Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoite

tehoa ja turvallisuutta Bevasitsumabin liitännäishoitona syöpähoidon asettamisessa eri potilasryhmässä.

Methods Suunnittelu /Tulokset

PubMed, EMBASE, Cochrane ja kliininen trials.gov tietokannoista etsittiin Englanti kieliopinnot of satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksissa verrattiin bevasitsumabi ja adjuvanttihoito kanssa adjuvanttihoidon yksin julkaistu tammikuun 1966-7

th of voi 2014. Progression elinaika, kokonaiselinaika, kokonaisvasteeseen, turvallisuus ja elämänlaatu analysoitiin satunnais- tai kiinteiden vaikutusten mallien mukaan PRISMA suuntaviivoja. Saimme tietoja 44 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (30828 potilasta). Yhdistäminen bevasitsumabia eri adjuvanttia hoitomuotojen aiheutti merkittävää parannusta progression free survival (log riskisuhde 0,87; 95%: n luottamusväli (CI), 0,84-0,89), kokonaiseloonjääminen (log riskisuhde 0,96; 95% CI, 0,94-0,98 ) ja kokonaisvasteeseen (suhteellinen riski, 1,46; 95% CI: 1,33-1,59) verrattuna adjuvanttihoito yksin kaikissa tutkituissa kasvaintyypeissä. Vuonna alaryhmäanalyysien, ei ollut yhteisvaikutuksia bevasitsumabi kanssa lähtötilanteen ominaisuuksien ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika, kun taas yleinen hoitovaste vaikuttivat kasvaintyyppi ja bevasitsumabin jälkeen (p-arvo: 0,02). Vaikka bevasitsumabi käyttö aiheutti ylimääräisiä odotettavissa haittavaikutukset paitsi anemia ja väsymys, se ei liittynyt merkittävään laskuun elämänlaatua. Oli suuntaus suurempi riski useita sivuvaikutuksia saavilla potilailla suuriannoksista bevasitsumabi verrattuna pieniannoksista esim kaikki luokan proteinuria (9,24; 95% CI: 6,60-12,94 vs. 2,64; 95% CI: 1,29-5,40).

Johtopäätökset

yhdistäminen bevasitsumabia eri adjuvanttia hoitojen tarjoaa eloonjäämishyötyä poikki kaikki suuret potilasryhmissä, myös kasvaimen tyyppi, tyyppi adjuvanttihoito ja keston ja annoksen bevasitsumabin hoidon. Vaikka bevasitsumabia liittyi lisääntynyt riski joidenkin haittavaikutuksia kuten verenpainetauti ja verenvuoto, anemia ja väsymys parannettiin lisäämällä bevasitsumabin.

Citation: Ahmadizar F, Onland-Moret NC, de Boer A, Liu G, Maitland-van der Zee AH (2015) tehoa ja turvallisuutta arviointi lisääminen Bevasitsumabi on adjuvanttihoito Agents syöpäpotilailla: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa. PLoS ONE 10 (9): e0136324. doi: 10,1371 /journal.pone.0136324

Editor: Amir Abdollahi, saksa Cancer Research Center (DKFZ), SAKSA

vastaanotettu: 08 huhtikuu 2015; Hyväksytty: 02 elokuu 2015; Julkaistu: 02 syyskuu 2015

Copyright: © 2015 Ahmadizar et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Bevasitsumabi (BV), humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine endoteelikasvutekijä (VEGF), hyväksyttiin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) markkinoilla perustuu sen tehokkuuteen metastaattisessa syövät. Bevasitsumabi sitoutuu spesifisesti VEGF-proteiini, estäen siten prosessi angiogeneesin.

Monet satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) ja useat meta-analyysit tehosta ja turvallisuudesta BV eri kasvaintyypeissä on julkaistu. Näistä tutkimuksista, kun taas BV lisätään kemoterapia parantaa etenemistä elinaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) ei ollut merkittävää vaikutusta elämänlaatuun (QOL), mutta siellä oli lisääntynyt riski vakavia haittavaikutuksia (ADR). Oli kiistaa on annos-vastesuhteen BV ja ADR: vaikka joissakin tutkimuksissa löydetty lisääntyneiden riskien esiintyminen joidenkin ADR esim kaikki grade verenpainetauti (RR: 7,5, 95% CI: 4,2-13,4 vs. RR: 3,0, 95% CI: 2,2-4,2), ja korkea-asteen verenvuoto (RR: 3,02, 95% CI: 1,85-4,95 vs. RR : 1.27,95% CI: 0,95-1,7) [1,2] korkea-annos BV verrattuna alhaisen annoksen, kun taas äskettäin turvallisuus meta-analyysi 13 heterogeeninen tutkimuksissa ei [3]. Kuitenkin määritellään mikä tahansa hyötyneet enemmän tai vähemmän BV ei ole laajasti tutkittu. Tämän vuoksi ja koska on ollut uusi RCT jälkeen julkaistua viimeisimmän julkaistun meta-analyysin [4], teimme suuren meta-analyysi tutkia ennustavan tekijät BV tehoa ja turvallisuutta suorittamalla joukon alaryhmä, meta-regressio ja herkkyysanalyysien . Lisäksi olemme järjestelmällisesti arvioitu heterogeenisyys ja julkaisu bias.

