n = 6, 50,0%), ja infektio (n = 5, 41,7%). Asteen 3 tai 4 neutropenian havaittiin 25% (n = 3): lla potilaista. Oli puhdistuman Gemsitabiinin ja dFdU välillä aiheita ja aiheita, jotka eivät ole suorittaneet hepatektomialla.

Johtopäätös

Major hepatektomiaa ei vaikuttanut farmakokinetiikkaan gemsitabiinin tai dFdU.

Trial rekisteröinti

Umin-CTR in (JPRN) UMIN000005109

Citation: Fujiwara Y, Kobayashi S, Nagano H, Kanai M, Hatano E, Toyoda M, et al. (2015) Farmakokineettinen tutkimus adjuvanttia Gemsitabiini terapia sappitiesairaus Cancer seuraavat Major hepatektomiaa (KHBO1101). PLoS ONE 10 (12): e0143072. doi: 10,1371 /journal.pone.0143072

Editor: Gregory Lesinski, Ohio State University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 23 heinäkuu 2015; Hyväksytty: 29 lokakuu 2015; Julkaistu: 3. joulukuuta 2015

Copyright: © 2015 Fujiwara et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat saanut mitään erityistä rahoitusta tähän työhön.

Kilpailevat edut: Tekijät ovat seuraavat edut: Y. Fujiwara on saanut tutkimus rahoitusta Eli Lilly. M. Kanai on saanut tutkimusrahoitusta Taiho. E. Hatano on saanut tutkimusrahoitusta Eli Lilly. T. Ioka on saanut tutkimusrahoitusta Taiho ja Yakult ja on palkkioita Eli Lillyn Taiho, ja Yakult. Tutkimus rahoitus Eli Lilly, Taiho ja Yakult ei liity tähän tutkimukseen. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaalien yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille.

Johdanto

sappiteiden syöpä (BTC) on yksi kaikkein vaarallisin syöpäsairauksia, ja leikkaus on ainoa mahdollisesti parantava hoito [1, 2]. Asianmukainen kirurgisen, kuten hepatektomiaa tai pankreatikoduodenektomia, valitaan mukaan sivuston ja laajuus sappitiehyen osallistumista kasvain [3]. Kuitenkin positiivinen resektio marginaali mikroetäpesäkkeet imusolmukkeissa ja vatsakalvon ja tunkeutuminen sappitiehyen ja verisuonet ovat kaikki liittyy suuri riski toistumista [4]. Vähentää toistumisen ja parantaa eloonjäämisluvut näillä potilailla edellyttää monialaista lähestymistapaa, johon adjuvanttihoitoa [5].

Modest vasteita on saavutettu vaiheen II tutkimuksissa gemcitabine- tai fluoropyrimidiinipohjaisen kemoterapiaa BTC potilailla , ja näiden hoitojen vuoksi yleisesti käytetään leikattavissa tai toistuvaa BTC päivittäisessä kliinisessä käytännössä [6-14]. ABC-02 tutkimusta, sisplatiinin ja gemsitabiinin yhdistelmähoito osoittautui ylivoimaisesti tehokkaammaksi kuin gemsitabiini yksinään on tällä hetkellä tavanomaista hoitoa kehittyneen BTC [15]. Huolimatta kehittää soveltuvat hoito niille kehittyneitä BTC, ei standardia adjuvanttihoito varten resektoidun BTC ole vielä vahvistettu. Vuonna 2007 Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa käyttämällä gemsitabiini monoterapiana BTC joille tehtiin leikkaus aloitettiin Japanissa.

Useat aiemmat kliiniset kokeet ja kotelo selvitykset ovat osoittaneet, että potilailla, joilla BTC läpikäyneitä kirurginen resektio suurten hepatektomiaa eivät siedä standardin gemsitabiinin annos (1000 mg /m

2 päivinä 1, 8, ja 15 4 viikon välein tai 1000 mg /m

2 päivinä 1 ja 8 3 viikon välein) ja pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia , kehittyy vakava toksisuutta kuten neutropenia, trombosytopenia, ja infektio [16-19]. Näiden tulosten perusteella, protokolla edellä Japani vaiheen III tutkimuksessa adjuvanttia gemsitabiinin monoterapiana annoksella 1000 mg /m

