Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yli 200 kliiniset tutkimukset on suoritettu käyttämällä dendriittisoluja (DC), kuten solujen apuaineita syövässä. Silti keskeinen kysymys onko yhteys immuunivasteen ja kliinisen vasteen ei vastata. Eturauhasen ja munuaissyövän syöpä (RCC) on tutkittu laajasti DC-pohjainen immunoterapeuttinen interventioiden ja olivat siksi päättäneet käsitellä edelliseen kysymykseen avulla järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi.

Menetelmät /Principal Havainnot

Data jälkeen saatiin systemaattisesti kirjallisuudesta kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui vähintään 6 potilasta. Potilaan data meta-analyysi suoritettiin käyttämällä ehdollisen logistinen regressio ryhmitelty tutkimuksessa. Kaksikymmentä yhdeksän tutkimuksissa kaikkiaan 906 potilasta todettiin eturauhassyöpä (17) ja RCC (12). Tavoite hoitovaste oli 7,7% eturauhassyövässä ja 12,7% RCC. Yhdistetty prosenttiosuudet objektiivisten vastauksista ja vakaa sairaudet (SD) oli kliinistä hyötyä rate (CBR) 54% eturauhassyövässä ja 48% vuonna RCC. Meta-analyysi yksittäisen potilaan tietojen (n = 403) paljasti solujen immuunivasteeseen olla merkittävä vaikutus CBR sekä eturauhassyövässä (OR 10,6, 95%: n luottamusväli 2,5-44,1) ja RCC (OR 8,4, 95% CI 1,3-53,0). Lisäksi DC annos todettiin olevan merkittävä vaikutus CBR molemmissa yhteisöihin. Lopuksi, että suurempien kohortin eturauhassyövän potilailla vaikuttaa DC kypsyyttä ja DC alatyyppi (tiheys rikastunut versus monosyyteistä johdettujen DC) sekä pääsyn imusolmukkeet hoitotulokseen voitiin osoittaa.

Johtopäätökset /merkitys

Koska ”periaatteen todiste” tilastollisesti merkitsevä vaikutus DC-välitteisen solu- immuunivasteen ja DC annos CBR voitu osoittaa. Edelleen koskevat päätelmät rokotekoostumus, laadunvalvonta, ja vaikutus DC kypsymisen tila ovat merkityksellisiä immunologista kehittämiseen DC-pohjainen rokotteita.

Citation: Draube A, Klein-González N, Mattheus S, Brillant C, Hellmich M, Engert A, et al. (2011) dendriittisolujen Perustuu Kasvain rokottamista eturauhasen ja munuaissyöpä: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 6 (4): e18801. doi: 10,1371 /journal.pone.0018801

Toimittaja: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 31 lokakuu 2010; Hyväksytty: 20 maaliskuu 2011; Julkaistu: 20 huhtikuu 2011

Copyright: © 2011 Draube et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Nela Klein -González tukivat apurahan osoitteesta ”la Caixa” Foundation ja Saksan Academic Exchange Service (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon tukivat sisällä Max-Eder Young Investigator Program Deutsche Krebshilfe. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

yli vuosisadan on oletettu, että immuunijärjestelmä voidaan ohjata kohdistaa pahanlaatuisia soluja ja siten parantaa syöpää [1], [2]. Tämä konsepti perustuu käsitteeseen syövän immuunitutkimusohjelmasta [3]. Sen mukaan tätä käsitettä on osoitettu, että potilailla, joilla paksusuolen syöpä tiheyden soluttautuminen, antigeeni-T-soluja korreloi paremmin kliiniseen tulokseen kuin klassisen histopatologisia pysähdyspaikan [4]. Lisäksi voitiin osoittaa, että ihmiset, joilla on korkea luonnollinen sytotoksisuuden oli pienempi riski kehittää syöpä [5].

dendriittisolut (DC) [6] on keskeinen rooli induktioon antigeeniä erityinen T-soluvasteita ja siksi useimmin käytetyt solujen adjuvanttia kliinisissä kokeissa. Kuitenkin heterogeenisyys rokotuksen algoritmeja, ei-standardoituja matkapuhelintuotteita ja puute asetetut kriteerit kliinisten ja immuunivastetta on estänyt tehdä päteviä johtopäätöksiä yhden kliinisistä tutkimuksista [7] – [10]. Avain kysymyksiä siitä immuniteetin liittyy kliinisen vasteen ja onko annos-vaste-suhde on olemassa vielä ratkaisematta. Eturauhas- ja munuaissyövän (RCC) säännöllisesti tunkeutunut antigeenispesifisiä immuunisolujen ja pidetään alttiita immunoterapia [11] – [13]. DC rokotus on laajasti tutkittu näiden syöpien [14] – [18]. Lisäksi kliinisen vasteen kriteerit käytetään näihin kasvaimen yhteisöt ovat toisiaan täydentäviä: Perinteinen RECIST /WHO: n kriteerien RCC ja yhdistelmä röntgenkuvissa kriteerien kanssa biokemiallisia merkkiaineita eturauhassyövässä. Näistä syistä ne tunnistettiin Ideaalimallin systemaattinen tarkastelu DC-pohjainen tuumorirokotteet. Tutkimuksen tavoitteena oli analysoida tutkimuksissa tunnistettu kirjallisuudesta koskevat rokotusstrategioita, laadunvalvonta, ja immunologisen ja kliinisen vasteen. Lisäksi käyttämällä yksittäisiä-potilastiedot hypoteesia testattiin onko immuniteetin todellakin johtaa tautien torjuntaan. Lisäksi immunologisia ominaisuuksia, jotka voivat vaikuttaa rokotuksista onnistumiseen (esim kypsymisen asema, pääsy tyhjennys imusolmukkeet) analysoitiin.

