Krooninen sairaus

tiivistelmä

3′-deoksi-3′ [

18F] fluori-L-tymidiini (FLT), ja 2′-deoksi-2 ’- [

18F] fluori-D-glukoosia (FDG) käytetään visualisoimaan proliferatiivista ja metabolista aktiivisuutta kasvaimia. Tässä tutkimuksessa pyritään arvioimaan ennustetekijöiden arvon FLT ja FDG otto mitattiin positroniemissiotomografia (PET) potilailla, joilla on metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ennen systeemisen hoidon kanssa erlotinibin. FLT ja FDG maksimi standardoitu oton (SUVmax) arvot potilasta kohti analysoitiin 40 kemoterapiaa hoitamattomilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC (vaihe IV) ennen hoidon erlotinibin. Ennen hoidon mediaani SUVmax oli 6.6 FDG ja 3.0 FLT, vastaavasti. Vuonna univariate analyysi potilaille FDG SUVmax 6.6 oli merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen (16,3 kuukautta [95% luottamusväli [CI] +7,1-+25,4kuukausi]) verrattuna potilaisiin, joiden FDG SUVmax ≥6.6 (3,1 kuukautta [95% CI 0,6-5,5 kuukautta]) (p 0,001, log rank). Vastaavasti alhainen FLT sisäänoton (SUVmax 3,0), nähtiin merkittävästi pidempi eloonjäämisen (10,3 kk (0-+23,3kuukausi, 95% CI) verrattuna korkea FLT sisäänoton (3,4 kuukautta (0-8,1kuukautta, 95% CI) (p = 0,027). riippumattoman ennusteen arvioinnissa lähtötilanteen FDG oton osoitettiin monimuuttujamenetelmin (p = 0,05, Coxin regressio). Nämä tiedot viittaavat siihen, että perustason SUVmax arvot sekä FDG ja FLT PET voitaisiin edelleen kehittää merkkiaineita prognostisiin kerrostuminen potilaiden pitkälle NSCLC käsitelty tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) epidermaalista kasvutekijän reseptorin (EGFR).

Trial rekisteröinti

Clinicaltrials.gov, Identifier: NCT00568841

Citation : Scheffler M, Zander T, Nogova L, Kobe C, Kahraman D, Dietlein M, et al. (2013) Prognostic vaikutus [18F] luoritymidiiniä ja [18F] fluori-D-glukoosi Baseline sisäänottokyvyt potilailla, joilla on keuhkosyöpä Käsitelty First line kanssa Erlotinibi. PLoS ONE 8 (1): e53081. doi: 10,1371 /journal.pone.0053081

Editor: Andrei Iagaru, Stanford University Medical Center, Division of Nuclear Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 3. heinäkuuta 2012 Hyväksytty: 23 marraskuu 2012; Julkaistu: 04 tammikuu 2013

Copyright: © 2013 Scheffler et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Saksan Cancer Aid osana Interdisciplinary Oncology osaamiskeskusta ohjelman Center for Integrated Oncology Köln Bonn ja Saksan liittovaltion tiede ja koulutus (BMBF) osana National Genome Research Network -ohjelma (NGFNplus, myöntää 01GS08100 ja 01GS08101) JW ja RT. MS osittain tukevat Saksan liittovaltion Research and Education (BMBF myöntää 01KN0706). Erlotinibi toimitti Roche. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Aikana päättymisestä vaiheen tutkimuksessa olemme saaneet tutkimuksen rahoituslähteitä Rochelta, joka on kaupallisesta lähteestä. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Prognostiset tekijät voivat auttaa ymmärtämään biologisia heterogeenisyys pahanlaatuinen sairaus ja viime kädessä kehittää yksilöllisiä terapeuttisia strategioita erillisiä alaryhmiä. Kehittyneissä NSCLC, useat pretherapeutic ennustetekijöitä on tunnistettu, näistä taudin vaiheessa ja suorituskykytilan [1], [2], [3]. Yhä geneettiset muutokset tunnistetaan ennustetekijöiden sekä ennustavan mahdollisia käyttöä koskevat molekyylirakennetta kohdennettuja lääkkeitä. Aktivoivat mutaatiot kasvutekijän reseptorin (EGFR) esimerkiksi osoittaa parempaa ennuste riippumaton hoito sekä suotuisaan lopputulokseen EGFR tyrosiinikinaasin estäjä (TKI) hoito [4], [5], [6], [7] [8], [9]. Kuitenkin molekyylien analyysit eivät aina mahdollista johtuen rajoituksista, kudosten saatavuuden ja laadun [10]. Nämä ongelmat voidaan kiertää invasiivisen menetelmillä.

