Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Viime aikoina on ollut useita tutkimuksia assosiaatiosta välillä MDM2 (Hiiren double Minute 2) 309 polymorfismi ja munasarjasyövän riskiä. Kuitenkin tulokset aiempien raporttien pysyvät kiistelty ja epäselvä. Niinpä teimme meta-analyysi tutkia tarkemmin yhdistyksen välillä MDM2 309 polymorfismin ja munasarjasyövän riskiä.

Methods

Meta-analyysi tehtiin tutkia yhdistyksen välillä MDM2 309T G-polymorfismi ja munasarjasyövän riskiä. Kerroinsuhde (OR) ja sen 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin tilastolliseen analyysiin.

Tulokset

Julkaisut havaintojen mukaan yhteensä 6 tutkimusten 1534 tapauksia ja 2211 tarkastuksia. Mitään merkittävää assosioitunut MDM2 309T G-polymorfismi ja munasarjasyövän riski koko väestöstä analyysissä. Alaryhmässä meta-analyysin etnisyys, negatiivinen yhdistys joutui Aasian alaryhmässä (G vs. T OR = 0,774, 95% CI = 0,628-0,955,

P

= 0,017,

P

het = 0,327; GG vs. TT: OR = 0,601, 95% CI = +0,395-,914, P = 0,017,

P

het = 0,417; hallitseva malli TG + GG vs. TT: OR = 0,661, 95% CI = +0,468-0,934,

P

= 0,019,

P

het = 0,880), ja mitään merkittävää yhdistyksen missään geneettistä mallia valkoihoisilla oli havaittua.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi antaa näyttöä yhteydestä MDM2 309 polymorfismin ja munasarjasyövän riskiä, ​​tukee oletusta, että MDM2 SNP309 G-alleelin toimii tärkeänä munasarjasyövän suojaava tekijä aasialaiset mutta ei valkoihoisista.

Citation: Ma YY, Guan TP, Yao HB, Yu S, Chen LG, Xia YJ, et al. (2013) MDM2 309T G polymorfismi ja munasarjasyöpä Risk: Meta-analyysi 1534 Kotelot ja 2211 Controls. PLoS ONE 8 (1): e55019. doi: 10,1371 /journal.pone.0055019

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 04 syyskuu 2012; Hyväksytty: 18 joulukuu 2012; Julkaistu: 31 tammikuu 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (No.81071991), Zhejiangin maakunnan Program viljely korkean tason Innovative Health Talents ja lääketieteen ja Project Science and Technology of Zhejiang (nro 2010C 33018). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

epiteelikasvaimet munasarjasyöpä (OC) on johtava kuolinsyy peräisin gynecologic pahanlaatuisia kasvaimia. OC on useimmiten oireeton varhaisessa vaiheessa, ja useimmissa tapauksissa on diagnosoitu, kun kasvain on perustettu alueellisia tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä [1].

Tästä syystä on tärkeää selventää molekyylimekanismin OC kehitystä, joka voi auttaa havaitsemaan OC varhaisessa vaiheessa, ja tutkimuksia geenin polymorfismin, joka vaikuttaa reitit tiedetään vaikuttavan neoplastisen prosessi voi olla erityisen tärkeää.

P53 on kasvaimia estävä geeni, joka on mukana useita eri reittejä pitkin, mukaan lukien apoptoosin , solu transkriptionaalisen säätelyn, ja solusyklin säätelyssä [2], [3]. MDM2 (hiiri double minuutti 2 homologi) on ratkaiseva negatiivinen säätelijä tuumorisuppressorigeenin p53. P53 ja MDM2 teko on silmukka, jossa p53 aktivoituu MDM2 transkriptiotasolla samalla MDM2 sitoutuu N-pään p53-proteiinin, estää sen toimintaa ja välittää sen sijainnin ja tilan heikkenemistä E3 ligaasiaktiivisuus [4], [5], [ ,,,0],6]. Ilmentymistaso MDM2 voivat vaikuttaa useat tekijät, joista yksi on yhden nukleotidin polymorfismin.

