Krooninen sairaus

Johdanto

Krooninen myelooinen leukemia on häiriö veren, joka johtuu geneettisestä mutaatiosta. Tyrosiini on yksi kahdestakymmenestä aminohaposta, joita käytetään rakentamisessa solun proteiineja. Nämä proteiinit ovat osallisena signaalitransduktioreitteihin ohjataan fosforylaation tyrosiinin sytoplasman tyrosiinikinaasi. Tyrosiinikinaasin tumaan liittyy solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin aikana ensimmäinen rako vaiheen solusyklin kun heikkenemistä esiintyy. Normaalioloissa tyrosiinikinaasi koodaa Abl kromosomissa 9.

Krooninen myelooinen /Myelooisen Leukemia

Krooninen myelooinen leukemia on kolmivaiheisen häiriö veressä, jolloin epänormaali solujen lisääntyvät ja lisääntyvät. Osuus epänormaali solujen on ratkaiseva ominaisuus kunkin vaiheen taudin, kuten alla.

Krooninen vaihe – Tämä vaihe on ominaista korkeampi valkosolujen normaalia sekä veren ja luuydin, vaikkakin vähemmän kuin kymmenen prosenttia näistä soluista ovat poikkeavia. Tässä vaiheessa, vaikkakin puolet kaikista potilaista raportoi mitään oireita, jotkut raportoitu oireita ovat väsymys, kipu tai tunnetta täynnä.

Akseleraatiovaihe – Valkosolujen tasot ovat edelleen lisätä tässä vaiheessa, ja epänormaalit solut muodostavat nyt välillä kymmenen ja yhdeksäntoista prosenttia näistä valkosoluja. Oireet voivat olla näkyvämpi nyt, ja ovat väsymys, mustelmat, kuume, yöhikoilu, luukipu ja vatsakipua.

Blastikriisissä vaihe – Tässä vaiheessa kaksikymmentä prosenttia tai enemmän valkosolujen määrä veressä ja luuytimen ovat epänormaaleja, ja oireet ovat huomattavasti huonompi, kuten väsymys, verenvuoto, merkittävä laihtuminen ja komplikaatioita infektioita

Kun useimmissa tapauksissa Krooninen myelooinen leukemia, syy on johtuu mutaation Abl-geenin, joka koodaa tyrosiinikinaasia. Mutaatio vastaava on vastavuoroinen translokaatio geneettisen materiaalin välillä kromosomien 9 ja 22, mikä johtaa Abl-geeni sijaitsee Breakpoint Cluster alue (BCR) kromosomi 22. Kromosomin 22 on huomattavasti lyhyempi seurauksena translokaatioprosessin, ja kutsutaan Philadelphia-kromosomi. Tuloksena Bcr-Abl-geeni tuottaa sytoplasminen tyrosiinikinaasi, joka pystyy fosfory- tyrosiinipitoisuuden signalointireittien, mutta ei voi rajoittua toiminnassaan; se myös koodaa nukle- tyrosiinikinaasi, joka ei voi laukaista apoptoosin viallinen soluissa, mikä tarkoittaa nämä solut voivat edelleen lisääntyä valitsematta.

Hoitamattomana tämä tila etenee kroonisesta faasista blastikriisi vaiheessa kolmen viisi vuotta, ja lääkehoitoa pyritään pitämään potilaan kroonisessa vaiheessa sairaus, kunnes luuydinsiirron tulee varteenotettava vaihtoehto.

Historiallinen hoito

on kolme keskeistä hoitoja, käytettiin ennen käyttöönottoa Glivec. Nämä olivat:

Busulfaanipitoisuudet – Käyttöön vuonna 1953, tämä on suullinen alkyloiva aine.