Molecular kuvantamisen työkaluja voitto merkitys arvioitaessa tuumoribiologiassa ja ilman hoitoa. 2′-deoksi-2 ’- [

18F] fluorodeoksiglukoosia (FDG) on ylivoimaisesti eniten käytetty PET merkkiaine, visualisointiin glukoosiaineenvaihduntaan. Alkuvaiheen NSCLC, raportit olivat epäselviä koskevat ennusteen arvioinnissa preoperatiivisen FDG oton, vaikkei ollut mitään ennusteen arvioinnissa pitkälle NSCLC hoidettu tavanomaisen kemoterapian [1], [11], [12], [13]. Kahdessa äskettäin tutkimuksissa FDG oli ylivoimainen 3′-deoksi-3 ’- [

18F] fluoritymidiini (FLT) alussa pienempienkien vasteen ja nonprogression NSCLC hoidetuilla potilailla erlotinibin [14], [15]. Käyttö FDG välineenä varhaisen reagoinnin ennustus vahvistettiin myös potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC joille sädehoitoa [16]. Ruokatorven syöpä, FDG perustason aktiivisuus on ennustava vastausta [17]. In BRAF-mutatoitunut kehittynyt melanooma käsitelty vemurafenib, oli suuntaus pidempään ammattiin vapaa elinaika (PFS) potilailla, joilla on alhainen aineenvaihduntasairaus arvioidaan FDG-PET [18].

FLT on noninvasiivinen merkkiaine leviämisen ja sen on osoitettu korreloivan Ki-67 ilmentyminen NSCLC [19], [20], [21], [22]. Proliferatiivinen aktiivisuus on keskusteltu olevan kielteinen vaikutus eloonjäämiseen [23], [24], [25], vaikka lopulliset jäänyt epäselväksi [26]. NSCLC, kyky FLT kuin PET merkkiaineen aikaisin visualisoida G1-solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosin induktio osoitettiin ksenotransplantaatio solulinjoissa herkkä erlotinibille, ja varhainen vähentäminen FLT oton odotetun vasteen saaneilla potilailla gefitinibin ja erlotinibin [27 ], [28], [29]. Potilailla, joilla on aggressiivinen B-solulymfooma käsitelty R-CHOP hoito korkean lähtötason FLT otto on negatiivinen ennustaja vastausta [30]. Potilailla, joilla NPM-ALK-positiiviset lymfoomat käsitelty täsmähoitoihin, FLT-PET oli ylivoimainen FDG-PET hyvin varhaisen reagoinnin ennustus [31].

Perustuu tulosten monocentric kliinisessä tutkimuksessa analysoitiin jos jo alkuperäisen proliferatiivinen (FLT) tai metabolisen (FDG) aktiivisuus NSCLC kasvainten arvioi PET liittyy yleiseen eloonjäämiseen riippumatta kliinisen tutkimuksen sitoutumista, seuranta hoitojen tai hyvin varhain etenemistä ja miten EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta ja Ki-67 immuunihistokemiallisessa sekä kliinisten muuttujien edistää näitä havaintoja.