2 päivinä 1, 8, ja 15 4 viikon välein tarkistettiin rajoittaa kelpoisuus, joilla oli ekstrahepaattisen sappitiehyen syöpä. Sen lisäksi tämä tarkistus, Kansai Maksa ja sappi Oncology Group (KHBO) suoritti annoshakuvaiheesta tutkimuksessa apuaine Gemsitabiinihoidon in BTC potilaista merkittävä hepatektomiaa (KHBO1003) ja suositteli kuuri gemsitabiinin 1000 mg /m

2 päivinä 1 ja 15 joka 4 viikko. [20]

gemsitabiini (2 ’, 2’-difluorodeoxycytidine, dFdC) on pyrimidiini antimetaboliitti aktivoidaan deoksisytidiinikinaasiin kautta solunsisäistä fosforylaatiota on monofosfaatti ja myöhemmin muuntaminen difosfaattia (dFdCDP ) ja trifosfaatti (dFdCTP) muotoja. Sytotoksinen trifosfaatti nukleotidin aineenvaihduntatuotteen dFdCTP on sisällytetty DNA, jossa se myöhemmin estää synteesiä ja korjausta kautta naamioitu ketjunpäättämismenetelmällä. Gemsitabiini deaminoituu sen inaktiiviseksi metaboliitiksi 2 ’, 2’-difluorodeoxyuridine (dFdU) sytidiinideaminaasin (CDA), joka on ilmaistu plasmassa, perifeerisissä kudoksissa, ja maksassa. Koska CDA ilme on suurin maksassa [21], me arveltu, että suuret hepatektomiaa saattavat vaikuttaa farmakokinetiikkaan (PK) gemsitabiinia.

Samanaikaisesti meidän annoshakuvaiheesta tutkimuksessa apuaine Gemsitabiinihoidon potilailla, joilla BTC joille kirurginen resektio suurten hepatektomiaa (KHBO1003), me toteutti myös PK ja farmakodynaaminen (PD) tutkimus (KHBO1101) selvittämään taustalla olevia mekanismeja tarvetta pienentää gemsitabiinin annos potilaille, joilla on suuri hepatektomialla.

potilaille ja menetelmät

protokolla tälle kokeelle ja tukevat TRENDI tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso S1-S3 Files.

Tutkimusasetelma ja lopputulos

Tämä KHBO1101 tutkimus (UMIN000005109) on suunnitellut KHBO ryhmä ja johti Kobe University Hospital, Osakan yliopisto, ja Kyoto University. Protokolla hyväksyi eettinen komitea Kobe University Graduate School of Medicine, Institutional Review Board at Osakan yliopisto Graduate School of Medicine, eettisen komitean Kyoto University Graduate School ja lääketieteellisen tiedekunnan ja kaikki osallistujat kirjallinen lupa. Potilaan rekisteröinti ja tiedonhallinnan tehtiin itsenäinen datakeskuksen Osakan Medical Center for Cancer ja Sydän- ja verisuonitaudit. Kaikki henkilöä kirjattiin kaikkien kolmen elinten 08 elokuu 2011 ja 11 tammikuu 2013 ja seurattiin vasta 25. tammikuuta 2013. Tutkimus tavoitteena oli valottaa mekanismeja tarve pienemmällä annoksella gemsitabiinin potilailla, joilla on suuria hepatektomiaa . Ensisijainen päätepiste oli Gemsitabiinin farmakokinetiikkaa ja sen aineenvaihduntatuotteiden potilailla, joilla on liitännäishoitona Gemsitabiinihoidon varten BTC seuraavat tärkeät hepatektomialla. Toissijaiset päätepisteet olivat turvallisuus ja haittavaikutuksena liitännäishoitona Gemsitabiinihoidon varten BTC seuraavat tärkeät hepatektomialla.

Patient valintakriteerit

Oppiaineet olivat potilaita, joilla BTC jotka olivat menossa kirurginen resektio suurten hepatektomiaa ja myöhemmin vastaanottaa gemsitabiinin terapia viimeistään 12 viikon kuluttua leikkauksesta. Me pääasiallisten hepatektomiaa kuin resektio kolmen tai useamman Couinaud n maksan segmentit ilman segmentti 1.