Methods

Tietolähde

Kaikki julkaistut RCT tehosta ja turvallisuudesta BV eri kasvaintyypeissä kerättiin suorittamalla kirjallisuushaun käyttäen PubMed, EMBASE, Cochrane ja kliininen trials.gov tietokannan avainsanoja esitetty S1 taulukossa (katso liite). Lisäksi etsittiin tiivistelmiä ja virtuaalinen esityksiä sivustoja American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), Federation of European Cancer Societies (FECS) ja San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) tunnistaa asiaan RCT. Lisätietoja noudettiin kautta manuaalihakua referenssejä viime meta-analyysit ja asiaan julkaistuissa tutkimuksissa.

ja poissulkukriteereitä

Kaikki vaiheen 2 tai 3 RCT sisältyivät tutkimuksessamme jos oli verrata suoraan BV yhdistettynä adjuvanttihoidon ja adjuvanttihoito yksin käytettävissä (kokeellinen varsi: BV plus adjuvanttihoito agentti (t); ohjausvarsi: adjuvanttihoito tai ilman plaseboa) metastasoituneen syöpiä. Vain julkaisuja Englanti kielellä ja tammikuusta 1966-7

th toukokuu 2014 pidettiin. Trials lapsipotilailla ja tutkimuksissa, joissa BV käytettiin hoitoon silmänpohjan retinopatian ja aivokasvainten jätettiin pois tästä meta-analyysi, koska eri tulosten mittaamisen. Kaksi tutkijaa (FA ja ADB) itsenäisesti sovelsi ja poissulkukriteereitä valitsemaan asiaankuuluvat kokeet.

Data louhinta ja kliininen loppupisteet

Data uutto suoritettiin yhteisymmärryksessä Preferred Reporting asiat systemaattinen arvostelut ja meta-analyysit (PRISMA) ohjaus (S1 PRISMA tarkistuslista) [5]. Kliiniset loppupisteet käytettiin tässä tutkimuksessa olivat PFS, määriteltiin ajaksi satunnaisesta tehtävän raportoitiin ensimmäisen etenemiseen tai kuolleisuusriskiä puuttuessa dokumentoitu taudin etenemiseen, OS, määriteltiin ajaksi satunnaisesta tehtävän kuolemaan, joka voi olla mistä tahansa syystä, sensurointi potilaat, joilla oli elossa päivänä, jona viimeinen vierailu, yleinen (ORR), määritellään summana osittaisen ja täydellisen vaste (mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia) [6], ADR luokiteltiin mukaan Common Toxicity Criteria versio 3 (https://ctep.cancer.gov) ja QOL arvioitiin lähtötilanteessa ja aikana seuranta-ajan taudin etenemiseen saakka.

hazard ratio (t) PFS ja OS , mediaani PFS (MPFS) ja mediaani (MOS), niiden potilaiden määrä, joilla ORR ja määrä haittavaikutuksia (ADR) poimittiin paperit. Lisäksi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, tutkimus rakenteellisten ominaisuuksien (selvitysvaiheessa, tulosmittareita, kasvaimen tyyppi, hoitoa järjestelmää kunkin käsivarteen, annos hoidon mediaani seurannan keston mediaani BV hoidon ja ajankohtina vasteen arviointi), potilasryhmät (mediaani-ikä ja määrä potilaita arvioitiin tehoa ja turvallisuutta kunkin arm) on purettu. Mikäli puuttuvia tietoja HR pisteenä arvio tutkimuksissa kirjoittajat otettiin yhteyttä sähköpostitse antaa tarvittavat tiedot.

vaara bias arviointi

laadun arviointi kuuluvista julkaisuista suoritettiin itsenäisesti kolme tutkijat käyttämällä Cochrane Collaboration työkalu (https://handbook.cochrane.org/chapter_8/8_assessing_risk_of_bias_in_included_studies.htm). Tämä tarkoittaa sitä, että kokeet mitoitettu domeenien satunnaisessa järjestyksessä sukupolven jako salaaminen, sokaiseva osallistujien ja henkilökunnan, sokaiseva ensisijaisen tulosten (PFS, OS, ORR) arviointi, sokaiseva toissijaisia ​​tuloksia (turvallisuus ja QOL) arviointi, epätäydellinen PFS, OS ja ORR tiedot, epätäydellisiä turvallisuustietoja, valikoivaa raportointia ja muita harhojen. Kun kyseessä on erimielisyyttä tutkijat rate laadun kussakin kokeessa päästiin. Kun ei ollut riittävästi tietoja, jotta laadun arviointi sen arvioitiin epäselvä (epävarma vaara bias).