potilaat ja menetelmät

potilaat

Syyskuusta 2007 syyskuun 2009 potilaalla on sytologisesti tai histologisesti varmennettu metastasoitunut NSCLC (International Union Against Cancer [UICC] vaihe IV) ja ennakolta systeemistä hoitoa oli tehty yksi FDG-PET ja yksi FLT-PET ennen systeemisen hoidon puitteissa seulontaohjelma on ERLOPET tutkimuksessa (NCT00568841), joka hyväksyttiin Institutional Review board, paikallisen eettinen komitea ja vastaavien liittovaltion ja osavaltioiden viranomaisten, kuten Saksan viranomainen Säteilyturvaneuvottelukunnan. 34 40 potilaista tässä voitaisiin analysoidaan ERLOPET tutkimuksessa. Protokolla tälle kokeelle ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1. Kaikki potilaat antoivat tietoon suostumus. Osana seulontamenettely, potilailla oli oltava vähintään 18-vuotias, jolla on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytilan ≤2 kumpikaan maksan tai sydämen vajaatoiminta, seerumin kreatiniinitaso 1,7 mg /dl, ja normaali veren glukoosipitoisuus ( 120 mg /dl). Potilaat, joilla aivometastaasien edellyttävät edelleen paikallista hoitoa ei ole jätetty. Tätä analyysiä varten kaikki potilaat, jotka tehtiin lähtötilanteessa PET arvioitiin riippumatta myöhemmin oikeudenkäynnin syrjäytymisen esim johtuen lopettaa lääkityksen.

Hoito

Kaikki potilaat oli tarkoitus aloittaa erlotinibin 150 mg /vrk vähintään kuuden viikon ajan tai kunnes taudin etenemiseen. Mikäli etenemisen, platina-pohjainen yhdistelmähoito oli suositellut hoitovaihtoehto. Sen jälkeen edistystä platinapohjaiseen kemoterapiaan potilasta hoidettiin joko kemoterapiaa (pemetreksedin, doketakseli, gemsitabiini tai vinorelbiini) tai täsmähoitoihin (sorafenibille plus everolimuusin sisällä kliinisessä tutkimuksessa (NCT00933777) tai afatinib sisällä erityiskäyttöohjelmassa). Keskimääräinen määrä hoito-ohjelmissa oli 2 (vaihteluväli 0-5), jolla on seuraavat käytettävistä annoksista: karboplatiini /paklitakseli +/- bevasitsumabi, sisplatiini /vinorelbiini +/- setuksimabi, pemetreksedi, pemetreksedi ylläpito, doketakseli, gemsitabiini, suun vinorelbiini, sorafenibi /everolimuusi (yksi potilas forth-line asetus,) ja afatinib. Varhainen palliatiivinen hoito tehtiin kuten [32]. Sädehoito suoritettiin aina merkitty: 9 potilasta (23%) esikäsiteltiin sädehoitoa (5 potilailla, jotka saavat joko koko-aivot säteilyä tai stereotactic väliintulon vuoksi aivometastaasien, 2 potilasta paikallisten hoidossa oireenmukaista luuetäpesäkkeistä, 2 potilaalla on välikarsinan /keuhkojen säteily johtuu paikallisen komplikaatiot), 7 potilasta (18%) sai sädehoitoa hoidon aikana erlotinibin (2 koko-aivot säteily, 5 luuetäpesäkkeistä), ja 5 potilasta oli säteilytetty sen jälkeen, kun pysäyttämisen erlotinibin hoidon ja vaihtaa vaihtoehtoiseen systeeminen hoito (1 koko-aivot säteily, 2 paikallinen säteilytys, 2 luumetastaaseja). Yksi potilas kuoli ennen hoidon aloittamista. 13 potilasta [32,5%] oli aivometastaasien lähtötilanteessa. Yleensä sädehoitoa suoritettiin 21 (52,5%) potilaista, josta 9 potilaalla (22,5%) piti aloittaa sädehoitoa takia paikallisten komplikaatioita (aivot, luut) ennen antoa systeemisen hoidon. Joitakin yksityiskohtia on myös esitetty taulukossa 1.

Response arviointi

Response arvioitiin käyttäen Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) Version 1.0 [33]. Ensimmäinen tietokonetomografia (CT) skannaus suoritettiin kuuden viikon hoidon. Seuranta TT tehtiin 12 viikon välein tai jos kliinisesti epäillään etenemisen. 16-slice multidetector tomografiin (Brilliance 16, Philips Medical Systems, Eindhoven, Alankomaat) käytettiin.

Kliininen parametrit

Seuraavat parametrit arvioitiin ennen hoitoa alkaa arvioida niiden vaikutuksia kokonaiselinaikaan: ikä (kahtia), ECOG (0-2), EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta, histologia (adeno /bronkiolialveolaaristen alveolaarinen karsinooma histologia vs ei-adeno- /BAC), sukupuoli.