2004, Bond et al. raportoitu, että polymorfismi (SNP309T G; rs2279744) on MDM2 introni promoottori P2 vaikuttaa MDM2 ekspressiotasot [7]. SNP309 (rs2279744) parantaa DNA-sitoutumisaffiniteetti transkriptionaalisen aktivaattorin SP1. Tämä johtaa koholla MDM2 tasoilla ja siten vaimennus p53-reitin liittyy alttiuteen tiettyjen syöpien [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Sen jälkeen löytö 309 polymorfismi, ristiriitaista näyttöä on liitetty G-alleelin tehostetusti syöpäriskiä sekä varhaisen syövän diagnosointiin eri kasvaintyyppeihin ja etnisten ryhmien [13], [14].

Muut meta analyysit viittaavat siihen, että G /G genotyyppi liittyy lisääntynyt riski keuhkojen, kohdun limakalvon, ja hepatosellulaarikarsinoomien, mutta ei rintojen tai peräsuolen karsinoomat [15], [16], [17]. Tutkimukset ovat myös todenneet, että SNP309G liittyy varhainen diagnosointi useiden maligniteettien naisilla, mutta ei miehillä [7], [18], [19]. Kahden viime vuosikymmenen aikana useat tapausverrokkitutkimukset tehtiin tutkimaan yhdistyksen välillä MDM2 polymorfismin ja munasarjasyövän riskiä ihmisillä. Ei kuitenkaan määrällinen yhteenveto näyttöä on koskaan kehitetty toistaiseksi koska näissä tutkimuksissa raportoitu ristiriitaisia ​​tuloksia. Tämän meta-analyysi on tarjota määrällinen yhteenveto todisteita.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut Haku

Computer haut tehtiin itsenäisesti kaksi tekijää, jotka kattavat kaikki paperit julkaistu PubMed, EMBASE, Medline ja Google Scholar ennen toukokuuta 2012. avainsanoja olivat seuraavat: munasarjasyöpä /munasarjasyövän polymorfismi /variantti /genotyyppi /SNP, ja hiiren kaksinkertainen minuutti 2 /MDM2. Viiteluetteloihin noudetun esineiden olivat käsin etsitään hankkia muita asiaan julkaisuja. Kaikki liittyvät julkaisut arvioitiin tunnistamaan kaikkein tukikelpoisten kirjallisuudesta. Tulokset rajoittuivat julkaistuista Englanti.

ja poissulkukriteereitä

seuraavat kriteerit käytettiin valita tutkimuksiin edelleen meta-analyysi: (1) tutkimuksista oli tapauskontrollitutkimuksessa ; (2) tutkimuksista oli noin MDM2 309T G polymorfismi ja munasarjasyövän riski; (3) tutkimukset sisälsivät ainakin kaksi vertailuryhmään (syöpä vs. kontrolli ryhmä); (4) tutkimukset sisälsivät yksityiskohtaisen Genotyyppaustulokset.

Data Extraction

datan purkamiseksi kaikista hyväksyttävistä julkaisuista suoritettiin kaksi tutkijaa itsenäisesti mukaan ja poissulkukriteereitä yllä. Jokaisessa tutkimuksessa purettuja tietoja olivat tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, syöpä tyyppi, lähteet ohjaus ja tapauksen ryhmiä, näyte tapauksissa genotyypin määrittämisen menetelmät MDM2 SNP309T /G, tapausten kokonaismäärä ja tarkastuksia sekä tapausten määrä ja säätimet T /T, T /G ja G /G genotyyppien. Kaikki tapauksessa ja kontrolliryhmien olivat hyvin hallinnassa. Ei-syöpä valvontaa ei ollut ollut gynecologic tauti, eikä ollut mitään läsnä todisteita gynecologic syöpä, mitä tahansa pahanlaatuinen sairaus tai geneettinen sairaus. Kaikki tapauksessa potilaat ja verrokkien olivat liity. Ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa iän jakelu, tupakointi tai kuukautiskierron aseman välillä tapaus ja kontrolliryhmässä.