Tietojen analysointi

Kaiken yhdistettiin arvioiden yhdessä 95%: n luottamusväli (CI ) ja PFS, OS, ORR ja turvallisuutta tuloksia saatiin käyttämällä joko kiinteiden vaikutusten mallia tai jos heterogeenisyys, satunnainen vaikutusten mallia. Suhteelliset riskit (RRS) ja 95% CI laskettiin arvioimiseksi ORR ja turvallisuutta BV verrattuna kontrolliryhmään. Alaryhmäanalyysien tunnistaa kokonaisvaikutus potilaiden ja tutkimus ominaisuuksien BV tehosta tehtiin seuraavat ominaisuudet: eri kasvaintyypit, BV annos (high-annos (5 mg /kg viikoittain) ja pieniannoksisen (2,5 mg /kg kerran viikossa) ), tyypit adjuvanttia hoitoja (platinaa (sisplatiini, karboplatiini tai oksaliplatiini) ja taksaanit (paklitakseli tai doketakseli) vs. ei-platina (ei-platinaa ja nontaxane-pohjainen)), ikä osallistujien (50-55, 56-60, 61-66, 66 vuotias), ajan mediaani seuranta-(6-12, 13-24, 25-36, 37 kuukautta), keston mediaani BV hoito ( 12, 12-24, 25-36, 37 viikkoa) ja ajoitus vasteen arvioinnin (6, 8-12, 24 viikkoa). Nämä alaryhmä analyysit suoritettiin kaikkien kokeiden yhdistetyn, peräsuolen syöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja rintasyöpäpotilaiden erikseen. Välistä aikaa Mos ja MPFS mitattiin henkiinjääminen etenemiseen (SPP) eri kasvaintyypeissä lukien peräsuolen syöpä, NSCLC, rintasyöpä ja munasarjasyöpä. Validointiin PFS korvikkeena päätepisteenä OS kaikissa yhdistetty tutkimuksissa testattiin käyttäen Spearmanin listalla korrelaatio. Lineaarisuus tukin HRS PFS ja OS arvioitiin myös lineaariregressiomallin. Korrelaatio PFS ja OS edelleen tutkittiin alaryhmäanalyyseissä eri kasvaintyypeissä lukien peräsuolen syöpä, NSCLC ja rintasyöpä. Julkaisu bias arvioitiin käyttäen suppilon tonttien ja Egger testiä sovellettiin mitata mitään epäsymmetrisyyttä. Heterogeenisuus tutkimuksissa testattiin I

2 mitta epäjohdonmukaisuus 25%, mikä vastaa alhaisen heterogeenisuus, 50% kohtalaisia ​​ja 75%: sta korkea. Jos erilaisuuteen olemassa, yksi seuraavista tekniikoista käytettiin selittämään heille: random-vaikutus malleja meta-analyysissä, alaryhmäanalyyseissa tai meta-regressioanalyyseilla. Meta-Regressioanalyysistä suoritettiin myös BV annos, mediaani-ikä osallistujien keston mediaani seurannan ja keston mediaani BV hoidon. Arvioida suhdetta BV annosten ja riski ADR alaryhmäanalyysi tehtiin. Lisäksi herkkyysanalyysi levitettiin jättämällä yksi tutkimuksen kunkin vuorollaan ja tutki vaikutusta yksittäisen tutkimuksen yleiseen meta-analyysi arvion [7] tarvittaessa. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen STATA 10 /SE (StataCorp. 2007. Stata Statistical Software: Vapauta 10. College Station, TX: StataCorp LP).

Tulokset

Hakutulokset

kuvio 1 esittää vuokaaviota valintamenettelyn kokeiden. Meidän kirjallisuudesta tuotti 1465 julkaissut artikkeleita BV turvallisuutta ja tehoa sekä levityksen jälkeen ja poissulkukriteereitä yhteensä 44 RCT [8-11,11-19,19-28,29-51] valittiin meta-analyysit ( kuvio 1).