Methods

Kirjallisuus haku, ja poissulkukriteereitä

erittäin herkkä hakumerkkijonoa varten Medlinen-Ovid kehitettiin jotka liittyvät avainsanat ”syöpä”, ”dendriittisolut”, ja ”kliinisen tutkimuksen” yhdistettiin (Text S1). Medline tietokanta etsintä kattoi tammikuun 1987 ja syyskuussa 2008 ja oli äskettäin päivitetään joka kattaa ajanjakson vasta joulukuussa 2010. Haku suoritettiin mukaisesti kuin PRISMA lausunnon [19], joka on keskittynyt meta-analyysi satunnaistetuissa tutkimuksissa , mutta voidaan käyttää yleisenä perustana systemaattista arvioita.

Kliiniset kokeet käyttäen DC eturauhasessa ja RCC, johon osallistui ainakin 6 potilasta, julkaistu tammikuun 2000 joulukuun 2010 ja Englanti kielellä sisällytettiin. Tutkimuksia, joissa eri kasvainten yksiköiden hoidettiin, seurantatutkimusta ja kokeita allogeenisen DC suljettiin.

Tutkimus valinta ja tiedon louhinta

Kaksi arvioijat (NKG ja SM) itsenäisesti seulottu artikkelit tunnistettu kirjallisuudesta. Erimielisyyksiä arvioijat (noin 15% tapauksista) erotettiin konsensukseen, johon kaksi muuta arvioijat (AD, MBB). Tiedot kerättiin sekä tutkimus ja potilaan tasolla Access tietokanta: DC alatyyppi, fenotyyppi ja puhtaus, antigeenin toimitus, reitti rokotuksen annos (useita DC rokotusta kohti * rokotusten lukumäärä), apuaineita annettu, myrkyllisyys, immuuni valvonta ja kliinisen vasteen. Lisäksi seuraava yksittäisen potilaan tiedot kirjattiin: ikä, sukupuoli, lavastus, esikäsittelyn ja samanaikainen hoito. Vaikka annetut tiedot fenotyyppiin koskien kypsymistä tilan DC dokumentoitiin, se oli kypsymisen ilmaiseman tilan tekijät, jotka oletettiin meta-analyysi. Matka- tai humoraalisen immuunivasteen pidettiin positiivisena, kun ainakin yksi menetelmä johtanut myönteiseen tulokseen antigeenin, jos ei olisi jo havaittu ennen rokotusta. Kliiniseen lopputulokseen, täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), sekoitettu vaste (MR), vakaa tauti (SD), ja etenevä sairaus (PD) dokumentoitiin. Termi kliinistä hyötyä rate (CBR) käytettiin edustava osuus potilaista, jotka olivat joko CR, PR, MR tai SD [20].

Tilastolliset menetelmät

Tarkempi analyysit tehtiin sekä tutkimuksen lopussa data tasolla ja potilaan tietojen tasolla. Eturauhasen ja RCC kokeissa analysoitiin erikseen. Käytettävissä olevat yksittäiset potilastiedot käytettiin meta-analyysiä. Muuttujia kahtia: 1) DC alatyyppi: Aikuiset monosyyteistä johdettujen DC (mat-moDC)

vs.

Epäkypsä monosyyteistä johdettujen DC (imm-moDC); 2) reitti: laskimoon (i.v.)

vs.

Ihonsisäistä (i.d..) /Solmukkeensisäinen (i.n.) /Imusuonensisäisesti (LL) /ihonalainen (s.c.); 3) koko DC annos eturauhassyövän: ≥86.4 × 10

6 (mediaani)

vs.

86,4 × 10

6; 4) kokonaismäärä DC annos RCC: ≥38.7 × 10

6 (mediaani)

vs.

38,7 × 10

6; 5) ikä ≥65

vs.

65; 6) kliininen vaste: PD

vs.

