Krooninen sairaus

tiivistelmä

Sovittelija DNA-vaurion tarkistuspisteen proteiini 1 (MDC1) soittaa aikaisin ja keskeinen asema Double-Strand Tauko Repair (DDR ) ja ataksia telangiektasian-mutatoitunut (ATM) välittämää vaste DNA double-säikeen katkoksia (DSB: t), ja näin ollen liittyy patogeneesiin useita DNA-vaurioita liittyviä sairauksia, kuten syöpää. Oletimme, että yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on

MDC1

joiden tehot päällä vaikuttavista MDC1 ilmentymistä tai toimintaa liittyi riski sairastua keuhkosyöpään. In kaksivaiheisen tapauskontrollitutkimuksessa testasimme yhdistyksen välillä 5 oletetusti toiminnallinen SNP

MDC1

ja keuhkosyövän riskiä eteläisen Kiinan väestön, ja vahvisti lupaava yhdistys itäisen Kiinan väestön. Löysimme SNP rs4713354A C, joka sijaitsee 5′-alueen tietokoneanalyysia

MDC1

oli merkitsevästi yhteydessä keuhkosyövän riskiä molemmissa ryhmissä (

P

= 0,024), ja kertoimet suhde kuin 1,23 (95% luottamusväli = 1,35-1,26) varten rs4713354C (CA + CC) genotyypit verrattuna rs4713354AA genotyyppi. Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä ei havaittu muita SNP ja keuhkosyövän riskiä. Geeni perustuva analyysi lepoon nämä SNP ehdotti

MDC1

kuin alttiita geeniä keuhkosyöpä (

P

= 0,009). Lisäksi kyselemällä geenin ilmentymistä tietokantaan, olemme edelleen havainneet, että rs4713354C genotyypit antaa huomattavasti alhaisempi mRNA: n ilmentymisen on MDC1 kuin rs4713354AA genotyypin 260 tapauksissa lymfoblastoidisoluja (

P

= 0,002). Meidän tiedot osoittivat, että SNP rs4713354A C

MDC1

voi olla toiminnallinen geneettinen biomarkkeri alttius keuhkosyöpään kiinaksi.

Citation: Wang B, Zhang L, Qiu F, Fang W Deng J, Zhou Y, et ai. (2014) newfound Association between

MDC1

Toiminnalliset polymorfismi ja Lung Cancer Risk in Chinese. PLoS ONE 9 (9): e106794. doi: 10,1371 /journal.pone.0106794

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 08 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 02 elokuu 2014; Julkaistu: 08 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Tiedesäätiö Kiinan myöntää 30671813, 30872178, 81072366, 81273149 (JCL), ja osittain 81001278 ja 81171895 (YFZ), 81271350 (WJ); Guangdongin maakunnan tieteellisen tutkimuksen apurahat 8251018201000005 (JCL), Guangdongin maakunnan High Level Experts Grants 2010-79, Changjiang Tutkijat ja Innovative Research Team yliopistossa apurahan IRT0961 ja Guangdongin Natural Science Foundation joukkue avustus +10351012003000000 (JCL). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

DNA-vaurioita vastaus (DDR) on hienostunut solun menettely liittyy useita molekyylejä korjata DNA-vaurioita ja säilyttää genomin eheyttä ja uskollisuus. Yleensä DNA-vaurioita voidaan aiheutuu tupakasta karsinogeenien tai ionisoivan säteilyn, tai muista lähteistä, se laukaisee DDR lukien aktivaation solusyklin Checkpoint, alkamista transkription ohjelmien ja toteutuksen DNA korjaukseen tai aloittamista apoptoosin kun vahinko on vakava [1 ] – [3]. Vika korjata DNA vaurioita johtaisi genomin epästabiilisuuden ja erilaisia ​​geneettisesti periytyvien sairauksien, kuten syövän. DDR voi suojata solun DNA vahingoittumiselta rekrytoimalla sarja DDR proteiineja, jotka toimivat anturit, muuntimet, välittäjiä ja efektoreina DDR. DDR Cascade alkaa anturit, jotka tunnistavat vahinko ja kuljettaa alkuperäisen signaalin muuntimia. Anturit, apunaan välittäjiä, täydentää signaalin ja toimittaa sen -efektiboksejamme joka suorittaa erilaisia ​​rooleja kuten korjausta, tarkistuspiste aktivointi ja tarvittaessa-apoptoosin [4].