Study ominaisuudet

ominaisuudet sisältyvät tutkimukset on esitetty taulukossa 1. kaikkiaan 30828 potilasta (BV, n = 16266, ohjaus, n = 14562 ) 44 RCT otettiin mukaan meta-analyysi. Syöpää sairastavilla sisällytettiin peräsuolen syöpä (13 tutkimusta), rintasyöpä (10 tutkimusta), NSCLC (7 tutkimukset), munasarjasyöpä (4 tutkimusta), munuaissyövän (2 tutkimusta), haimasyöpä (2 tutkimusta), mahasyöpä (1 tutkimus), melanooma syöpä (1 tutkimus), eturauhassyöpä (1 tutkimus), mesoteliooma syöpä (1 tutkimus), kohdunkaulan syöpä (1 tutkimus) ja Follikulaarinen lymfooma (1 tutkimus). Viisi tutkimuksissa arvioitiin BV eri aseiden, joko eri annoksilla BV [14,26,27,35] tai sen yhdessä eri adjuvanttihoidon aineet [34] kontrolliryhmään. Otoskoot vaihteli 23 2867 potilasta, joilla 24 tutkimusten mukaan lukien yli 500 potilasta kohden. Kaikissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin joko valvonnasta tai BV ryhmä. Yksitoista (25%) tutkimuksissa oli vaiheen II ja 33 (75%) oli vaiheen III tutkimuksissa. Trial hoito-ohjelmat vaihteli kasvaintyypeissä ja BV annos vaihteli 2,5-5 mg /kg kerran viikossa. Mediaani-ikä potilaita kaikissa tutkimuksissa yhdistetty oli lähes 59 vuotta molemmissa ryhmissä. Kaikki tutkimukseen rekrytoitiin sekä mies- että osallistujat (paitsi tutkimuksiin metastasoituneen rintasyövän, munasarjasyövän, eturauhasen syöpä ja kohdunkaulan syöpä) mutta tulokset eivät olleet raportoitu ositettu sukupuolen mukaan.

vaara bias arvioinnin kaikissa tutkimuksissa Yhdistetyt

Satunnaistettu hoito jako sekvenssit syntyi 44 RCT. Neljätoista kokeet kaksinkertainen sokaissut lumelääkkeeseen ja aktiivisen hoidon valvontaa, 3 tutkimuksissa oli plaseboa ja aktiivisen hoidon valvontaa ja loput kokeet oli aktiivisen hoidon valvontaa. S2 Taulukossa aiheuttaa riskin, että bias tuomioiden varten 44 RCT. Mukaan meidän menetelmiin arvioinnin tulokset osoittivat riski on pieni bias useimmissa verkkotunnuksia paitsi sokaiseva kaikkien tulosten; Siksi, yleinen laatu kaikkien kokeiden yhdistetyn oli hyväksyttävä.

tehon analyysit kaikissa tutkimuksissa yhdistetty

Meta-analyysi PFS perustui 38 RCT (taulukko 2). Yhdistäminen BV eri adjuvanttia hoitojen johti 13%: n riskin väheneminen PFS tapahtumien (log HR, 0,87; 95% CI, 0,84-+0,89; I

2: 72,4%, random-vaikutukset malli) (kuvio 2) korkea heterogeenisyys johtuu peräsuolen syöpä (I

2: 82,3%) ja munasarjasyöpä (I

2: 92,8%) tutkimuksissa. PFS tilastollisesti merkitsevästi parantunut potilailla kaikenlaisille kasvaimia, paitsi potilaille, joilla on melanooma, mesoteliooma ja kohdunkaulan syöpiä. Tilastollisesti merkitseviä eroja tukkien HRS PFS havaittu eri kasvaintyypeissä.

Meta-analyysi OS perustui 34 RCT. Lisäämällä BV aiheutti 4% pienempi OS tapahtumia verrattuna hoito ilman BV (log HR, 0,96; 95% CI, 0,94-0,98; I

2: 22,2%, kiinteiden vaikutusten malli) (Kuva 3). Tutkittaessa tyypin kasvain, OS parani merkittävästi vasta kolorektaalisyövässä, NSCLC, munuaissyövän ja melanooman syöpä. Jälleen tulokset osoittivat merkittävää eroa tukkien HRS OS eri kasvaintyypeissä.

Meta-analysoitu RR että ORR liittyy lisäämällä BV adjuvanttihoito 24 tutkimuksissa oli 1,46 (95 % CI: 1,33-1,59; I

2: 71,3%, random-vaikutukset malli) (kuvio 4). Korkea heterogeenisuus havaittiin peräsuolen syöpä (I

2: 84,2%) tutkimuksissa. ORR oli tilastollisesti merkitsevästi parantunut kaikissa kasvaintyypeissä Potilaille, joilla on melanooma syöpä. Lisäksi korkein parantaminen ORR havaittiin keskuudessa munuaisten syöpäpotilailla (RR, 2,55; 95% CI, 1,81-3,61). Tämä oli tilastollisesti merkitsevä erilainen kuin muissa elimissä.