Tilastollinen analyysi

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolliryhmän kunkin tutkimuksessa arvioitiin käyttäen hyvyys fit testi (χ2 Fisherin tarkka testi). Joka perustuu sekä kiinteä- vaikutuksista ja random-vaikutus malleja, joka on yhdistetty TAI 95%: n luottamusväli käytettiin arvioimaan vahvuus yhdistyksen välillä MDM2 SNP309T /G-polymorfismi ja munasarjasyövän riski, riippuen epäyhtenäisyyttä analyysin. Kun yleinen ja alaryhmä meta-analyysi, yhdistettiin syrjäisimpien alueiden ja 95% CI GG vs. TT, TG vs. TT, hallitseva malli (TG + GG vs. TT), ja resessiivinen malli (GG vs. TG + TT) oli kaikki lasketaan. Heterogeenisuus arvioitiin käyttäen Q-testi ja

I

2

pisteet. Jos tulos heterogeenisuusaste testi oli

P

0,1, syrjäisimmät alueet yhdistettiin mukaan kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel malli). Muuten, syrjäisimpien yhdistettiin mukaisesti satunnais-vaikutusten malli (Dersimonian ja Laird malli). I

2 käytettiin saada vaihtelua OR johtuva epäyhtenäisyys.

Julkaisu bias arvioitiin käyttäen Egger testi ja Begg testi. Kaikki tilastolliset testit suoritettiin käyttäen ohjelmistoa STATA v.10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Tuloksia pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos

P

0,05.

Tulokset

Tutkimus Selection

Yhteensä 16 kirjaa jotka täyttäneet hakuehtoja olivat alustavasti tunnistettu edelleen yksityiskohtainen arviointi, joka ulkopuolelle kymmenestä tutkimuksesta (kuvio 1). Kahdessa tutkimuksessa [20], [21] eivät keskittyneet MDM2 SNP309T /G-polymorfismi ja munasarjasyövän riskiä. Yksi tutkimus (konferenssin tiivistelmä) [22] suljettiin, koska se käytettiin samaa kuin ohjelmiston sisältämän tutkimuksen [23]. Kaksi muuta [24], [25] oli laboratoriotutkimukset, ja loput 5 tutkimusten [17], [26], [27], [28], [29] oli systemaattinen tarkastelu kommentteja. Vihdoin, kuusi tutkimusta [23], [30], [31], [32], [33], [34] annetun MDM2 SNP309 genotyyppejä ja munasarjasyövän riskiä havaittu, mukaan lukien yhteensä 1534 munasarjasyövän tapauksissa ja 2211 tarkastuksia .

tutkimus Ominaisuudet

Ominaisuudet tutkimusten mukaan tähän meta-analyysi on esitetty taulukossa I. Kaikki tutkimukset ovat tapaus-verrokki tutkimuksissa. Näistä 6 tutkimuksissa käytetyt 2 alleeli PCR, 2 käytetään PCR-RFLP ja käytetyt 2 pyrosekvensointi. Tutkimukset tehtiin Japanissa, Britanniassa, Kiinassa, Norjassa ja Tsekin tasavallassa. Kahdessa tutkimuksessa olivat aasialaiset ja neljä tutkimukset olivat valkoihoisilla. Tutkimukset toteutettiin Kiinassa ja Japanissa käytettiin Aasian alaryhmä, ja muut käytettiin valkoihoinen alaryhmä. Jakautuminen genotyyppien valvonnan oli yhdenmukainen Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,05) kaikissa tutkimuksissa paitsi yhdessä tutkimuksessa Ueda et al. (

P

= 0,021) [34].