Mukaanottokriteerit olivat diagnosoitu histologisesti varmennettu sappitiesairaus syöpä, mukaan lukien intrahepaattinen tai ekstrahepaattisen kolangiokarsinooma, sappirakon syöpä, tai ampullary syöpä ; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyky oli 0 tai 1; ikä 20 vuotta tai vanhempi; ei ole aiempaa hoitoa paitsi leikkausta; ja riittävä luuytimen toiminta (neutrofiiliarvo ≥ 1500 /mm

3, trombosyyttiarvo ≥ 100000 /mm

3), maksan toimintaa (kokonaisbilirubiini ≤ 3 kertaa normaalin yläraja [ULN], aspartaattiaminotransferaasi [ASAT ] /alaniiniaminotransferaasiarvon [ALT] ≤ 5 kertaa ULN), ja munuaisten toimintaa (seerumin kreatiniini ≤ 1,2 mg /dl ja kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml /min).

Poissulkukriteerit olivat keuhkofibroosi tai interstitiaalinen keuhkokuume, vakava sydänsairaus, kontrolloimaton diabetes, aktiivinen infektio, raskaus tai imetys, hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​(ellei käytä tehokasta ehkäisyä), vakava lääkeyliherkkyys, psykiatrinen häiriö, ja muut vakava sairaus. Kaikki laboratoriokokeet arvioitava kelpoisuuden valmistui vähintään 14 päivää ennen aloittamista gemsitabiinihoidon. Koehenkilöt, jotka täyttivät nämä kriteerit ja sitten tehtiin kirurginen resektio ilman vakavia leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita aloitettiin hoito-ohjelman.

hoito ja hoidon arviointia

viimeistään 12 viikon kuluttua kirurgisen resektion, gemsitabiini laskimoon infuusiona 30 min annoksella 800-1000 mg /m

2 joko adjuvanttiterapiana täydellinen resektio tai lievittävä hoito epätäydellisen resektio. Annos ja aikataulu gemsitabiinin määritettiin tutkijan harkinnan mukaan. Fyysinen tila, suorituskyky tila, ja haittavaikutuksia seurattiin 12 viikon kuluttua aloittamisesta gemsitabiinia. Täydellinen verenkuva ja seerumin kemialliset arvioitiin aloitettaessa gemsitabiinihoidon ja sen jälkeen viikoittain. Haittatapahtumia mukaisesti määritellyt Common Toxicity Criteria for haittatapahtumat (CTCAE) version 4.0.

PK arviointi ja analyysi

Verinäytteet saatiin potilailta ennen 30 min gemsitabiini infuusio, heti loppuun infuusion, ja sitten 15, 30, 60, ja 90 minuuttia ja 2 ja 3 h kuluttua infuusion päättymisestä. Kullakin ajanhetkellä, 5 ml verta otettiin heparinisoituihin putkiin, jotka oli esiladattu 50 ui 10 mg /ml liuosta, jossa oli tetrahydrouridine estää

ex vivo

deaminaation. Verinäytteitä sentrifugoitiin välittömästi noin 1500

g

10 minuutin ajan 4 ° C: ssa ja säilytettiin -20 ° C: ssa analyysiin asti.

Plasman gemsitabiinin ja dFdU määritettiin käyttäen nestemäistä chromatography- tandem-massaspektrometrialla (LC-MS /MS), jossa muutos aiemmin raportoitu menetelmä [22, 23]. Alempi Määritysraja (LLQ) oli 0,1 ng /ml. Alueella plasmapitoisuus-aikakäyrän 0 äärettömään (AUC

0-∞,), huippupitoisuus (C

max), puhdistuma (CL) ja jakelu tilavuus perustuu Terminaalivaiheen (Vz /m

2) laskettiin käyttäen kaupallista ohjelmistoa (WinNonlin versio 4.01, Pharsight Corporation, Mountain View CA, USA).

tilastollinen

PK raportti pakkausselosteessa gemsitabiinin todetaan CL (keskiarvo ± keskihajonta [SD]) 1000 mg /m

2 on 85,6 ± 17,8 l /h /m

2 potilailla, joilla haimasyöpä [24]. Siksi arvioidaan, että ainakin 10 koehenkilön vaadittaisiin havaitsemaan 25% ero log-transformoituja CL gemsitabiinin teholla 80% ja merkityksestä

p

0.05, olettaen SD 30 PK parametreja. Ilmoittautuminen 13 hengen sallittu keskeyttäneiden.