PET-Imaging

FLT-PET ja FDG-PET tehtiin ennen hoidon aloittamista. Molemmat merkkiaineiden syntetisoitiin, kuten on kuvattu aiemmin [34]. Kuvat saatiin käyttäen ECAT EXACT 47 (Siemens, Erlangen, Saksa). Potilailla oli paasto vähintään 6 tuntia. 60 minuutin kuluttua injektion 300 MBq FLT tai 370 MBq FDG PET hankinta alkoi. Vaimennus korjattu scan lentoradan kattoi 90 cm (6 sänky kannat: 5 min päästöjen, 3 min siirto). Kaikki skannaukset korjattiin rappeutuminen, kuollut aika, scatter ja randoms, ja rekonstruoitu määräsi osajoukon odotus maksimoinnista. Sama protokolla hankintaan ja sama ohjelmisto jälleenrakentamiseen käytettiin. Suurin standardoitu oton arvo (SUVmax) normalisoitu kehon painon arvioitiin käyttäen vokselifantomeita suurimmalla oton on rekonstruoitu PET kuvia ilman ylimääräisiä rebinning, rs, tai tasoitusta. Enintään viisi vaurioita korkein SUVmax sisäänottokyvyt oli coregistered. Korkein SUVmax vastaaville merkkiaineen, ei välttämättä ole sama leesiot, otettiin analyysiä varten (kuvio 1).

Potilaan kuvassa A heikosti käyttöön on 66-vuotias naispotilas, joka oli yleisen selviytyminen 21,3 kuukautta, kun taas potilas B suurella kertymä on 56-vuotias naispotilas, joiden eloonjäämisaste vain 1,5 kuukautta. Molemmissa tapauksissa kunkin aktiivisin vaurio valittiin arviointia.

Molekyylianalyysi

Kasvain materiaalia alustavan diagnoosin NSCLC analysoitiin EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta. Jos oli vielä kasvain materiaali jälkeen vasemmalle mutaatioanalyysit, Ki-67 immunohistokemia värjäys suoritettiin.

EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta arvioitiin äskettäin raportoitu, käyttäen PCR ja dideoksisekvensoimalla, pyrosekvensointi ja massiivisesti rinnakkaisen sekvensointi analyysejä riippuvainen kudosten laatu ja määrä kasvainsoluissa. Ki-67 immunohistokemia värjäys suoritettiin käyttäen vakiintuneita tekniikoita.

Tilastollinen

Koe virtaa sen ensisijainen tavoite [14]. Time-to-tapahtuman analyysit exploratorily arvioitiin. Kokonaiselinaika (OS) ja PFS määriteltiin aika hoidon alusta asti kunkin tapahtuman ja analysoitiin Kaplan-Meier ja log rank testit univariate analyysiin. Jatkuvassa parametrit, mediaani valittiin jakaa kohortti, jotta voidaan rakentaa homogeeninen potilasalaryhmissä. Osoittavat parametrit tilastollista merkitystä (p≤0.05) in yhden muuttujan analyysiin, sisällytettiin Coxin regressio monimuuttujamenetelmin. FDG- ja FLT-SUVmax arvot ja ikä oli kaksijakoinen niiden mediaani saavuttaa homogeeninen alaryhmiä Kaplan-Meier. Korrelaatio analyysi, Pearsonin korrelaatioita käytettiin. Vasteen analyysi, vastaanotin-operaattori-ominaisuudet (ROC) käyriä luotiin. Opiskelija T suoritettiin sovellettiin.

Tulokset

Potilaat

40 potilasta sai sekä FLT-PET ja FDG-PET ennen hoidon alkua. Klo data cut-off (18 toukokuu