Quantitative Data Synthesis

tuloksia yhdistysten välillä MDM2 SNP309 polymorfismin ja munasarjasyövän riskiä, ​​ja heterogeenisyys testi on esitetty taulukossa 2. yhdistetty tulokset perustuvat kaikki tutkimukset osoittivat, että muunnos genotyypit eivät liity lisääntynyt munasarjasyövän riski eri geneettisten mallien (OR = 0,942, 95% CI = 0,760-1,167 G vs. T,

P

= 0,583; OR = 0,895, 95% CI = 0,611-1,313 GG vs. TT,

P

= 0,571; OR = 0,929, 95% CI = 0,684-1,261 TG vs . TT,

P

= 0,635; OR = 0,905, 95% CI = 0,657-1,246 hallitseva mallia TG + GG vs. TT,

P

= 0,540; OR = 0,927, 95 % CI = 0,770-1,116 resessiiviselle mallin GG vs. TT + TG,

P

= 0,424) (kuvio 2). Vuonna alaryhmäanalyysi etnisyys, Aasian väestö, tulokset paljastivat merkittäviä assosiaatioita MDM2 SNP309 polymorfismi ja munasarjasyövän kolmessa genotyyppi jakaumat (G vs. T: OR = 0,774, 95% CI = 0,628-0,955,

P

= 0,017,

P

het = 0,327; GG vs. TT: OR = 0,601, 95% CI = 0,395-0,914,

P

= 0,017,

P

het = 0,417; hallitseva malli TG + GG vs. TT: OR = 0,661, 95% CI = 0,468-0,934,

P

= 0,019,

P

het = 0,880), mutta ei toisessa kaksi genotyyppi jakaumat (TG vs. TT: OR = 0,702, 95% CI = +0,486-+1,013,

P

= 0,059,

P

het = 0,806; GG vs. TT + TG: OR = 0,763, 95% CI = 0,543-1,072,

P

= 0,119,

P

het = 0,206) . Sen sijaan mitään merkittävää yhdistyksen geneettistä mallia havaittiin valkoihoisilla (G vs. T: OR = 1,053, 95% CI = +0,856-1,294,

P

= 0,626,

P

het = 0,140; GG vs. TT: OR = 1,125, 95% CI = 0,823-1,538,

P

= 0,459,

P

het = 0,306; hallitseva malli TG + GG vs. TT: OR = 1,091, 95% CI = 0,814-1,462,

P

= 0,560,

P

het = 0,126; TG vs. TT: OR = 1,115 , 95% CI = 0,840-1,480,

P

= 0,450,

P

het = 0,176; GG vs. TT + TG: OR = 1,008, 95% CI = 0.807- 1,258,

P

= 0,946,

P

het = 0,372).

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuskohtaiset OR ja 95%: n luottamusväli. Alue neliöiden heijastaa paino (käänteinen varianssi). Timantti edustaa yhteenveto OR ja 95%: n luottamusväli. TAI: riskisuhde.

Testit heterogeenisuus

Tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys välillä havaittiin tutkimuksissa seuraavia analyysejä käyttäen Q tilastoa (G vs. T:

P

= 0,010, I

2 = 67,1%; GG vs. TT:

P

= 0,050, I

2 = 54,7%; TG vs. TT:

P

= 0,028, I

2 = 60,0%; hallitseva malli TG + GG vs. TT:

P

= 0,008, I

2 = 67,7%) (taulukko 2), ja satunnais- vaikutukset mallia käytettiin näissä tutkimuksissa. Emme löytäneet merkittävää heterogeenisyyttä että väistyvä malli GG vs. TT + TG (

P

= 0,247, I

2 = 24,9%), ja kiinteiden vaikutusten malli suoritettiin.