CR, PR, MR, SD; 7) solu- ja 8) humoraalisen immuunivasteen: positiivinen

vs.

Negatiivinen.

Vaikutteita hoitotulokseen solun immuunivasteen, humoraalisen immuunivasteen, yhteensä DC annos, ja ikä arvioitiin keinoin ehdollisen logistinen regressio ryhmitelty tutkimuksessa, mikä säätää vaihtelemalla rokotusohjelmien tai vasteen kriteerit. Kertoimet suhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli laskettiin. Lisäksi vaikutus portaattomasti ”logaritmi koko DC annos (logdose) ’hoitotulokseen arvioitiin. Metsäviljelmien täydennettiin yleisen Mantel-Haenszel arvio (kiinteä vaikutus).

Tiedot muuttujista vakiona tutkimuksissa eli DC alatyyppi ja reitti rokotuksen, yhdistettiin ja analysoitiin Pearsonin khiin neliö -testi (stratifioitu) . P-arvot pienemmät kuin 0,05 katsottiin osoittavan tilastollista merkittävyyttä vaikka ei korjausta useille testaus haettiin. Tilastolliset analyysit tehtiin IBM SPSS Statistics 19,0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL), Stata 11,1 (StataCorp, College Station, TX) tai Meta-analyysi 2.2 (Biostat, Englewood, NJ).

tulokset

tunnistaminen tutkimusten

268 artikkeleita tunnistettu raportteja kliinisissä tutkimuksissa, 41 tehtiin potilailla, joilla

eturauhassyövän

tai

RCC

. Näistä 12 oli jätetty seuraavista syistä: seurantatutkimukset (4) [21] – [24]; allogeenisten DC (1) [25]; sisällyttäminen kaksi kasvaimen yhteisöistä (1) [26]; 6 potilasta (3) [27] – [29]; ei kirjoitettu Englanti (1) [30]; tiedon puute kliinisen tuloksen (1) [31]; ja seuranta raportointi Samassa tutkimuksessa (1) [32], [33]. Yhdessä tutkimuksessa sekä eturauhasen ja

RCC

potilaita; kuitenkin vain

eturauhassyövän

potilasta osallistui koska potilaiden määrä

RCC

oli vain viisi [34]. Kuvio 1 näyttää hakuprosessia.

Kaksikymmentä yhdeksän tutkimuksia eturauhasen (17) ja

RCC

(12) täyttää kaikki kriteereillä ja joutuivat tämän meta-analyysin [33] – [61]. Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui 906 potilasta (

eturauhassyöpä

720,

RCC

186). Sen lisäksi kolmessa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa

eturauhassyövän

[33], [40], [42], kaikki kokeet olivat vaiheen I /II kliinisessä tutkimuksessa. Histologinen

RCC

alatyyppi määritelty 10 12 tutkimuksia ja oli joko selvä solun kaikilla potilailla [51], [52], [54], [59], [61] tai selkeä solu suurimmassa suurin osa potilaista muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta (kaikissa tutkimuksissa 15%: papillien, kirkas solu /sarcomatoid tai chromophilic) [50], [53], [55], [57], [58]. Mediaani potilasnumero sisällä vaiheen I /II tutkimuksissa oli 14

eturauhassyövän

(vaihteluväli 6-31) ja 12

RCC

(vaihteluväli 8-35) (taulukko 1).

Potilasominaisuudet

eturauhassyöpä

, 662 potilaalla oli etäpesäkkeitä, 51 biokemialliset uusiutuminen, ja 7 paikallisen uusiutumisen. Kaikki

RCC

potilailla oli etäpesäkkeitä (taulukko S1).

87% (458/526 potilaalla on saatavilla tietoja) on

eturauhassyövän

potilaista oli ennen leikkausta tai sädehoitoa, 17% (109/646) ennen kemoterapiaa, ja 96% (632/660) ennen hormonihoitoa tai kastraatio. Yhdessä

eturauhassyöpään Trial kaikki potilaat saivat IFN-γ samanaikaisesti [41].

92% (142/154 potilaalla on saatavilla tietoja) on

RCC

potilaalla oli ennen leikkaus tai sädehoito, 17% (24/143) ennen kemoterapiaa ja 36% (54/151) ennen immunoterapiaa. 36% (67/182) on

RCC

potilailla systeeminen IL-2 [50], [57], [60], tai IL2 /IFN-α [58] on samanaikaisesti sovellettu DC rokotetta. Eräässä tutkimuksessa, IL2 annettiin välittömästi viimeisen rokotuksen [61]. Kahdessa tutkimuksessa, 3 ja 6 potilasta, vastaavasti, vastaanotetut IL-2, IL-2 /IFN-γ tai IL2 /IFN-γ /5-FU päättymisen jälkeen rokotuksen jälkeen [56], [59].