th, 2011), 4 potilasta (10%) oli vielä elossa, joiden seuranta-ajan mediaani oli 25,6 kuukautta (vaihteluväli, 23,4-34,0). 3 näistä potilaista on naisia, joilla adenokarsinooma, joista toisessa on havaittu EGFR-mutaatio. Neljäs on miespotilas squamous-cell carcinoma. 34 potilaalla oli adenokarsinooma /BAC histologia (85%). Keski-ikä oli 62,5 vuotta (vaihteluväli 38-78 vuotta). 31 potilasta (77,5%) oli kasvainkudoksen saatavilla (formaliini-kiinteä parafiiniin upotettu koepaloja, värjätään cytospins) ja EGFR-mutaatioanalyysin. Tämän jälkeen 18 kudosnäytteiden pysyi Ki-67 värjäystä. Viidellä potilaalla (12,5%) oli herkistävä EGFR mutaatioita (4 poistot eksonissa 19, yksi L858R). Potilaiden ominaisuudet esitetään taulukossa 1. Kuudella potilaalla (15%) oli ECOG 2 suorituskykytilan, 17 potilasta (42,5%) ECOG 1. Yksi potilas kuoli heti (3 päivää) jälkeen PET skannaa heikkenemisen vuoksi alla olevaan keuhkokuume. Tästä potilas, aika PET skannaa kunnes kuolema laskettiin aika-tapahtuma analyysejä.

5 potilasta (12,5%) vastasi erlotinibille, ja vielä 7 potilaalla (17,5%) oli stabiili tauti kestävä vähintään 18 viikon ajan. 28 potilasta (70%) oli joko dokumentoitu progressiivinen-tauti (PD) ensimmäisessä CT kuuden viikon kuluttua hoidon tai kliinisen etenemisen ennen, myös nopea kuolemantapausta.

Kliininen parametrit

Niistä kliininen testattujen vain jako potilaiden mediaani-ikä (62,5 vuotta) johti merkittävästi eri ryhmien suhteen mediaani (MOS), suosimalla iäkkäät potilaat (14,9 kuukautta [95% CI, 3,0-26,7kuukausi] vs 3,4 kuukautta [ ,,,0],0-6,8 kuukautta, 95% CI], p = 0,030). Aktivointi- EGFR-mutaatio asema ei ollut merkittävää vaikutusta eloonjäämiseen meidän kohortin (EGFR mut: mos oli 21,3 kk (+9,9-+32,8kuukausi; EGFR paino: 4,8 kuukautta (2,3-7,3), log-rank (p = 0,087)) . Samoin OS erot eivät saavuttaneet merkitystä log rank sukupuolten (Mos naisilla 10,3 kuukautta (2,3-18,2) verrattuna 4,8 kuukautta (2,6-7,0) miehillä; p = 0,214, log rank), histologia (MOS non -adeno /BAC 0,9 ​​kuukautta (0-4,2) verrattuna 5,4 kuukautta adenokarsinooma (0-12,4); p = 0,467, log rank) ja suorituskykytilan (ECOG 0 = 14,9 (7,0-22,8); ECOG 1 = 1,4 (2,6 -8,1) ECOG 3 = 0,3 (0,1-1,2); p = 0,141, log rank).

Sen sijaan, EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta (p = 0,008, log rank), ikä (p = 0,009, log rank , hyväksi vanhempien potilaiden), ja ECOG-toimintakykyluokka (p = 0,004, log rank) liittyi merkittävästi pidempi elinaika ilman taudin etenemistä.

PET analyysi

suurin osa potilaista ( n = 36, 90%) koki PET skannaa peräkkäisinä päivinä. yhdellä potilaalla, FDG-PET scan oli tehnyt kaksi päivää ennen FLT-PET-. Toisessa potilas, FDG-PET tehtiin neljä päivää ennen FLT-PET, kun taas kahdella potilaalla, FLT-PET oli suoritettava kolme päivää ennen FDG-PET. Taulukossa 2 on esitetty potilaan yksilöllisen tilanteen ja PET tuloksia.

Analysoimalla jopa 5 vaurioita potilasta kohden arvioimme vaurioita korkein SUVmax arvot sekä FDG ja FLT. 13 potilaalla (32,5%) vauriot vaihteli FDG ja FLT (katso taulukko 2).

yhteensä 157 vaurioiden (keskiarvo, 3,9 vaurioita potilasta kohti) havaittiin FDG-PET analysoitiin. Näistä 157 vaurioita, 134 (85,4%) osoitti aktiivisuutta FLT-PET, liian (keskiarvo, 3.4 vaurioita potilasta kohti). 23 poikkeavia leesiot, joissa ei ole ilmennyt toimintaa FLT-PET, jotka sijaitsevat seuraavat kudokset: luun (n = 8, 34,8%), imusolmukkeet (n = 6, 26,1%), maksassa (n = 3, 13,0 %), rintakehää (n = 3, 13,0%), keuhkopussin (n = 2) ja lisämunuaisen (n = 1).