Kaikki tiedot paitsi AUC

0-∞, C

max, ja CL ilmaistaan ​​keskiarvona ± SD. Tiedot AUC

0-∞, C

max, ja CL ilmaistaan ​​geometrisen keskiarvon ja alue. Tilastollinen analyysi AUC

0-∞, C

max, ja CL gemsitabiinin mediaani aikaväli leikkauksesta ensimmäisestä annoksesta gemsitabiinin suoritettiin käyttäen Mann-Whitneyn testi, jossa

p

0.05 harkitaan merkittävä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen kaupallista ohjelmistoa (sävyä NCS LLC, Kaysville UT, USA).

Tulokset

Potilasominaisuudet

Kolmetoista potilasta otettiin kaikkien kolmen kanssa. Yksi potilas jätettiin pois PK ja PD-analyysi, koska gemsitabiinia ei voitu laskimoon infusoida vakionopeudella (kuvio 1). Kliininen ominaisuudet 12 potilasta, jotka ovat suorittaneet tutkimuksen on koottu taulukkoon 1. Mediaani-ikä oli 65,5 vuotta (vaihteluväli 26-80 vuotta). Kahdeksalla potilaalla oli hilar kolangiokarsinooma, kolme oli intrahepaattisen kolangiokarsinooma, ja yhdellä oli pinnallinen leviämisen-tyyppinen ekstrahepaattisen kolangiokarsinooma. Kaikki potilaat saivat kirurginen resektio suurten hepatektomialla. Mediaani aikaväli leikkauksesta ensimmäisestä annoksesta gemsitabiinin oli 65,5 päivää (vaihteluväli 43-83 päivää). Mediaani Varsinainen resektoitiin maksan paino oli 480 g (vaihteluväli 200-711 g). Mediaani arvioitu jäänne maksan tilavuus oli 908 ml (vaihteluväli 407-1261 ml). Mediaani arvioitu jäännös-to-total-maksa-tilavuuden suhde oli 67,6% (vaihteluväli 36,4% -82,7%).

Taulukossa 2 esitetään suunnitellut annostelua apuaine Gemsitabiinihoidon . Gemsitabiini annettiin 1000 mg /m

2-10 (83,3%) ja 12 potilasta ja 800 mg /m

2 jäljellä 2 (16,7%). Kuusi (50%) potilasta käsiteltiin standardin gemsitabiinin annos (1000 mg /m

2 päivinä 1, 8, ja 15 4 viikon välein tai 1000 mg /m

2 päivinä 1 ja 8 joka 3. viikkoa) hoitoon pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia.

myrkyllisyys

yhteinen hematologisten ja ei-hematologisten haittavaikutusten havaittu 12 viikon aikana on koottu taulukkoon 3. seuraavat toksisuutta havaittiin osuutena aiheista: neutropenia (91,7%), leukopenia (83,3%), trombosytopenia (50,0%), ja infektio (41,7%). Asteen 3 sappitiesairaus infektio kehitetty 2 potilaalla (16,7%) ja asteen 3 tai 4 neutropenia 3 potilaalla (25,0%). Myrkyllisyyksiltä vaikeusasteet 3 tai enemmän vain ilmestyi potilailla, jotka oli hoidettu standardin gemsitabiinin annos hoitoon pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia. Mediaani aikaväli leikkauksesta ensimmäisestä annoksesta gemsitabiinin kanssa ja ilman luokan 3 tai enemmän myrkyllisyys oli 67 päivää (vaihteluväli 45-78 päivää) ja 64 vuorokautta (vaihteluväli 43-83 päivää), vastaavasti (

p

= 0.78).

Farmakokinetiikka

PK profiilin gemsitabiinin ja sen metaboliitin dFdU meidän potilailla on esitetty taulukossa 4, ja keskimääräinen plasmapitoisuus-aika-profiilit esitetään kuviossa 2 .