Rokotteet

eturauhassyöpä.

Imm-moDC käytettiin 5 tutkimuksissa (90 potilasta) [34], [35], [39], [44], [45 ], kun taas mat-moDC käytettiin 6 tutkimuksissa (77 potilasta) [38], [41], [43], [47] – [49]. 3 vaiheen I /II tutkimuksissa (65 potilasta) [36], [37], [46] ja 3 vaiheen III tutkimuksissa (488 potilasta) [33], [40], [42] tiheys rikastettua DC käytettiin . Lukuisia strategioita antigeenien käytettiin (taulukko 1): Peptide sykkivä pidettiin parempana 6 tutkimuksissa [38], [41], [44], [45], [48], [49]; lastaus kokonaisilla proteiinin 7 tutkimuksissa [33], [35] – [37], [40], [42], [46]; lastausta kasvain lysaatit yhdessä tutkimuksessa [34]; ja RNA transfektio tai rinnakkaisesta inkuboinnista 3 tutkimuksissa [39], [43], [47]. 11 tutkimuksissa (87% kaikista

eturauhassyöpä

potilasta), rokotus suonensisäisesti sovellettu tai suonensisäisen ja ei-suonensisäisesti (i.d., s.c., LL, i.n.) yhdistettiin. 6 tutkimuksissa (13% kaikista potilaista) ei-suonensisäisesti pidettiin parempana. Tiedot on koottu taulukkoon 1.

Cell numerot sovellettu rokotusta kohti ja numerot rokotusten on esitetty taulukossa S2.

RCC.

Imm-moDC käytettiin 3 tutkimuksissa (34 potilasta) [53], [57], [59], kun taas mat-moDC 9 tutkimuksissa (152 potilasta) [50] – [52], [54] – [56], [58], [60] , [61]. Peptidi sykkivä valittiin kahdessa tutkimuksessa [51], [61]; lastaus kasvaimen lysaatit 6 tutkimuksissa [53] – [58]; RNA rinnakkaisesta inkuboinnista kahdessa tutkimuksessa [52], [59]; ja solufuusio Autologisella kasvainsolujen toisessa tutkimuksessa [60]. Eräässä tutkimuksessa DC olivat joko ladattu peptidien tai kasvaimen lysaatin [50]. Vuonna 10 tutkimuksissa ei-suonensisäisesti valittiin (84% kaikista

RCC

potilasta), kun taas kahdessa tutkimuksessa (16% potilaista) laskimonsisäisen tai yhdistetty rokotus pidettiin parempana (taulukko 1).

vertailu rokotteiden välillä eturauhassyövän ja RCC kokeissa.

eturauhassyövän

tutkimuksissa laskimonsisäisesti tai yhdistelmä eri reittejä oli strategiaa useimmin parempana, kun taas ei- suonensisäisesti valittiin useimmissa

RCC

tutkimuksissa. Sen huomioon koko potilasnumero useimmat

eturauhassyövän

potilasta sai tiheys rikastettu DC, mikä johtui suuresta satunnaistettua tutkimusta, kun taas suurin osa

RCC

potilasta sai mat-moDC. Vuonna

eturauhassyöpä

tutkimuksissa sykkii määriteltyjen peptidien tai proteiinien ensisijainen antigeeni toimituksen strategiaa, kun taas

RCC

se sykkii kasvain solulysaateista.

osalta potilaan tietoja saatavilla meta-analyysissä verrattuna tutkimuksen tietojen tason edellä kuvattu, on tärkeää mainita, että

eturauhassyöpä

prosenttiosuudet saavista potilaista mat-moDC, imm-moDC, ja tiheys rikastettu DC: tasaisemmin 33%, 39%, ja 28%, vastaavasti. Suhde laskimoon – ei-suonensisäisesti myös tasaisemmin: 52%

vs.

48% (vertaa taulukko 1 ja taulukko S5). Sitä vastoin

RCC

yksittäisen potilaan tietoja, epätasainen jakautuminen, kuten kuljetusreittiä rokotusten ja DC kypsyminen tila oli sama kuin tutkimuksen tietojen tason edellä kuvattu.