Association lähtötilanteen SUVmax ja yleinen (OS) B

potilaille suoritettiin sekä FDG- ja FLT-PET 0-9 päivää ennen hoidon aloittamista.

Ei merkittäviä eroja keskimääräisessä SUVmax FLT ja FDG voitaisiin huomata potilaiden välillä tai ilman adeno- /BAC histologia ( p = 0,921 varten FDG ja p = 0,873 varten FLT, T-testi). SUVmax arvot aktiivisin kasvaimen ilmentymä varten FDG keskiarvo oli 6,7 (5,7-7,7) ja mediaani 6,6. Kun tämä arvo kuin cut-off, kaksi ryhmää rakennettiin. Potilaat, joilla on alhainen SUVmax (SUV 6,6) osoittavat merkittävästi pidempi eloonjäämisen (Riskisuhde [HR] 4,3 [95% CI 1,9-9,6]; p 0,001) oli 16,3 kk (7,1-25,4, n = 19) verrattuna potilailla, joilla on korkea SUVmax (3,1 kuukautta, 0,6-5,5, n = 21) (kuvio 2A).

A) Kokonaiselossaoloaika potilailla, joilla on korkea ( 6,7; harmaa) tai matala (alle 6,7; punainen ) lähtötilanteessa SUVmax in FDG-PET. (B) Kokonaiselossaoloaika potilailla, joilla on korkea ( 3, harmaa) tai matala (alle 3, punainen) lähtötilanteessa SUVmax in FLT-PET.

FLT, SUVmax oli keskiarvo 3,1 (2,7-3,6), mikä vahvistaa raportoitu suhde FDG /FLT [20], [35]. Mediaaniarvon SUVmax varten FLT oli 3,0. Potilaille, joilla on SUVmax 3,0 (n = 19) oli mos 10,3 kk (0-23,3), ja potilaille SUVmax ≥3.0 (n = 21) oli mos 3,4 kk (0-8,1) (HR 2,2 [95% CI 1,1-4,4]; p = 0,027) (kuvio 2B).

SUVmax arvot FDG ja FLT merkittävästi korreloivat (Pearsonin korrelaatiokerroin 0,468, p = 0,002). Baseline FDG-PET: n osoitettiin olevan itsenäinen ennustetekijä Monimuuttuja cox regressiomallin lukien FLT, FDG ja iän categorial (p = 0,05) tai jatkuvista (p = 0,001) muuttujat. Silloinkin kun lisätään EGFR mutaatio malliin, perustason FDG SUVmax säilyi itsenäisenä ennustetekijä (p = 0,002) Myös potilaiden ryhmässä ilman havaittua EGFR-mutaatio alhainen SUVmax ( 6,6) in FDG-PET liittyi merkittävästi parempi yleinen selviytyminen (10,7 kuukautta MOS (,7-20,8kuukausi) vs 3,1 (0,8-5,4 kuukautta) (p = 0,002). Mitään tällaista yhdistys ei havaittu FLT-PET tässä ryhmässä (p = 0,077).

myös selvitettävä, jos jokin parametrit (FDG- /FLT-oton) toimii ennustetyövälineenä merkki ilman toista. sillä FDG SUVmax Cox regressio iän, p-arvo 0,001 saavutettiin (ikä, p = 0,016 ). Sillä FLT SUVmax, sekä FLT ja iän saavuttaneet merkitystä (p = 0,017 ja p = 0,018).

Association lähtötilanteen SUVmax ja PFS ja vastaus

keskimääräiset SUVmax arvot EGFR-mutatoituneen kasvaimet sekä FDG ja FLT olivat merkittävästi alhaisemmat kuin kasvaimia ei kätkeminen mutaatio (p = 0,033 varten FDG ja p = 0,027 varten FLT, T-testi). Niinpä havaitsimme yhdistyksen välillä SUVmax perustason FDG- ja FLT-PET ja vastaus erlotinibille hoitoon (AUC 0,79 (FDG) ja 0,78 (FLT) (p = 0,035 varten FDG, p = 0,043 varten FLT). Tämä suurempi todennäköisyys vaste potilailla, joilla on alhainen FDG ja FLT ottoa ei siirtynyt osaksi pitkittynyt PFS.