Julkaisu bias

Begg testi ja Egger testi ja tehtiin arvioimaan julkaisun bias. Egger painotetun regressiomenetelmä ei ilmennyt näyttöä julkaistavaksi bias neljä viidestä geneettisten mallien (G vs. T:

P

= 0,354; GG vs. TT:

P

= 0,679; hallitseva malli TG + GG vs. TT:

P

= 0,063; väistyvä malli GG vs. TT + TG:

P

= 0,656). Tämä tulos vahvistettiin Begg listalla korrelaatio menetelmä (G vs. T:

P

= 0,707; GG vs. TT:

P

= 0,707; TG vs. TT:

P

= 0,707; hallitseva malli TG + GG vs. TT:

P

= 0,707; väistyvä malli GG vs. TT + TG:

P

= 0,707) (taulukko 3).

keskustelu

on havaittu, että muunnelma SNP309G vaikuttaa SP1 sitoutumisen MDM2 P2-promoottorin, mikä johtaa lisääntyneeseen MDM2 transkriptio ja proteiini [7]. Tämän jälkeen löytö, tutkimukset kuvattu, että 309G asema liittyy varhainen diagnoosi ja kasvainten muodostumista Li-Fraumeni oireyhtymä ja useiden maligniteettien, mukaan lukien rintasyöpä, pehmytkudossarkoomien, iso solulymfoomat ja peräsuolen syövän [7], [18], [19]. Mielenkiintoista, nämä yhdistykset havaittiin naisten keskuudessa vain, mikä osoittaa, että SNP309G asema voisi johtua vaikutuksista sukupuoleen liittyviä hormoneja. Toinen tutkimus tukee lisäksi se, että SNP309G vaikutus iästä syövän puhkeamista on suurin naisilla alle keski-ikä vaihdevuodet [18], [19]. Koska munasarjasyöpä on pitkälti liittyvä hormoni, on tärkeää tutkia vaikutuksia MDM2 309-polymorfismin vaikutus naisten munasarjasyövän.

Aiemmat tutkimukset osoittivat, että taajuus jakelu SNP309G alleeli on huomattavasti vaihteli eri etnisten ryhmien, jotka johtivat Ristiriitaiseen näyttöä yhdistyksen välillä MDM2 309 T /G-polymorfismi ja syöpäriskiä, ​​erityisesti valkoihoinen väestö [13], [14]. Lisäksi todettiin, että G /G genotyyppi liittyy lisääntynyt riski keuhkojen, kohdun limakalvon, ja hepatosellulaarikarsinoomien, mutta ei rintojen tai peräsuolen karsinoomat [15], [16], [17]. Toinen tutkimus osoitti myös, että MDM2 SNP309 G-alleelin todennäköisesti toimii tärkeänä pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) suojaava tekijä valkoihoisilla, mutta ei aasialaisilla [35]. Kuten ristiriitaisia ​​tuloksia tutkimuksesta toiseen tai etnisten ryhmien on raportoitu, on tarpeen tehdä määrällinen yhteenveto arvioida MDM2 309 T /G-polymorfismi ja syöpäriskiä.

yleisesti esiintyviä T-to-G polymorfismi nukleotidin 309 (T309G) MDM2 on painopiste monien tapaus-verrokki assosiaatiotutkimuksiin munasarjasyövän eri etnisten populaatioissa. Nämä tutkimukset osoittivat eri tai jopa ristiriitaisia ​​tuloksia. Kang et ai. havaitsivat, että MDM2 SNP309G alleeli vähensi riskiä munasarjasyöpä ja saattaa olla mahdollinen suojaava tekijä munasarjasyövän kehityksen kiinalaisten naisten [32]. Mutta knappskog et ai. havaitsivat, että MDM2 SNP309G alleeli lisäsi merkitsevästi munasarjasyövän riski [23]. Joten se ansaitsee tehdä meta-analyysi arvioida suhdetta MDM2 SNP309 polymorfismin ja munasarjasyöpä.