Laaduntarkastukset

määrittämiseksi laadunvalvonta DC-pohjainen rokotteita, ehdottamat perusteet Figdor ja työtovereiden seurattiin koskevat fenotyyppi ja puhtauden [62]. Kirjoittajat ehdottivat kuusi pinta-antigeenejä varten mat-moDC dokumentointitapaan (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7-) ja 7 imm-moDC (CD14, CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC -II, CCR5). Ei tutkimus käyttäen moDC kertoivat antigeenejä ehdotettu. Kuitenkin

eturauhassyövän

kahdessa tutkimuksessa raportoitiin 5 6 ja 6 7; in

RCC

neljässä tutkimuksessa raportoitiin 5 6 ja 6 7 ehdotetun antigeenien mat-moDC ja imm-moDC vastaavasti [39], [49] – [51], [55], [59]. Toisaalta, kaksi

eturauhassyövän

tutkimuksia ja kolme

RCC

tutkimuksia ei ilmoittanut fenotyyppiin [34], [44], [53], [56], [60]. Suurin osa tutkimuksista säädetty tietoja seuraavista sijaismarkkerit: CD14 (

eturauhassyövän

8/17 tutkimuksissa

RCC

7/12 tutkimukset), HLA-DR (

eturauhassyöpä

11/17,

RCC

7/12), CD86 (

eturauhassyöpä

11/17,

RCC

8/12), ja CD83 (

eturauhassyöpä

9/17,

RCC

9/12).

Tietoa puhtaus DC rokote oli saatavilla vain 10 tutkimuksissa (

eturauhassyöpä

: 8/17,

RCC

: 2/12). Puhtaus yli 80% ehdottama Figdor ja työtoverit oli merkitty vain neljässä tutkimuksissa (

eturauhassyövän

: 3/17 ja

RCC

: 1/12) [35], [41] , [49], [55].

Vertaamalla

RCC

kanssa

eturauhassyövän

paljasti, että tietoa DC fenotyyppi oli hieman yksityiskohtaisempi

RCC

tutkimuksissa taas tiedot DC puhtaus oli parempi

eturauhassyöpää

tutkimuksissa.

lääkkeeseen liittyvänä myrkyllisyys

DC rokotus oli turvallinen sekä yhteisöt: vain lieviä sivuvaikutuksia kuvattiin . Useimmat haittavaikutukset olivat paikalliset reaktiot injektiokohdassa, kuume ja flunssan kaltaiset oireet. Harvinaisempia olivat lihaskipu, väsymys, luu- tai nivelen kivut. Harvat toksisuutta havaittiin yli luokka 2 tai liittyivät ylimääräisiä sytokiinihoidolle (esim. [58]). Yksityiskohtainen katsaus on esitetty taulukossa S3.

immuunivaste arviointi

solujen immuunivastetta määritettiin kaikissa tutkimuksissa lukuun ottamatta kahta [40], [44]. Ainakin yhden toiminnallisen testien ehdottama Figdor – ELISPOT, sytotoksisuus, tai sytokiinin tuotannon jälkeen antigeenispesifisten stimulaatio [62] – suoritettiin suurin osa tutkimuksista (

eturauhassyövän

10/17;

RCC

tutkimuksissa 10/12). Humoraalinen immuunivaste käyttäen antigeenispesifisellä ELISA ilmoitettiin 6 17

eturauhassyöpä

ja 2 12

RCC

tutkimuksissa.

analyysi tutkimuksen tietojen tason (taulukko 1 ) paljasti, että DC-rokotusta johti antigeenispesifisen soluimmuunivasteen 77%: lla potilaista, joilla

eturauhassyövän

(196/256 potilasta testattu) ja 61%: lla potilaista, joilla

RCC

( 63/104: lla testatuista potilaista) (Fig. 2A). Erityinen humoraalinen immuunivaste havaittiin 55%:

eturauhassyövän

potilailla (137/251 potilasta testattu), kun taas mitään humoraalinen vaste havaittiin muutaman

RCC

testatusta potilaasta (0/18 testatusta potilaasta). Täydelliset tiedot immuuni arviointi on esitetty yhteenvetona taulukossa S4.

(A) Kasvaimen antigeenispesifisen solu- tai humoraalisia immuunivasteita. Immuunivaste pidettiin positiivisena, jos vähintään yksi suoritettiin määritykset oli positiivinen. (B) analyysi Objektiivinen vaste (mustat pylväät) ja kliinisen hyödyn määrä (CBR, harmaat pylväät). CR, täydellinen vaste; PR, osittainen vaste; MR, sekoitettu vastaus; SD, stabiili tauti.

Kliininen vaste

puute radiologisesti mitattavissa oleva tauti on usein ongelma

eturauhassyöpää

tutkimuksissa. Eturauhasen-antigeenin työryhmässä NCI on siksi sisällytetty PSA-pitoisuudet palautukseen perusteita etäpesäkkeitä [63]. Useimmat tutkimukset yhdistettiin sekä PSA tasoilla ja radiologisten vastaus [36] – [38], [41], [43], [44], [48]. 12 17 tutkimuksissa ”etenevä tauti” kuin edellytys ennen tutkimuksen alkaessa oli nimenomaisesti vaadittu, kun taas muissa 5 tutkimuksissa lähtötilanteessa ei ollut rajoitettu, sen annettiin kaikille metastasoituneen tai hormoniresistentti sairaus (taulukko S1). Kuusi kokeita ei voitu arvioida kliinistä vastetta alkaen: 1) kliininen vaste ei ole raportoitu [45]; 2) vain raportit PSA kaksinkertaistaa aikoina [39]; 3) mediaani aika taudin etenemiseen (TTP) [33], [40], [42]; tai 4) mediaani PSA kurssien rokotuksen ryhmien [47] dokumentoitiin.