Sovittelija DNA-vaurion tarkistuspisteen proteiinia 1 (MDC1), joka tunnetaan myös Nuclear Factor kanssa BRCT alueeseen 1 (NFBD1), on tärkeä toimija DDR joka säätelee aktivointi sisäisten S-vaiheeseen ja G2 /M vaiheessa solusyklin tarkastuspisteiden vastauksena DNA vaurioita [5 ], [6]. MDC1 aikuinen toimii välittäjänä DDR, joka välittää palkkaamalla DDR proteiineja, kuten ataksia teleangiektasia-mutatoitunut (ATM), Breast Cancer 1, Early Onset (BRCA1), MRE11 /RAD50 /NBS1 (MRN) kompleksi, jotta vauriokohtaan [7] – [10]. Viimeaikaiset todisteet osoittivat myös, että MDC1 on suora rooli korjaus DNA double-säikeen katkoksia (DSB: t) osallistumalla kaksi suurta DNA korjaukseen polkuja, homologisen rekombinaation ja ei-homologisen end-liittymällä vastaus [11] – [13], ja että aktivointi decatenation checkpoint21 ja mitoosin [14], [15]. Toimintahäiriö MDC1 on raportoitu aiheuttavan useita sairauksia [16], [17], kuten viallisen spermatogeneesin [18]. Nykyään yhä enemmän todisteita tuettu MDC1 olla potentiaalinen tuumorisuppressoriproteiinia kanssa rooleja korjaus DNA-vaurioita ja estämällä kasvaimen kasvua [19] – [24]. MDC1 havaittiin ilmentyvän lowly erilaisissa syövissä, mukaan lukien keuhkosyöpä, rintasyöpä karsinoomien [25] ja mahalaukun karsinooma [26].

Human

MDC

-geeni sijaitsee kromosomissa 6p21.3, alueella, joka on raportoitu olevan altis alue keuhkosyöpään aasialaisilla jonka genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) [27]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettistä vaihtelua on

MDC1

liittyivät Epstein-Barrin virus (EBV) vasta-ainetiitterit Kiinan ja radioherkkyyttä amerikkalaisessa [28], [29]. EBV ja radiosensitiivisyyden ovat kaksi korkea riskitekijöitä ihmisen syövän vuoksi, nämä geneettiset variantit

MDC1

voi vaikuttaa myös alttiutta syöpään. Kuitenkin tutkimuksen tätä näkökohtaa puuttuu yhä. Yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t), jotka sijaitsevat promoottorin tai eksonit geenien tehokkuudet on vaikuttaa geenin ilmentymistä tai toimintaa, ja siten vaikuttaa herkkyydestä ihmisen sairauksia [30] – [32]. Nykyisessä tutkimuksessa testasimme hypoteesin, että nämä oletetusti funktionaalinen SNP

MDC1

liittyi keuhkosyövän riskiä perustuu kaksivaiheisen tapauskontrollitutkimuksessa, ja arvioidaan toimintaa lupaavaa SNP: iden erottamiseksi bioinformatiikan analyysi .

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Tämän tutkimuksen hyväksyi laitoksen tarkastuslautakunta Guangzhou Medical University (eettinen komitea Guangzhou Medical University: GZMC2007-07-0676 ) ja Soochow University (eettinen komitea Soochow University: SZUM2008031233). Kaikki osallistujat olivat ajoitettu kasvokkain haastattelussa, kun kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin.