Hydroxyurea – Tämä on suullinen estäjä ribonukleotidireduktaasia, niin voisi vaikuttaa DNA: n kahdentuminen. Sen on osoitettu olevan hyvä valkosolujen ohjaus; mutta se harvoin saa aikaan sytogeneettisen vasteen.

interferoni-_ – Tämä otettiin käyttöön hoito 1980-luvulla, ja oli tehokkain. Se on luonnollisesti esiintyvä glykoproteiini, jonka vaikutusmekanismi on tuntematon, vaikka on tunnettua estävät solujen proliferaatiota.

Glivec

molekyyli sisältää useita typpiatomia ja happiatomin joka mahdollistaa liimaus useita valkuaisainejäämiä aktiivisessa, kuten alla. Normaalioloissa tyrosiinikinaasiperheen sitoutuu Adenosiinitrifosfaatti (ATP) molekyylit vapauttaa terminaalin fosfaattiryhmän ja sitomaan se Tyrosiinitähteen. Fosforylaatio näiden tyrosiinitähteiden mahdollistaa lähetyksen solunsisäisen viestejä. Krooninen myelooinen leukemia, imatinibi sitoo ATP segmentin tyrosiinikinaasin sitoutumiskohdat, kilpailukykyisesti estää sen toiminnan. Tämä estää viestien kautta kulkeviin kennon jotta replikointi ja leviämisen pysäyttäminen ennen syövän.

Glivec molekyyli

Tehokkuus kliinisissä kokeissa

Imatinibin testattiin useissa kliinisissä tutkimuksissa, sekä yksilöllisesti hoitona ja verrattuna interferoni, edellisen käsittely valinta krooninen myelooinen leukemia. Mittauksia tehtiin vahvistaa hematologinen ja sytogeneettinen vaste, kun hoitoa annettiin.

Hematologisen vasteen: Kun verisolujen (valkoinen, punainen ja verihiutaleet) ovat alkaneet palautua normaalitasolle.

Sytogeneettisen vasteen: Osoittaa väheneminen solujen kanssa Philadelphia-kromosomin luuytimessä tai veressä.

Druker ym julkaistu tutkimus vuonna 2001 osaksi tehoa ja turvallisuutta Imatinib . Potilaat saivat vaihtelevia päivittäisiä annoksia Imatinib välillä 25 mg 1000 mg. Kaikki saavien potilaiden annokset 140 mg tai enemmän osoitti hematologista vastetta. Sytogeneettinen vaste vaihtelee, mutta nämä edelleen lisääntyä kanssa suurempia annoksia.

Kantarjian et al (2002) julkaisi tulokset tutkimuksessa he suorittivat usean hoitopaikoista Yhdysvalloissa, jossa 454 potilasta, joilla oli kroonisen vaiheen krooninen myelooinen leukemia. Esitetyt luvut alla osoittavat numerot hematologista vastetta (95%) ja huomattava sytogeneettinen vaste (60%). Tämä on merkittävä vaikutus näkyy tämän lääkkeen.

Talpaz et al (2002) tutki imatinibin käytöstä nopeutetun vaiheessa, ja vaikka ei ole yhtä tehokas kuin silloin, kun käytetään kroonisessa vaiheessa, se on yhä suuri hematologinen vaste 82%: lla potilaista, mutta sytogeneettinen vaste on rajoitettu 48% (puolet, joilla on merkittävä vaste).

imatinibin käytöstä räjähdys kriisin vaihe on myös tutkitaan Sawyersilta et al (2002), jossa vaikutukset ovat edelleen vähentynyt; Vereen vaste on 52% ja sytogeneettinen vaste on 31%.

Hughes et al (2003) ja O’Brien et al (2003) sekä tarkasteltiin molekyylitasolla vastauksia krooninen myelooinen leukemia sekä interferoni kanssa sytarabiinin ja imatinibi verrattuna. Molemmat tutkimukset keskittyivät kroonisessa vaiheessa. O’Brien et al (2003) osoitti, että Imatinibiin osoitti suurempaa hematologinen ja sytogeneettinen vaste kuin interferoni. Tulokset Hughes et al: n (2003) tutkimus osoitti myös suurempi vaste Imatinibiin kuin interferoni.