RCC

tutkimuksissa vasteen kriteerit olivat yhdenmukaisia ​​sen RECIST tai WHO: n kriteerien; kuitenkin, nämä mainittiin erikseen vain 5 tutkimuksissa [16], [55], [56], [58], [61]. Kahdeksan tutkimuksissa mukana vain potilaita, joilla dokumentoitu etenevä tai uusia etäpesäkkeitä ennen nephrectomy, eräässä tutkimuksessa 85%: lla potilaista oli etenevä sairaus, ja kolmessa tutkimuksessa ilmoittautuminen annettiin kaikille potilaille etäpesäkkeitä. Eräässä tutkimuksessa kliininen vaste ei ole raportoitu [52]. Taulukko S1 sisältää tietoa tutkimuksista kliinisen vasteen arviointi.

Kaiken kliininen vaste oli dokumentoitu 181

eturauhassyövän

potilaille. 7,7%: lla potilaista oli objektiivinen vaste (CR + PR + MR). Lisäksi 83 SD havaittiin edustavat kliinistä hyötyä rate (CBR) 54% (97/181) (Fig. 2B). Toisaalta, kaikkiaan 166

RCC

potilaat tutkittiin, objektiivinen vaste oli 12,7%. SD havaittiin 58 potilaalla, jolloin CBR 48% (79/166) (Fig. 2B, taulukko S1).

meta-analyysi

Yksittäiset tiedot oli saatavissa 231

eturauhassyöpä

ja 172

RCC

potilasta (taulukko S5). Eri muuttujat testattiin niiden vaikutus CBR jossa vakaa sairaudet (SD) olivat mukana. Erillään ositettu analyysit vaikutuksen vain CR + PR eivät mahdollista johtuen niiden vähäisen määrän. Vaikutus seuraavista muuttujien CBR arvioitiin ehdollinen logistinen regressio ryhmitelty tutkimus: 1) solujen immuunivaste, 2) yhteensä DC annos, 3) humoraalisen immuunivasteen, 4) ikä, ja 5) sukupuoli

RCC

potilaista (taulukko 2). Lisäksi jatkuva muuttuja DC logdose arvioitiin. DC alatyyppi ja reitti rokotuksen olivat vakiona useimmissa kokeissa, minkä vuoksi testattiin käyttämällä stratifioitu chi-neliö kokeet (taulukko 3).

Merkityksellisin havainto on, että solujen immuunijärjestelmän vaste havaittiin olevan merkittävä vaikutus CBR sekä

eturauhassyövän

(OR 10,6, 95%: n luottamusväli 2,5-44,1) ja

RCC

(OR 8,4, 95% CI 1.3- 53,0) (Fig. 3).

Ehdolliset logistinen regressio ryhmitelty tutkimuksen avulla potilaan tiedot paljastivat tilastollisesti merkitsevä assosiaatio kliinistä hyötyä korko ja induktion kasvaimen antigeenispesifisen solun immuunivasteen eturauhassyövän ja munuaissyövän syöpä ( RCC) potilailla. Vaakaviivat merkitsevät 95%: n luottamusväli.

arvioimiseksi vaikutuksen koko DC annoksen mediaani välillä kokeissa toimi kynnys. Silmiinpistävän merkittävä TAI tunnistettiin korkeampia DC annoksia sekä

eturauhassyövän

ja

RCC

tutkimuksissa (

eturauhassyövän

: OR 4,8, 95% CI 1,2-18,9;

RCC

: OR 7,0, 95% CI 1,9-25,0). Visualisoida kerrostunut analyysit Forest käyriä vaikutusta kliininen tulos solujen immuunivaste ja yhteensä DC annos, lisäksi klassinen Mantel-Haenszel analyysit tehtiin. Vaikka verrattuna ehdollinen logistinen regressio vähemmän tutkimuksia ja alemman potilasmääristä voitaisiin sisällyttää näihin analyyseihin, samanlaisia ​​tuloksia, jotka olivat tilastollisesti merkitseviä, saatiin (kuva S1).