Study aihe

Kun sai suostumus institutionaalisten tarkastuslautakunta Guangzhou Medical University ja Soochow University, teimme kaksi itsenäistä tapausverrokkitutkimukset etelä- Kiinan ja Itä-Kiinan, vastaavasti. Kuten on kuvattu aikaisemmin julkaistuissa tutkimuksissa [33] – [35], 1056 histopatologisesti vahvisti keuhkosyöpää ja 1056 tervettä verrokkia, jotka olivat taajuus-sovitettu tapauksissa iän (± 5) ja sukupuoli, kerättiin Guangzhou ja ympäröivän alueen; ja 503 keuhkosyöpää ja 623 taajuus verrokit rekrytoitiin Suzhou kaupungissa. Eteläinen Kiinan väestön käytettiin löytö asettaa, kun taas itäinen Kiinan käytettiin validointi asetettu. Kaikki osallistujat olivat ajoitettu kasvokkain haastattelussa, kun kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin. Heitä pyydettiin antamaan tietoja iästä, sukupuolesta, tupakointi, pakkaus-vuotta savustettu, juominen tilan ja suvussa syövän strukturoidulla kyselylomakkeella, sekä 5 ml ääreisverinäytteestä. Määritelmät tupakointistatus, pakkaus-vuotta savustettu, juominen tilan ja suvussa syöpä on kuvattu aikaisemmin julkaistuissa tutkimuksissa [33] – [35].

SNP valinta ja genotyypityksen

käytti FuncPred lohkon SNPinfo Web Server (https://snpinfo.niehs.nih.gov/) valita oletetusti toiminnallinen SNP

MDC1

kanssa yhteistä taajuutta (eli pienet alleelin taajuus, MMM 5%) Kiinan. Löysimme ja valitsi viisi SNP täyttävät mainittu kriteeri. He olivat rs4713354A C (+ 39A C: paikallistamiseen 39 asennossa cDNA-sekvenssit), rs9262152G A (Arg268Lys: aiheuttaa aminohapon muutos arginiini ja lysiini kodonissa 268), rs2075015G A (Glu371Lys: aiheuttaa aminohapon muutos glutamiinihappo ja lysiini kodonissa 371), rs28986465C T (Pro386Leu: aiheuttaa aminohapon muutos Proline ja leusiini kodonissa 386), rs9461623T C (Ser1180Pro: aiheuttaa aminohapon muutos seriini ja proliini kodonissa 1180). Me genotyyppi edellä viisi SNP käyttäen Taqman alleelinen syrjintä Pitoisuus on ABI7900HT järjestelmään (Applied Biosystems Life Technologies, Foster City, CA) alukkeilla ja koettimilla suunnitellut Primer Express 3.0 -ohjelmiston (Applied Biosystems Life Technologies). Alukkeet ja koettimet kunkin SNP esiteltiin taulukossa S1 File S1.

Tilastollinen

frekvenssijakauma kunkin SNP genotyyppien ja Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) SNP: iden kontrolleissa testattiin khin neliö testi. Kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) syytetään yhdistyksen välillä jokaisen SNP on

MDC1

ja keuhkosyövän riskiä laskettiin ehdoton logistisen regressiomallin tai ilman säätö ikä, sukupuoli , tupakointi asema, juominen tilan ja suvussa syöpää. Geeni-pohjainen yhdistys testattiin käyttämällä VEGAS ohjelmisto [36]. Vuorovaikutus lupaavia SNP ja valitut tekijät arvioitiin multiplikatiivisessa vuorovaikutuksen analyysi [37]. Homogeenisuus johtaa kaksi ja alaryhmien testattiin Breslowin päivän testi. Lisäksi tilastollinen teho laskettiin käyttämällä PS Software [38]. Kaikki testit olivat kaksipuolisia käyttämällä SAS-ohjelmistoa (versio 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Association between