Ki-67 värjäys ja korrelaatio PET ja EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta

Ki-67 värjättiin 18 näytteet itsenäisesti arvioida proliferatiivinen tila näistä kasvaimista. Kaiken kaikkiaan ei ole merkittävää korrelaatiota Ki-67 värjäys ja SUVmax FDG ja FLT todettiin, mutta potilailla, joilla on alhaiset FLT SUVmax arvoja yleensä on alhainen Ki-67 aktiivisuus. Siitä huolimatta tämä ei ollut merkittävä (p = 0,168). Sillä FDG, käytännössä mitään eroa Ki-67 prosenttia voitaisiin määrittää potilailla, joilla on korkea tai matala lähtötilanteessa SUVmax (p = 0,936, T-testi).

Potilaat, joilla on EGFR mutaatioita oli merkitsevästi alhaisempi Ki 67-positiivisten solujen villityyppiin verrattuna potilailla (p = 0,01, T-testi) (kuvio 3). Lisäksi kolme vastaamisen potilailla oli merkittävästi pienempi Ki-67 prosenttiyksikköä kuin potilas saa vastetta (p = 0,002, T-testi).

Mediaani positiivista värjäytymistä prosenttiosuus oli 10%. Ei ollut merkitsevää eroa potilailla, joiden prosentuaalinen 10% ja potilailla, joiden osuus ≥10% koskien OS (p = 0,225, log rank), mutta PFS erosivat merkittävästi (6,0 [3,8-8,2] vs 1.6 [1,4-1,8 ] kuukautta, p = 0,030, log rank, heikosti Ki-67 ryhmä).

keskustelu

tavoitteena hypoteesin tuottaa analyysi oli arvioida ja verrata FDG ja FLT perustason aktiivisuus aktiivisin kasvaimen ilmenemismuotoja niiden vaikutuksista ennusteeseen potilailla, joilla on vasta diagnosoitu kehittyneitä NSCLC ennen aloittaa erlotinibin hoitoon. Perustaso sisäänottokyvyt Molempien merkkiaineiden osoitettu olevan ennustetekijöiden vuonna univariate analyysissä, jossa FDG on itsenäinen ennustetekijä Monimuuttuja-analyysissä olevan pääasiallinen havainto. Nämä tulokset osoittavat, että aluksi aineenvaihdunnan (FDG) ja proliferatiivinen (FLT) aktiivisuus liittyy selviytymisen potilaista. Vastaavasti alhainen metabolinen ja proliferatiivinen aktiivisuus liittyi suurempi todennäköisyys vasteen tässä potilasryhmässä.

Säteilyherkät EGFR mutaatioita NSCLC ovat vahvimpia ennustajia PFS, vasteen ja OS alla gefitinibin ja erlotinibin terapia [9] . Koska viisi potilasta, joilla EGFR mutaatioita analyysimme oli huomattavasti pienempi lähtötilanteessa sisäänottokyvyt sekä FDG ja FLT, on houkuttelevaa spekuloida, että EGFR mutatoitunut kasvaimet ovat pienemmät proliferatiivinen aktiivisuus ja että tämä saattaa edistää parempaa ennustetta näistä potilaista, vaikka ei hoideta erlotinibin tai gefitinibin. Samoin, Ki-67-värjäys osoitti merkittävästi pienempi Ki-67-positiivisia soluja EGFR mutatoitu kasvaimissa verrattuna EGFR villityypin kasvaimia, kuten on raportoitu aiemmin [36]. Kuitenkin, jopa sen jälkeen ilman viisi potilasta, joilla EGFR mutaatioita analyysistä, perustason FDG kertymä oli edelleen vahva ja itsenäinen ennustetekijä.

tulokset ovat linjassa viimeaikaiset tulokset osoittavat ennusteen arvioinnissa FDG-PET koskevat OS potilailla NSCLC hoidettu tavanomaisen kemoterapian ja sädehoidon [37]. Sen sijaan ennustetekijöiden merkitys FDG-PET rajoitettiin potilailla, joilla on edennyt munasarjasyöpä ja potilailla, joilla on paikallisesti edennyt peräsuolen syövän saaneen neoadjuvant kemosädehoito ja radikaaleja [38], [39] Yksi näin voisi spekuloida, että pretherapeutic kasvain glukoosiaineenvaihdunnan sinänsä ei ole vahva ja itsenäinen ennustaja kokonaiselinaika, riippumaton kasvain tyypistä ja hoitomuoto.