AUC gemsitabiinin 1000 mg /m

2 ja sen metaboliitin dFdU sisään japani BTC potilailla, joilla on merkittävä hepatektomiaa olivat 9,93 ± 1,87 ja 95,2 ± 49,2 mg /l /h vastaavasti. Ei ole näyttöä siitä, että AUC gemsitabiinin ja dFdU in Japani BTC potilailla, joilla on merkittävä hepatektomiaa poikkesivat henkilöillä on vaiheen 1 tutkimuksessa, johon osallistui Yhdysvalloissa (9,93 ± 1,87 vs. 8,68 ± 7,42, P = 0,31; 95,2 ± 49,2 vs. 161 ± 348, P = 0,68, vastaavasti) [25]. On marginaalinen näyttöä siitä, että oli eroja CL gemsitabiinin välillä aiheita ja aiheita edellä mainitun vaiheen 1 tutkimuksessa, johon osallistui Yhdysvalloissa (97,8 ± 24,6 vs. 85,6 ± 17,8,

p

= 0,18; vs. 129 ± 172,

p

= 0,08) [25]. On erittäin todennäköistä, että emme voineet saada p-arvo 0.05 koska otoskoko tutkimusta varten oli liian pieni. AUC-suhde dFdU gemsitabiiniannokseen 1000 mg /m

2 ei ollut merkittävästi pienempi kuin potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain (9,58 ± 5,10 vs. 13,5 ± 20,6,

p

= 0,28) [ ,,,0],24]. Geometriset keskiarvot CL gemsitabiinin kanssa ja ilman luokan 3 tai enemmän toksisuuksia olivat 96,7 ± 11,5 ja 98,7 ± 30,5 l /h /m

2, vastaavasti (

p

= 0,90). Todellinen resektoitiin maksan paino, arvioitu jäännöksen maksan tilavuuteen, ja arvioitu jäännös-to-total maksan tilavuuden suhde ei korreloinut CL gemsitabiinin tai toksisuutta Asteen 3 tai 4 (kuvio 3).

○ (ympyrä) potilaat ilman asteen 3 toksisuutta; ▲ (kolmio), potilailla, joilla on asteen 3 tai 4 neutropenia; ■ (neliö), potilailla, joilla on asteen 3 infektio

Keskustelu

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että BTC potilaat, joille on tehty merkittäviä hepatektomiaa eivät kestä standardin gemsitabiinin annos metastasoineeseen kiinteitä kasvaimia (1000 mg /m

2 päivinä 1, 8, ja 15 4 viikon välein), kehittyy vakava toksisuutta kuten neutropenia, trombosytopenia, ja infektio [16-19]. Meidän annoshakuvaiheesta tutkimuksessa apuaine Gemsitabiinihoidon näillä potilailla (KHBO1003), mutta huomasimme, että annostus gemsitabiinin 1000 mg /m

2 päivinä 1 ja 15 4 viikon välein oli hyvin siedetty näillä potilaista [20]. Täällä, selventää mekanismeja erot toleranssi gemsitabiinin välillä potilasryhmissä, tutkimme vaikutus suurten hepatektomiaa farmakokinetiikkaan gemsitabiinin tai dFdU potilailla, joilla BTC suurten hepatektomian. Vaikka odotimme vähenemistä puhdistumaan gemsitabiinin suurissa hepatektomiaa potilailla, huomasimme, että puhdistuma oli 100 ± 22,9 l /h /m

2, jossa AUC-arvot 9,93 ± 1,87 mg /l /h gemsitabiini 1000 mg /m

2 ja 95,2 ± 49,2 mg /l /h dFdU. Nämä CLs ja AUC eivät olleet merkittävästi erilaiset kuin japanilaisten potilaiden haimasyöpä, mutta ehjä maksa [24, 26] (taulukko 4), mikä osoittaa, että suuret hepatektomiaa ei vaikuta farmakokinetiikkaan gemsitabiinin tai dFdU huolimatta näillä potilailla kokee lisääntynyt hematologisen myrkyllisyyden kun seuraavan annoksen aikataulun suositella potilaille, ehjä maksan toiminta.