Tehoa alaryhmäanalyyseissa

Kuten taulukoissa 3 ja 4, potilaan ja tutkimus ominaisuuksista ei muuttanut vaikutuksia BV PFS ja OS. Tarkempia kasvain muodoissaan, mukaan lukien peräsuolen syöpä, NSCLC ja rintasyöpä, yleistä yhdistettyä arviot tukkien hrs of PFS (kuviot A, B ja C S1 File) ja OS (kuviot A, B ja C S2 File) ja RRS of ORR (kuviot A, B ja C S3 File) verrataan BV ja tavanomaisen kemoterapian esitetään metsäviljelmien.

tilastollisesti merkittävä parannus ORR todettiin 61-65 vuotta vanha potilaista muihin ikäryhmiin kaikissa tutkimuksissa yhteensä (RR: 2,04, 95% CI: 1,67-2,49) ja peräsuolen syövän tutkimuksissa (RR: 2,64, 95% CI: 1,72-4,07). Korkeimmat ORR havaittiin tutkimuksissa, joissa hoidon keston mediaani 12-24 viikkoa kolorektaalisyöpä (RR: 2,64, 95% CI: 1,72-4,07). ORR oli korkeampi kolorektaalisyövässä tutkimuksissa jos vastaus arvioitiin 8-12 viikon ajan kuin 6 viikkoa (RR: 2,59, 95% CI: 1,77-3,80 vs. RR: 1,13, 95% CI: 0,82-1,54). Muiden alaryhmäanalyyseissa, RR ORR ei tilastollisesti merkittävästi eroa.

Survival post etenemistä

SPP laskettu 7 kolorektaalisyövässä tutkimuksissa oli 10,6 kuukautta. NSCLC (6 tutkimukset), rintasyöpä (4 tutkimusta) ja munasarjasyöpä (3 tutkimukset) SPP ajat olivat 9,2, 15,6 ja 21,1 kuukautta, vastaavasti.

arvioiminen suhdetta PFS ja OS

tulokset osoittivat merkittävää kohtalaista yhdistyksen välillä PFS ja OS kaikissa Yhdistetyissä tutkimuksissa (Spearman korrelaatiokerroin (r) oli 0,41, p-arvo: 0,01) (kuvio 5).

tulokset alaryhmä analyysit osoittivat, että korrelaatio PFS ja OS oli vahvempi tutkimuksissa metastasoituneen rintasyövistä (r: 0,57; p-arvo: 0,18) verrattuna metastasoitunut kolorektaalisyöpä (r: 0,40; p-arvo: 0,24) ja NSCLC (r: – 0,45; p-arvo: 0,31).

Julkaisu bias

suppilo tontteja ei ole merkkejä merkittävistä julkaisun bias PFS ja OS (p-arvot: 0,42, 0,69, vastaavasti). Kuitenkin ORR, suppilon juoni näytti olevan epäsymmetrinen, ja on todisteita bias käyttäen Egger (painotettu regressio) menetelmä (P bias oli 0,02). Vaikutti siltä, ​​että pienet kokeet tuottavat voimakkaampia vaikutuksia puuttuivat (kuvio 6).

heterogeenisuus

Kova heterogeenisuus havaittiin PFS (I

2: 72,4%) ja ORR (I

2: 71,3%) kaikkiaan yhdistetty kokeissa (taulukko 2). Olemme edelleen tutkia syitä heterogeenisyys eri kasvaintyypeissä. PFS ja ORR olivat heterogeenisiä kun analysoidaan erikseen kolorektaalisyövässä tutkimuksissa (I

2: 82,3% ja 84,2%, tässä järjestyksessä). Muut kerrostunut alaryhmäanalyyseissa suoritettiin ja osoitti suuria eroja HRS PFS ja RRs Orr poikki BV annos ja adjuvanttihoito aineet kolorektaalisyövässä kokeissa (taulukot 3 4).

Meta-regressioanalyysiä

mahdollinen vaikutus potilaiden ja tutkimus ominaisuuksia, myös BV annos, osallistujan ikä, ajan mediaani seurannan ja keston mediaani BV terapiassa tutkimus tuloksiin tutkittiin meta-regressioanalyyseilla. Analyysit osoittivat, että mikään näistä ominaisuuksista tilastollisesti merkitsevästi vaikuttanut PFS ja OS kaikissa tutkimuksissa yhdistetty. Kuitenkin BV annos todettiin olevan ennustaja ORR hyöty (p-arvo: 0,02) (taulukko 5).