FLT otettiin käyttöön syövän kuvantaminen lisääntymiseen markkeri [40]. Meidän analyysi, FLT oli vahvasti ennustetekijöiden vuonna yhden muuttujan analyysiin, mutta ei monimuuttujamenetelmin. Siten verrattuna FDG-PET, FLT ei lisää tarkempia tietoja ennustetta. Onko tämä johtuu siitä, ettei kasvaimen spesifisyyden FLT, kuten äskettäin on raportoitu, on edelleen avoin kysymys [38], [41], [42]. Kuitenkin myös ennusteen arvioinnissa kudoksen perustuvan leviämisen merkki Ki-67 ei ole selvitetty yksiselitteisesti toistaiseksi pitkälle NSCLC, useimmat tutkimukset saatavilla keskittyä kokoisen kasvaimiin [25], [43], [44]. Yllättäen meidän aineisto ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä FLT sisäänottoa kuumin vaurion ja Ki-67 värjäytymistä kasvainkudoksessa saatua diagnoosin. Tämä voi kuitenkin johtua siitä, että meidän sarjassa monilla potilailla biopsia ei saatu vaurio suurimmalla SUVmax selvästi rajoitus tämän analyysin. Lisäksi tämä havainto korostaa vielä kerran uudelleen rajallinen informatiivinen arvo kudospohjaisia ​​biomarkkerit vaativat invasiivisen biopsian ja siten rajoitetaan yhteen kasvain sivusto. Tuore meta-analyysi kuvataan tulkintavaikeuksia kliinisten tutkimusten tuloksia [22]. Yhdessä vaikka FLT-PET näyttää olevan hyvä työkalu vasteen ennustaminen tietyissä kasvain yhteisöjä, sen ennusteen arvioinnissa jää epäselväksi.

Meidän analyysit valitsimme jopa 5 vaurioita korkein aktiivisuus FDG- tai FLT_PET arviointiin ennustetekijöiden arvon yhdenmukaiset viimeaikaisten tutkimusten ja suosituksia vastausta ennustus [45]. On selvää, tämä menettely ei salli mitään tekemistä koko tuumorikuorma, joiden voidaan katsoa vielä rajoitus tässä tutkimuksessa. Toisaalta se on myös mahdollista olettaa, että aktiivisimpia vaurio PET on ennusteen rajoittava vaurion. Lopuksi päätimme tämä menettely, koska sen helposti pääsyn merkin kliinisissä asetukset edut reaaliaikainen havaitseminen ja alhaisen välinen tarkkailija vaihtelua. Myös tämä tarkastelu underlied käyttöä SUVmax eikä muita PET parametreja kuten SUVpeak, SUVmean tai SUVdispersion. Olemme äskettäin osoittaneet, että ei ole merkittäviä eroja, jotka koskevat ennakoivaa potentiaalin SUVmax ja SUVpeak varhaisen aloittamisen jälkeen EGFR-hoidon [46].

Yhteenvetona osoitamme, että tunnistaminen vaurio korkein metabolisen aktiivisuutta FDT-PET on merkittävä ennustetekijöiden merkitystä ennen aloittamista erlotinibin hoidon riippumaton EGFR-mutaatiostatuksesta riippumatta. Siten pretherapeutic metabolinen aktiivisuus voidaan todeta in lisätutkimuksia riskinjakajaksi kerrostuminen työkalu kliinisten tutkimusten kehittynyt NSCLC.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

CONSORT tarkistuslista oikeudenkäyntiä. Huomaa, että tämä koe ei satunnaistettu.

doi: 10,1371 /journal.pone.0053081.s001

(DOC)

Protocol S1. Trial protokolla taustalla tutkimuksessa tämän tutkimuksen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0053081.s002

(PDF) B