aiemmassa

in vivo

rotilla intravenoosisesti 24 mg /kg gemsitabiinin 2 päivää leikkauksen jälkeen, gemsitabiini pitoisuus 2 tuntia injektion jälkeen oli merkittävästi suurempi rotilla, jotka oli tehty osittainen hepatektomiaa kuin valeleikataan eläimiä (12700 ± 1039 vs. 10283 ± 740 ng /dl, tässä järjestyksessä,

p

0,01) [27, 28] . Kuitenkin, annettaessa 24 mg /kg 14 päivää osittaisen hepatektomian jälkeen ja loppuun maksan regeneraatiota, pitoisuudet 2 tunnin olivat suunnilleen samat kuin valeleikattuja eläimiä. Lisäksi seuraavaa osittaista hepatektomiaa ihmisillä (

n

= 4), antamisen standardin gemsitabiinin annos ei aiheuttanut epätavallisen kohonnut pitoisuus veressä [27]. Tutkimus rotilla osoitti, että alkuvaiheessa käytön jälkeen, gemsitabiini pitoisuus vaikuttivat maksaresektio, mutta vaikutti vähemmän valmistumisen jälkeen maksan regeneraatiota. Meidän PK tutkimuksessa mediaani väli leikkauksesta ensimmäisestä annoksesta gemsitabiinin oli 65,5 päivää (vaihteluväli 43-83 päivää). Tämä suhteellisen pitkä aika saattaa selittää havainnon, että suuret hepatektomiaa ei vaikuttanut farmakokinetiikkaan gemsitabiinin tai dFdU.

Gemsitabiini läpikäy deamination osaksi dFdU kautta yksi kaksi potentiaalista metaboliatiet: mennessä CDA maksassa, plasman, ja ääreiskudoksessa ; tai kuljetuksen soluun kautta ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan (hent) seuraava solunsisäistä fosforylaatiota [29, 30]. Esillä olevassa tutkimuksessa, luuytimen havaittiin olevan herkempi gemsitabiinin käyttää potilailla kuin unoperated potilailla, jolloin tarve Annosta toksisuuden välttämiseksi. Koska emme pystyneet analysoitiin solujen PK gemsitabiinin ja dFdU kiertävien mononukleaarisissa soluissa, vaikutus suurten hepatektomiaa solu- kertymisestä luuytimessä on tuntematon.

Yksi mahdollinen syy alhaiseen toleranssi BTC potilaiden seuraavat tärkeät hepatektomiaa standardin hoito gemsitabiinin voi johtua asioita niiden luuytimen, yhdessä leikkauksen itse ja hepatektomian jälkeen maksan regeneraatiota. Maksa uudistaminen on monimutkainen prosessi, joka koostuu signa- liittyy kasvutekijöiden, sytokiinien, matriisi remontin, ja palaute useita stimulation- ja kasvun estäminen liittyvien signaalien [31]. Luuytimessä rottien on raportoitu sisältävän hepaattista soikea soluja, jotka ovat mukana maksan regeneraation [32]. Tämä regenerointiprosessi saattaa vaikuttaa negatiivisesti luuytimen elpyminen kemoterapian jälkeen, vaikka havaintojen maksan paino on palautunut 1-2 viikon hepatektomian jälkeen ihmisillä [33, 34]. Tietääksemme kuitenkin käytettävissä vain vähän tietoja siitä, maksan tilavuus /paino uudistaminen tapahtuu samanaikaisesti maksan toiminta hyödyntämistä tai jos kaksi on porrastettu.

Johtopäätökset

havaitsivat että hepatektomiaa ei vaikuttaa PK gemsitabiinin tai dFdU, vaikka tavallinen hoito ei aiheuta suhteellisen suuri hematologisen myrkyllisyyden. Olemme valmistelemassa vaiheen II tutkimus tehon arvioimiseksi suositellusta laski gemsitabiinin annos (peräisin KHBO1003) in BTC potilaista merkittävä hepatektomialla.

tukeminen Information

S1 File. TREND Statement muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0143072.s001

(PDF)

S2 tiedosto. Kliininen tutkimus Protocol (japanilainen versio).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0143072.s002

(PDF)

S3 tiedosto. Kliininen tutkimus Protocol (Englanti versio).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0143072.s003

(PDF) B

Kiitokset

Kiitämme kaikki potilaat, jotka osallistuivat tässä tutkimuksessa sekä heidän perheilleen. Kiitämme Masami Kashibo hänen sihteeripalvelut sekä henkilöstön Kansai Maksa ja sappi Oncology Group.