Tässä meta-analyysissä, kun kriittisen tarkastelun 6 tutkimusten MDM2 SNP309 polymorfismi (yhteensä 1534 tapaukset ja 2211 valvonta), kattava arviointi tehtiin tutkia polymorfismien MDM2 SNP309 oli merkitsevästi yhteydessä munasarjasyövän riskiä. Vaikka mitään assosiaatioita MDM2 SNP309 polymorfismi ja munasarjasyövän havaittiin perustuen koko väestöstä, merkitseviä havaittiin Aasian väestön alaryhmäanalyysi etnisyys.

esiintyvyys homotsygoottinen SNP309 variantin genotyypin valkoihoinen munasarjasyöpäpotilaalle oli 7,8-17,2% [24], [25], [30], kun taas terveillä valkoihoisilla, esiintyvyys oli 12% [7]. Ei havaittavissa yhteys välille perustettiin MDM2 SNP309 ja munasarjasyövän alttiutta valkoihoinen naisten kaksi tapausverrokkitutkimukset [30], [34]. Sen sijaan esiintyvyys G /G-genotyyppi oli 31% terveillä kiinalaisten naisten, ja läsnä on vähintään yksi G-alleelin vähensi riskiä munasarjasyövän kiinalaisten naisten [32]. Meidän meta-analyysissä, taajuus variantin alleelin MDM2 309G oli 46,7% -48,8% keskuudessa Aasian väestöstä, ja 25,0% -48,8% valkoihoisilla. Tämä saattaa johtaa MDM2 SNP309 polymorfismi genotyyppijakauman epätasapainoon, kun kaikkien etnisten populaatiot yhdistettiin yhteen. Koska etnisyys oli merkitsevästi yhteydessä munasarjasyövän riskiä, ​​oli välttämätöntä tehdä alaryhmäanalyysi perustuva etnisissä ryhmissä.

alaryhmässä meta-analyysi perustuu etnisyys, verrattuna T-alleelin, huomattavasti pienempi munasarjasyövän riski syöpä liittyy G-alleelia; verrattuna TT-genotyyppi, huomattavasti pienempi riski munasarjasyövän liittyy GG-genotyyppi, TG genotyyppi ja yhdistetyn TG /GG genotyyppiä Aasian alaryhmä. Lisätutkimukset suurista Aasian populaatiot voivat vahvistaa tämän tuloksen. Valkoihoisilla alaryhmä, mitään merkittävää yhdistys havaittiin erilaisia ​​geneettisiä malleja. Tuloksemme osoittavat, että etnisyys voi olla kriittinen tekijä vaikutuksista polymorfisen alleelien.

Vaikka kyseessä ja verrokkiryhmien mukana olevista tutkimuksista olivat hyvin hallinnassa ikäjakauma, tupakointi ja kuukautiskierron tila, on vielä useita rajoituksia tämän meta-analyysi. Ensinnäkin analyysi ei pitänyt geeni-geeni ja geeni ympäristön vuorovaikutukset koska puutteellisten tietojen takia; Toinen, erityinen ympäristöön ja elämäntapaan tekijät saattavat vaikuttaa tämän analyysin tulokset; Kolmas, kun taas ole julkaistu bias tunnistettiin, on vielä mahdollista, että meidän meta-analyysi painotettu tulos on positiivinen, sillä negatiiviset tulokset olivat todennäköisesti ilmoittamatta. Voidakseen tarjota täsmällisemmän arvioon säätö sekoittavat tekijät, tulevaisuuden tutkimukset on tehtävä suurempia otoksia ja ottaa mahdollisia sekoittavien tekijöiden kuten P53 ja BRCA1 /2 huomioon.

Yhteenvetona positiivisia tuloksia on näytetty etsintä polymorfisia variantteja vaikuttavat munasarjasyövän riskiä. Tämä meta-analyysi antaa näyttöä yhdistyksen välillä MDM2 309 polymorfismin ja munasarjasyövän riskiä, ​​tukee oletusta, että MDM2 SNP309 G-alleelin todennäköisesti toimii tärkeänä munasarjasyövän suojaava tekijä aasialaiset, mutta ei valkoihoisilla. Koska tulokset meidän meta-analyysi ovat alustavia ja voidaan taivuttaa suhteellisen pieni määrä aiheita, se on vielä vahvistanut hyvin suunnitelluissa kokeissa käytetään suurempia otoksia tulevaisuudessa.

tukeminen tiedot

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055019.s001

(DOC) B Kaavio S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055019.s002

(DOC) B