Referenssit

Druker, BJ, TALPAZ, M., RESTA, DJ, Peng, B., Buch- dunger, E., FORD, JM, Lydon, NB, Kantarjian, H., CAPDEVILLE, R., OHNO-JONES, S., Sawyers, CL (2001) tehoa ja turvallisuutta erityinen estäjä BCR-ABL-tyrosiinikinaasi kroonisiin Myelooisen leukemia ”

The New England Journal of Medicine

344: pp1031-1037.

Hughes, TP , KAEDA, J., BRANFORD, S., RUDZKI, Z., Hochhaus, A., HESLEY, ML, GATHMANN, I., Bolton, AE, VAN HOOMISSEN, IC, Goldman JM, Radich, JP (2003)

The New England Journal of Medicine

349: pp1423-1432.

Kantarjian, HM, Sawyers, CL, Hochhaus, A., GUILHOT, F., SCHIFFER, CA, Gambacorti-PASSERINI, C., NIEDERWIESER, D., RESTA, D., CAPDEVILLE, R., Zoellner, U., TALPAZ, M., Druker, BJ (2002) hematologinen ja sytogeneettinen vaste on imatinibimesylaatti vuonna Krooninen myelooinen leukemia ”

The New England Journal of Medicine

346: pp645-652.

O’BRIEN, SG, GUILHOT, F., LARSON, RA, GATHMANN, I., BACCARANI, M., CERVANTES, F., CORNELISSON, JJ, FISCHER, T., Hochhaus, A., Hughes, T ., LECHNER, K., NIELSON, JL, ROUSSELOT, P., REIFFERS, J., Saglio, G., SHEPHERD, J., Simonsson, B., GRATWOHL, A. Goldman, JM, Kantarjian, HM, TAYLOR , K., Verhoef, G., Bolton, AE, CAPDEVILLE, R., Druker, BJ (2003) Imatinibi verrattuna interferoni ja pieniannoksista Sytarabiinia vastikään diagnosoitu kroonisen vaiheen krooninen myelooinen leukemia ”

The New England Journal of Medicine

348: s 994-1004.

Sawyers, CL, Hochhaus, A., FELDMAN, E. Goldman, JM, Miller, CB, OTTMANNin, OG, SCHIFFER, CA, TALPAZ , M., GUILHOT, F., Deininger, MWn, FISCHER, T., O’BRIEN, SG, STONE, R., Gambacorti-PASSERINI, C., Russell, NH, REIFFERS, JJ, SHEA, TC, CHAPUIS, B. COUTRE, S., TURA, S., MORRA, E. Larson, RA, Savénin, A., Peschel, C., GRATWOHL, A., MANDELLI, F., Ben-AM, M., GATHMANN, I., CAPDEVILLE, R., PAQUETTE, RL, Druker, BJ (2002) Imatinibi indusoi hematologinen ja sytogeneettinen vaste potilailla, joilla on krooninen myelooinen leukemia myelooisen blastikriisissä: tulokset vaiheen II tutkimuksessa ”

Veren

99: pp3530-3539.

TALPAZ, M., SILVER, RT, Druker, BJ, Goldman JM, Gambacorti-PASSERINI, C., GUILHOT, F., SCHIFFER, CA, FISCHER, T., Deininger, MWn, LENNARD, AL, Hochhaus, A., OTTMANNin, OG, GRATWOHL, A., Baccarini, M., STONE, R., TURA, S., MAHON, FX, FERNANDES-REIKKA, S., GATHMANN, I., CAPDEVILLE, R., Kantarjian, HM, Sawyers, CL (2002) Imatinibi indusoi kestävä hematologinen ja sytogeneettinen vaste potilailla akseleraatiovaiheen krooninen myelooinen leukemia: tulokset vaiheen 2 tutkimus ’

Veren

99 : pp1928-1936.