Jotta voitaisiin edelleen tutkia yhdistyksen välillä kasvaa koko DC annoksen ja kliinisen hyödyn, ei-dichotomised logaritminen yhteensä DC annos (logdose) arvioitiin ehdollinen logistinen regressio. Mielenkiintoista, sillä

eturauhassyövän

ole jatkuvaa lisäävät DC annoksen voitiin havaita (OR 1.3, 95% CI 0,6-2,9), mutta siellä oli tilastollinen merkittävä vaikutus

RCC

tutkimuksissa ( OR 4,4; 95% CI 2,3-8,5).

erityisiä humoraalisia immuunivasteita määritettiin vain 12

RCC

potilaille. Siten analyysi ei ollut toteuttamiskelpoinen

RCC

. Vuonna

eturauhassyövän

potilaiden tilastollisesti merkitsevä yhdistyksen humoraalisen vasteen ja CBR havaittu (OR 0,8, 95% CI 0,1-4,5). Ei ollut merkittävää muuttujien välinen ikä sekä kasvaimen yhteisöihin ja sukupuolen

RCC

ja CBR.

Chi-square testejä kaikissa tutkimuksissa paljastui huomattava positiivinen vaikutus DC kypsymisen tila on CBR

eturauhassyövän

potilailla (mat-moDC vs. imm-moDC, OR 2,8, 95% CI 1,4-6,9). Mielenkiintoista, rokotus reittejä pääsy tyhjennys imusolmukkeet (i.d., i.n., LL, s.c.) havaittiin johtaa parempaan kliinisen hoitovasteen verrattuna laskimoon (i.v.) injektiota molempiin kasvain yhteisöihin. Kuitenkin OR oli tilastollisesti merkitsevä vain

eturauhassyövän

potilasta (OR 3,2, 95% CI 1,1-9,0). Silmiinpistävän, verrataan monosyyteistä peräisin DC tiheys rikastetun DC

eturauhassyövän

tutkimuksissa kävi ilmi etu tiheyden rikastettu DC yli moDC (OR 0,2, 95% CI 0,1-0,4). Vaikka vertailu rajoittui mat-moDC analyysi johti samaan tulokseen (OR 0,3, 95% CI 0,1-0,7).

tutkimiseksi edelleen vaikutuksen DC alatyypin on CBR ylimääräisiä ehdollinen logistinen regressio testit tehtiin analysoimalla muuttuja DC logdose sisällä potilasalaryhmissä hoidettiin joko kypsiä tai kypsymättömiä moDC. Vuonna

eturauhassyöpä

, molemmille alaryhmiin, tämä analyysi ei muuta tilastollisesti merkittävän tuloksen kuvattu edellä. Sen sijaan

RCC

, vaikuttaa lisääntyvän DC annos todettiin vain ryhmässä hoidetuista potilaista mat-moDC (OR 4.3, 95% CI 2,09-7,79), mutta ei siinä potilasryhmässä käsitelty imm-moDC.

keskustelu

Yhä useammat tietoa kasvaimen immuunitutkimusohjelmasta – ja tappio sen – on edistänyt hienosäätö kasvaimen vastaisen immunoterapiaa [64]. Silti, huolimatta korkeat odotukset DC-pohjainen rokotusta tutkimuksissa toistaiseksi kliinisiä vasteita on pettymyksen [20], [65], [66]. Tehon puutetta voidaan selittää hyvin määritelty kasvain purkumekanismeja [67] – [69], joita parhaillaan käsitellään yhdistämällä DC rokotuksen kanssa muita lähestymistapoja, kuten CTLA4 [70] tai CD25 saarto [52]. Kuitenkin se johtuu myös suunnitteluun kliiniset tutkimukset toistaiseksi: Useimmat ovat pieniä vaiheen I /II tutkimuksissa tavanomaisten ensisijainen loppupisteet turvallisuuteen tai toteutettavuus. Tavoitteena tätä järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi oli selvittää: ensin, onko yhdistyksen välillä immuunivasteen ja kliinisen vasteen voitiin havaita; ja toiseksi, mitkä tekijät liittyivät paremmin kliiniseen tulokseen.

Mielenkiintoista, koko tavoite kliininen vaste (7,7% eturauhassyövän ja 12,7% RCC) olivat melko samanlaisia ​​kuin DC-pohjainen rokotuksen tutkimuksissa muissa kasvain yksiköt [20], [65], [71]. Kun myös SD kliinisen hyödyn määrä (CBR) oli 54% eturauhassyövän ja 48% RCC potilaista, mikä on aikaisempien raporttien kanssa yhtäpitävä [14], [16].

tulokset meta-analyysi ei -randomized vaiheen I /II tutkimuksissa on tulkittava varoen. Esimerkiksi muuttujien annos tai DC-alatyypin ovat mahdollisia sekoittavien tekijöiden toisiinsa. Lisäksi määritelmiä kliinisten päätepisteiden ja immuuni valvonta eivät ole aina yhdenmukaisia ​​joukossa tutkimuksissa (taulukot S1 ja S4). Kuitenkin, että keskeiset muuttujat (solujen immuunivaste ja annos) voisimme tehdä ehdollinen logistinen regressio ryhmitelty tutkimuksessa, mikä säätää vaihtelemalla rokotusohjelmien tai vasteen kriteerit.