ADR analysoi

ADR tiedot olivat käytettävissä kaikilla laadut ja nämä haittavaikutukset arvosanalla 3 (vakava) tai useampi (hengenvaarallisia). Haittavaikutuksia ilmoitettiin eri joukossa 44 RCT (taulukko 6). BV liittyi suurempi riski kaikkien asteiden haittavaikutukset esim. trombosytopenia, verenpainetauti, verenvuotoa ja tromboemboliset tapahtumat. Suurempi riski saada vakavia luokan tapahtumia, kuten haavakomplikaatioita, nenäverenvuoto ja suutulehdus havaittiin myös saavilla potilailla BV. Suurin riski todettiin vaikean luokan verenpainetauti (RR: 5,83, 95% CI: 4,44-7,65), joka ilmoitettiin 40 tutkimuksissa, joissa 1149 potilasta 16437 vuonna BV hoidetussa ryhmässä ja 147 potilasta 15378 kontrolliryhmässä oli diagnosoitu tämä ADR. BV vähensi merkitsevästi sekä kaikkien asteiden (RR: 0,83, 95% CI: ,71-0,98) ja vaikea arvosana (RR: 0,78, 95% CI: 0,66-,93) anemia sekä vaikea grade väsymys (RR: 0,58, 95% CI: +0,38-+0,87) verrattuna adjuvanttihoidon yksin syöpäpotilailla. Tilastollisesti merkitseviä eroja potilaiden ja ilman BV niiden järjestelmässä havaittiin laskimotromboembolian, fisteli vatsan paise, leukopenia, sydäntapahtumia lukien vasemman kammion (LV) toimintahäiriö ja sydämen vajaatoiminnan ja keuhkojen toimintaan liittyviä tapahtumia kuten veritulppa, hengenahdistus, keuhkotulehdus ja verenvuodot .

ADR ja BV annos

arvioinut suurempi annos BV liittyy riski kehittää ADR syöpäpotilailla (taulukko 7). Verrattaessa riskiä ADR välillä matala ja korkea-annokset BV RRs kaikkien luokan proteinuria (2,64; 95% CI: 1,29-5,40 vs. 9,24; 95% CI: 6,60-12,94) ja vaikea luokan verenvuoto (1,36; 95% CI: 1,05-1,75 vs. 2,87; 95% CI: 1,97-4,18) lisääntyi merkitsevästi siirryttäessä 2,5 mg /kg 5 mg /kg BV. Vaikka ei ole tilastollisesti merkitsevä, oli suuntaus kohti suurempi riski useita sivuvaikutuksia (mukaan lukien kaikki luokan ja vaikean luokan verenpainetauti, ruoansulatuskanavan perforaatio, trombosytopenia, ripuli, neutropenia ja kuumeinen neutropenia, kaikki laatu nenäverenvuoto ja vakava arvosana ADR lukien ihottuma, pahoinvointi, oksentelu, valtimotukostapauksia ja sydäntapahtumia) potilailla suurilla annoksilla verrattuna pienen annoksen BV.

Herkkyystarkastelu

suoritettu herkkyysanalyysi kaikkien asteiden ja vaikea asteen verenpainetauti ja proteinuria ilman 2 tutkimuksissa [22, 23], joka koski munuaisten syöpä. Suuruus yhdistys oli pienempi jälkeen ilman näissä tutkimuksissa, mutta pysyi vahvasti merkittäviä: kaikille luokan ja vaikea arvosana verenpainetauti (3,06, 95% CI: 2,47-3,79 ja 5,72, 95% CI: 4,35-7,51, vastaavasti) ja kaikkien arvosana (3,12, 95% CI: 1,59-6,13) ja vaikea luokan proteinuria (4,43, 95% CI: 3,17-6,20).

QOL

QOL arvioitiin 7 RCT [19,31 , 36,41,47,48,50] perustasolla ja seurannan aikana taudin etenemiseen saakka. Emme pystyneet tekemään meta-analyysi tästä tuloksesta, koska QOL mitattiin käyttämällä eri välineitä eri tutkimuksissa. Kaikki kokeet raportoitu, ettei tilastollisesti merkitseviä eroja keskimääräinen muutos QOL välillä hoidetuista potilaista BV verrattuna potilailla, joita hoidettiin kemoterapia-aineiden yksin.

Keskustelu

parhaan tietomme, tämä on suurin meta-analyysi BV, että arvioidaan sekä tehoa ja turvallisuutta erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia syöpäpotilailla. Verrattuna edelliseen julkaistun meta-analyysit, Tutkimuksemme lisää asiaankuuluvat tiedot tunnistamisen ennustavat BV riskejä ja hyötyjä, alaryhmä ja meta-regressioanalyysillä. Tämä meta-analyysi vahvisti, että lisäys BV adjuvanttihoito johtaa paranemiseen PFS, OS ja Kokonaishoitovaste kaikissa tutkimuksissa yhdistetty. Tämä PFS ja OS paranemista havaittiin poikki eri kasvaintyyppeihin ja BV annoksia, ja eri potilasta tai oikeudenkäyntiä ominaisuuksia. Sen sijaan, ORR näytti vaikuttaa kasvaimen tyypistä ja BV annos. Vaikka lisääntynyt riski odotettavissa ADR, lisäämällä BV adjuvanttihoito ei näytä vaikuttavan QOL. Vaikka ei ole tilastollisesti merkitsevä, oli suuntaus on suurempi riski useiden ADR potilailla suurilla annoksilla BV verrattuna potilaisiin jotka saivat pienen annoksen.