MDC1

SNP ja keuhkosyövän riskiä

taulukossa 1 esitetään frekvenssijakautuman viiden SNP tapausten ja kontrollien. Genotyyppi jakaumat kaikkien SNP ohjaimissa eteläisen Kiinan olivat kaikki yhteisymmärryksessä Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,05 kaikille). Viidestä SNP vain genotyypin rs4713354A C aiheuttanut merkittävää eroa taajuus jakautuminen tapausten ja kontrollien löytö set (

P

= 0,006). Kuten on esitetty, verrattuna yksilöiden kuljettavat yhteisen rs4713354AA genotyyppi, ne kuljettavat rs4713354CA genotyyppi ja rs4713354CC genotyyppi olemassa 1,32-taitoksia (riskisuhde [OR] = 1,32, 95% luottamusväli [95% CI] = 1,08-1,61) ja 1.96- taitteet (OR = 1,96, 95% CI = 1,03-3,61) in keuhkosyövän riskiä, ​​vastaavasti. Sen jälkeen yhdistetty kaksi riskin genotyyppiä, The rs4713354C variantti genotyyppien (ts CA + CC) Siirretään merkittävä kasvu keuhkosyövän riskiä (OR = 1,36, 95% CI = 1,12-1,65). Yllä yhdistykset Lisäksi todennettiin, että Itä-Kiinan ja tulokset olivat yhdenmukaisia ​​(Berslow päivän testi:

P

= 0,768), kuten on esitetty taulukossa 1. frekvenssijakautuman rs4713354C genotyyppien oli korkeampi tapauksissa kuin valvonta validointi setti (33,2% vs. 27,3%). Genotyypin taajuusero lähestyi merkitsevä (

P

= 0,098). Samaan aikaan rs4713354C variantti genotyypit osaltaan huomattava lisäys keuhkosyövän riskiä (OR = 1,32, 95% CI = 1,02-1,71) verrattuna rs4713354AA genotyyppi. Sitten yhdisti kahden populaation lisätä tutkimuksen voima. Huomasimme, että yksilöt kantavat rs4713354C variantti genotyypit oli 1,33-taittuu lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään verrattuna kuljettavat rs4713354AA genotyyppi (OR = 1,33, 95% CI = 1,14-1,55). Geeni-pohjainen yhdistys analyysi paljasti lisäksi, että

MDC1

geenin liittyvän keuhkosyövän riski lähestyvän tilastollista merkitystä (

P

= 0,057), joka perustuu tuloksiin ylhäältä viisi SNP, ja merkittävin liittyvien-SNP oli rs4713354A C (

P

= 0,003). Lisäksi frekvenssijakaumat demografiset ominaisuudet löytö asettaa ja validointi asettaa on esitetty taulukossa S2 File S1.

ositus analyysi yhdistyksen välillä rs4713354A C ja keuhkosyövän riskiä

taulukossa 2 esitetään taajuuden jakaumia rs4713354A C genotyyppiä tapauksissa ja valvontaa ja assosiaatioita SNP ja keuhkosyövän riskiä kussakin alaryhmässä stratifioitiin sekoittavat tekijät. Mitään merkittävää assosiaatiota SNP rs4713354A C ja keuhkosyövän riskiä havaittiin yksilöiden Pack-vuotta savustettu 20 tai ≥20 ja yksilöissä, joilla on ollut syöpä. Tämä voi kuitenkin johtua siitä, että rajoitetun otoskoko koska tasalaatuisuus testi osoitti, että ei ollut merkitsevää eroa näiden ositteessa-syrjäisimpien kussakin alaryhmässä (

P

0,05 kaikille). Lisäksi ei havaittu merkitseviä yhteisvaikutuksia valittujen tekijöiden ja SNP lisäämiseen keuhkosyövän riskiä (

P

0,05 kaikille), mikä saattaa johtua puute tutkimuksen vallan vuorovaikutuksen analyysiin. Lisäksi, tulokset monimuuttuja logistinen regressio-analyysi osoitti, että tupakointi ja riski genotyyppi SNP rs4713354A C oli vielä liittynyt lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään, kuten on esitetty taulukossa 3 (