Vähäisen potilaiden määrä tavoitteen vastauksia meillä oli keskittyä CBR (CR + PR + MR + SD). Kuitenkin tämä kliininen päätepiste käsitellään myös perusnäkökohdista onkologian: Yhä keskustelu ihanteellinen kliinisen vasteen kriteerit toimivilla -immunoterapialähestymistavat [72]. Tähän saakka suurin osa kokeita käyttäen DC-rokotteita on tehty palliatiivisessä asettaminen metastasoituneen tai paikallisesti edennyt sairaus. Näille potilaille vähentää oireita ja pidentää elinaika hyväksyttävällä sivuvaikutukset ovat ensisijainen kliininen hoito tavoitteita. Siten kokonaiselinaika (OS) ja aika taudin etenemiseen (TTP) olisi ihanteellinen päätepisteet tässä tilanteessa. Tämä sama haaste on tunnistettu niin kutsutun kohdennetun huumeita ”[73]. Merkittävä pidentyminen mediaani löydettiin alunperin satunnaistetussa DC-pohjainen tutkimus käyttäen tiheys rikastettua DC suoritettu metastaattisen eturauhassyövän [33], joka on sisällytetty tähän meta-analyysiin. Äskettäin on vahvistettu toisen vaiheen III tutkimuksessa [42] ja johtanut FDA hyväksynnän Sipuleucel-T in hormoni tulenkestävät eturauhassyöpä. Kun päätepisteet käyttöjärjestelmä tai TTP ei ole saatavilla, nämä taudit pysähtymisestä tai kliinistä hyötyä korko voi auttaa arviointiin terapeuttisen menestyksen [20], [74]. Kuitenkin kuten on esitetty analyysimme erot SD määritelmien pysyvät ongelmallisia (taulukko S1). Lisäksi lähes kolmannes tutkimukseen osallistui tähän tutkimukseen, potilailla, joilla ei dokumentoitu etenevä sairaus tutkimuksen alussa olivat mukana. Siten käyttämällä CBR kliinisenä päätepisteenä tarvitsee tiivis ja johdonmukainen määritelmien SD.

Huolimatta edellä mainituista rajoituksista tämä meta-analyysi antaa uutta tietoa alan syövän rokotuksen. Ensin löysimme yhdistyksen välillä tietty solujen immuunivaste ja kliinisistä tuloksista, sekä eturauhassyövän ja RCC. Toistaiseksi tämä on raportoitu ainoastaan ​​yksi kokeissa eturauhasen syöpä [22], [37], [43], [46], [48] ja RCC [61]. Tärkeää on, tämä yhdistys tarjoaa

proof of concept

DC-pohjainen rokotteita. Kuten analysoitu yksityiskohtaisesti, RCC ja eturauhassyövän tutkimuksissa useimmiten eroavat toisistaan ​​valitun kliinisen vasteen kriteerit ja rokotteen strategioita. Jälkimmäisen tämä erityisesti havaittu edullinen reitti rokotuksen, DC-alatyypin, ja erilaisia ​​strategioita antigeenien. Näin ollen havaittu yhteys induktion soluvälitteisen immuunivasteen ja kliinistä hyötyä tunnistaa kerrostettu analyysit on suuri merkitys, koska eli tunnistettiin riippumaton valitun Rokotusstrategiassa ja se oli, toisistaan ​​riippumatta, löytyy sekä kasvaimen yksiköiden .

toinen havainto liittyy annokseen DC. Löysimme myönteinen vaikutus korkeamman DC annoksina CBR molemmissa kasvain yhteisöihin. Tarve riittävä määrä rokotettujen DC aktivoinnin efektorisolujen on jo ehdotettu, ei ainoastaan ​​hiiren malleissa [75], mutta myös kliinisiin kokeisiin [76]. Eturauhasen syöpä, pieni kuvattu yhdistyksen välillä DC annoksen ja TTP mutta pystynyt osoittamaan tilastollista merkittävyyttä [46]. Mielenkiintoista on, että eturauhassyövän myönteinen vaikutus ei havaittu jatkuvasti kasvavina annoksina. Näyttää siltä, ​​että korkea kynnys on olemassa, joka täytyy ylittää, jotta saavutettaisiin parempi kliininen vaste. RCC myös jatkuvassa kasvavina annoksina oli myönteinen vaikutus CBR. Tämä ero välillä havaittu kasvain yksiköiden on vaikea tulkita, mutta saattavat selittyä eri annosta jakaumia. Lisäksi sillä on merkitystä, että RCC vaikutusta lisääntyvän DC annoksen havaittiin vain ryhmässä hoidetuista potilaista mat-moDC, mutta ei ryhmässä hoidetuista potilaista imm-moDC.