laatu kunkin mukana RCT arvioitiin soveltamalla Cochrane Collaboration työkalu, joka on validoitu Arviointivälineenä. Tulokset osoittivat suuri riski puolueellisuudesta domain sokeuttavien sekä ensimmäisen ja toisen tuloksia, mutta koska syöpä kokeissa eniten tuloksia (kuten OS ja PFS) eivät todennäköisesti vaikuta puute sokaiseva yleistä laatua kaikkien kokeiden yhdistetyn oli jota voidaan pitää hyväksyttävänä [52]. Puute sokaiseva on voinut vaikuttaa tuloksiin QOL analyysien, ja siksi tällaisia ​​tuloksia on tulkittava varoen.

Osoitimme parannus PFS potilailla kaikenlaisten kasvaimia, paitsi potilaille, joilla on melanooma, mesoteliooma tai kohdunkaulan syövät. Huolimatta OS parannus, kun kaikki kokeet yhdistettiin, mitään merkittävää OS etua havaittiin tiettyjen syöpien esim rintasyöpä ja munasarjasyöpä joskin kehitystä oikeaan suuntaan. Senkin jälkeen lisätään useita uusia kokeita meta-analyysit havainnoistamme jatkui puute OS hyötyä rintasyövän [4, 53] ja munasarjasyöpä [54]. Mahdollinen selitys mukainen Broglio et al [55] on, että kun SPP on pitkä, esimerkiksi 15,6 kuukautta rintasyövän ja 21,1 kuukautta munasarjasyöpä, on vaikeampi osoittaa parannusta OS. Vaikka tutkimuksissa on lyhyt SPP kuten peräsuolen syövän (10,6 kuukautta) ja NSCLC (9,2 kuukautta) on yleensä tilastollisesti merkittävä hyöty OS jos on tilastollisesti merkittävä hoito etua PFS.

On Toisaalta surrogacy PFS OS eri syöpätyyppejä on arvioitu useissa tutkimuksissa erilaisin tuloksin [56, 57]. Nykyisessä tutkimuksessa merkittävä kohtalainen korrelaatio PFS ja OS havaittiin kaikissa yhdistetty kokeissa joka on yhdenmukainen tulokset aiempien tutkimusten. Siksi kliinisissä tutkimuksissa, joissa on PFS etu, ettei tilastollista merkittävyyttä OS ei välttämättä tarkoita puutetta parannusta OS.

Tutkimuksemme viittaa myös siihen, että suhde PFS ja OS vaihtelee huomattavasti syövän tyypin. Korrelaatio PFS ja OS oli huomattavampi tutkimuksissa rintasyövän verrattuna kolorektaalisyöpä ja NSCLC oli yllättävän negatiivinen korrelaatio. Rintasyövän ja paksusuolen ja peräsuolen syöpä, tuloksemme ovat sopusoinnussa tulosten aikaisempien tutkimusten [58, 59] kun taas NSCLC on näyttöä positiivinen suhde PFS ja OS [60] .Most pahanlaatuiset kasvaimet ovat hyvin riippuvaisia ​​angiogeneesistä, siksi se on odotetusti että BV lisätään vakio chemotherapies parantaa oleellisesti ORR eri kasvaintyypeissä.

annosta BV käytetään tukihoitona ei todettu liittyvän PFS tai OS etu, yhdenmukainen ennalta meta-analyysi [4]. Kuitenkin meidän havainnot osoittivat, että ORR hyöty vaihteli merkittävästi kasvaimen tyyppi. Korkeimmat ORR havaittiin munuaisten syöpäpotilailla, kun taas mahalaukun syöpäpotilaille hyötyneet vähiten BV hoito. Täten kasvaimen tyyppi todennäköisesti tärkeä rooli vastauksena BV. Tämä vaihtelu vaste voi myös olla osittain yhdistelmä BV eri kemoterapeuttisten aineiden eri kasvaintyypeissä. Kuitenkin muista syistä saattaa olla eroja useita tutkimuksia ja voiman tutkimuksia eri kasvaintyypeissä. Lisätutkimuksia on perusteltua johon kasvaimia hyötyvät eniten BV terapia.