P

0,001 molemmille) .

genotyyppi-fenotyyppi korrelaatio by bioinformatiikan analyysi

SNP rs4713354A C sijaitsee 5′-transloimaton alue (5′-UTR) on

MDC1

geeni, se voi vaikuttaa transkriptio aktiivisuuteen

MDC1

promoottori. Siksi suoritettiin bioinformatiikan analyysejä tutkimaan mahdollisia toimia tämän SNP on MDC1 ilme. Kyselemällä Snpexp tietokanta (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app=snpexp), löydettiin merkittävä korrelaatio rs4713354A C-genotyyppien ja mRNA: n ilmentymisen tasot MDC1 260 tapauksissa lymfoblastoidisoluilla kaikissa väestön alla hallitseva geneettinen malli (

P

= 0,002). Kantavien solujen rs4713354C variantti genotyypit ilmaistu huomattavasti pienempi mRNA tasot MDC1 (CA: 9,066 ± 0,184, CC: 9.030 ± 0,185) kuin kantavien solujen rs4713354AA genotyyppi (9,138 ± 0,237). Olemme lisäksi käyttäneet SNPinfo Web-palvelin (https://snpinfo.niehs.nih.gov/) ennustaa mahdollisia molekyylitason mekanismia SNP on vaikuttaa geenin ilmentymisen, ja todettiin, että A-C transvertion on rs4713354A C johtaisi menetys sitoutumiskohtien kolmen transkriptiotekijöiden (TF: t), jotka ovat CEBPA, CEBP ja NR2F2.

keskustelu

Useita todisteita tuettu että

MDC1

geeni olla mahdollinen kasvain vaimennin lepää sen olennaisen rooli korjaus DNA-vaurioita ja sen vuorovaikutusta useita tärkeitä kasvaimeen liittyviä geenejä, kuten P53, NBS1 ja 53BP1 [19] – [24], [39], [40]. Täällä, huomasimme, että SNP rs4713354A C

MDC1

liittyi keuhkosyövän riskiä kiinaksi. Rs4713354C variantti genotyyppien voi aiheuttaa alhainen ilmaus MDC1

in vivo

ja siten osaltaan lisääntyneeseen keuhkosyövän riskiä. Emme kuitenkaan löytäneet yhtään merkittävää assosiaatioita muiden neljän oletetusti toiminnallinen SNP

MDC1

ja keuhkosyövän riskiä. Tarkempi analyysi kannatti

MDC1

geeni olla altis geeni ja rs4713354A C olevan altis loci keuhkosyöpään. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen raportti geneettisiä variantteja

MDC1

ja alttiutta syöpään.

Aberrant väheneminen tai puute MDC1 havaittiin keuhkosyöpä kudoksissa [25], ja alas-säätely MDC1 ilmentymisen keuhkosyöpäsoluissa johtaisi viallinen säteilyn indusoiman apoptoosin [41]. Lisäksi toksiinia cantharidin voi aiheuttaa DNA-vaurioita estäen MDC1 ilmentyminen keuhkosyövän soluihin [42]. Siten menetys ilmentyminen MDC1 on tärkeä ehto aikana keuhkojen syövän synnyn. SNP rs4713354A C sijaitsee 5′-UTR

MDC1

, alue pidetään yleisesti promoottori tai eksoni liitoksen osa geeneistä. Bioinformatiikan analyysit osoittivat, että A-C transvertion of rs4713354A C aiheuttaa menetyksiä sitoutumiskohtien kolme TF: t, jotka ovat CEBPA, CEBP ja NR2F2 ja rs4713354C variantti genotyyppien kohdistavat vähentynyt MDC1 ilme

in vivo

. Tämä on johdonmukaista in biologiseen uskottavuuteen kanssa tarkkailuun rs4713354C variantin genotyyppien siirrettävä lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään. Mielenkiintoista on, ei ainoastaan ​​kolme TF: ien liittyy keuhkosyövän kehittämiseen [43] – [45], mutta myös CEBPA tärkeä rooli solusyklin [46]. On mahdollista, että nämä kaksi molekyyliä, CEBPA ja MDC1 saattaa olla cross-talk sääntelystä solusyklin, joka tarvitsee lisätutkimuksia.