Vaikka ei ole merkittävä, oli suuntaus kohti korkeampaa Kokonaishoitovaste potilailla käyttäen suuren annoksen BV verrattuna potilaisiin käyttäen pieniannoksista kaikissa tutkimuksissa yhdistetään, peräsuolen syövän ja rintasyövän tutkimuksissa. Lisääntyminen ORR korkean annoksen BV on saattanut johtua parantuneesta BV aiheuttama lääkeaineen kasvainkohtaan. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia ​​tuloksia aiempien tutkimusten jotka osoittivat annos-vaste-suhde NSCLC ja mRCC [61, 62], mutta ei peräsuolen syövän [14]. Huomattavan suuri parannus Kokonaishoitovaste löytyy 61-65 vuotta vanha potilailla verrattuna kaikkien muiden ikäryhmien kaikissa tutkimuksissa yhdistetty ja peräsuolen syövän tutkimuksissa ei ole biologisia tai kliinisen selitys, ja on todennäköistä sattumalöydös. Tärkeä näkökohta on ajoitus vastaus arvioinnin: tulokset on peräsuolen syöpä tutkimukset osoittivat suurempaa ORR hyväksi BV jos vaste arvioitiin 8-12 viikon ajan kuin 6 viikkoa. Pitempi aika vasteen arviointi on todennäköisesti kaapata hitaammin tuumorivasteita ja olla täydellisempi, tärkeää ei-sytostaattien, kuten BV.

Tuloksemme osoittivat, että jotkut haittavaikutukset olivat yleisempiä potilailla, jotka oli satunnaistettu BV. Tämä on johdonmukaista kuin aikaisempien turvallisuuden meta-analyysit yhdistää erityinen ADR BV hoito [3,53,63-71]. BV vähensi merkitsevästi sekä kaikkien asteiden ja vaikean luokan anemia verrattuna adjuvanttihoidon yksin syöpäpotilailla, joilla ei ole merkittävää vaihtelua eri BV annoksia mikä oli linjassa aiempien meta-analyysi [65]. Useita mahdollisuuksia, jotka liittyvät VEGF esto voi selittää vaikutuksen BV anemia. BV on osoitettu edistää maksan erytropoietiinin (EPO) synteesiä ja erytrosytoosi kokeellisissa malleissa [72]; myös, se voi aiheuttaa kudoshypoksiaa johtuu sen anti-angiogeneesiä ja verisuonten supistumista vaikutus, joka johtaa myöhemmin ylössäätöä erytropoietiinin. Lisäksi osoitimme, että lisäämällä BV standardin adjuvanttihoito nähtiin lisääntynyt riski saada vakavia luokan väsymystä syöpäpotilailla verrattuna niihin, jotka käsiteltiin adjuvanttihoito yksin. Kasvu useissa tulehdusmarkkereiden liittyy lisääntymiseen väsymystä keskuudessa syöpäpotilailla aikana ja jälkeen syövän hoidossa [73], joten BV voivat lyhentää tulehdusmarkkereiden tuntemattoman mekanismin kautta; vaihtoehtoisesti tämä voi liittyä vähenemiseen anemia. Koska tämä havainto ei ole raportoitu ennen voisi olla mielenkiintoista tulevalle tutkimukselle.

Tutkimuksemme lisää tietoa olemassa oleville kirjallisuutta suurentunut seuraavien ADR: kuumeinen neutropenia, suutulehdus, oksentelu, pahoinvointi ja ihottuma sekä kuten vähentynyt riski saada vakavia luokan väsymys.

tutkimuksessamme yleisimmät haittavaikutukset BV oli verenpainetaudin mikä yleinen löydös poikki 40 tutkimuksissa. Infuusiona VEGF on havaittu hypotensiota [74] ja siten VEGF voi mahdollisesti johtaa verenpaineen kohoamiseen.

Tutkimme myös yhdistykset BV ADR mukaan eri BV annosta. Tutkimuksemme osoitti annos riippuvuus vaikkakaan ei merkittävästi yhdistyksen useimpien haittavaikutusten kanssa BV hoito. Lisäksi merkittävä suurempi riski kaikkien luokan proteinuria ja vaikea arvosana vuotoja todettiin potilailla, jotka saivat suuren annoksen verrattuna potilaisiin, jotka saivat pienen annoksen BV (RR: 9,24 vs. 2,64) ja (2,87 vs. 1,36), vastaavasti joka on yhtäpitävä aikaisempien meta-analyysit [1,2].

tässä tutkimuksessa seuraavat rajoitukset pantiin merkille: Tämä tutkimus suoritettiin käyttäen julkaistuja RCT ei potilaan tietoja. Meidän meta-analyysissä yhdistettiin tutkimuksissa heterogeeninen syöpätyyppeihin ja eri potilasryhmissä, BV annoksia, antineoplastiset aineet käytetty, seuranta kestot ja ajoitus vasteen arvioinnin, vaikka soveltamalla satunnaista vaikutuksia mallin otimme mahdollinen epäyhtenäisyys huomioon.