Muutamat tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä

MDC1

SNP ja riski ihmisten sairauksia. Kuitenkin tulokset olivat kiistanalaisia. Yksi synonyymi muunnelma

MDC1

kerrottiin olla suurempi radioherkkyyttä mutta ei eturauhassyövän riskiä [29]. Kiinan tutkimuksessa raportoitiin muunnelma alleelin

MDC1

osoitti merkittävää yhteyttä EBV seropositiivisuus [28]. Valkoihoinen tutkimuksessa raportoitiin ole muunnelma

MDC1

liittyi rintasyövän riskiä sekä DNA: ta vaurioittavien vaikutusten sädehoitoa [47]. Kuitenkin edellä tutkimukset olivat kaikki puute tutkimuksen voima, koska niiden rajallinen otoskokoja. Nykyisessä tutkimuksessa, joka perustuu kaksivaiheisen tapauskontrollitutkimuksessa on suhteellisen suuri otoskoko, osoitimme, että promoottori SNP on

MDC1

osaltaan merkittävästi lisätä keuhkosyövän riskiä kiinaksi. Tutkimus teho oli vahva nykyisessä tutkimuksessa, koska olemme saavuttaneet 94,47% tutkimuksen teho (kaksipuolinen testi, α = 0,05) havaitsemiseksi OR = 1,33 varten rs4713354C variantti genotyyppien, joka esiintyi 24,7% vuonna valvontaa. Tarkempi analyysi tulosten perusteella viidestä oletetusti funktionaalinen SNP

MDC1

ehdotti

MDC1

olla altis geenin keuhkosyöpään.

Koska meidän tutkimus oli sairaalahoidossa pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa, se oli joitakin rajoituksia, kuten bias, kuten valinta bias ja tiedon bias. Nämä voivat aiheuttaa vääriä assosiaatioita tutkittu SNP ja syöpäriskiä. Kuitenkin neljä pistettä tukeneet tuloksia ei saavutettu sattumalta ja merkittävää yhteyttä oli uskottava. Ensimmäinen oli se, että olemme saavuttaneet kaksi johdonmukaisia ​​tuloksia kahden riippumattoman populaatioissa. Toinen oli, että olemme saavuttaneet vahvan tutkimuksen voima. Kolmas oli, että bioinformatiikan analyysit osoittivat Johdonmukaisen biologiseen uskottavuuteen kanssa havaintomme. Lisäksi tulokset Kiinan GWAS osoitti myös, että taajuus rs4713354A C genotyyppejä oli erilainen tapausten ja kontrollien välillä lähestyy tilastollista merkitystä (

P

= 0,078) [48].

johtopäätös, meidän tiedot osoittivat, että promoottori SNP rs4713354A C

MDC1

ja

MDC1

geeni liittyi keuhkosyövän riskiä Chinese vaikuttamalla MDC1 ilme. Sekä SNP rs4713354A C ja

MDC1

voisi olla geneettinen biomarkkeri alttiutta keuhkosyövän Chinese. Vahvistukset suurempia väestön perustuvat tutkimukset eri etnisten ryhmien ovat perusteltuja.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0106794.s001

(DOC) B Taulukko S1.

Alukkeet ja koettimet viidelle oletetusti funktionaalinen SNP MDC1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0106794.s002

(DOC) B Taulukko S2.

frekvenssijakaumat valittujen muuttujien tapauksissa ja valvontaa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0106794.s003

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme tohtori Zhanhong Xie, Ms Wanmin Zeng ja Ling Liu niiden rahoitusapupäätöksen rekrytointiin aiheista.