Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Keuhkosyöpä on merkittävä ja yleinen syöpä, joka muodostaa suuren kansanterveysongelma, mutta varhainen havaitseminen pienisoluinen keuhkosyöpä voi merkittävästi parantaa eloonjäämisaste syöpäpotilailla. Useat seerumin biomarkkerit on käytetty diagnosointiin keuhkosyöpien; kuitenkin niillä alhainen herkkyys ja spesifisyys.

Methods

käyttää biokemiallisia menetelmiä, joilla mitataan veren laktaattidehydrogenaasin (LDH), C-reaktiivisen proteiinin (CRP), Na

+ , Cl

-, Karsinogeenisyys alkion antigeeni (CEA), ja neuroni enolaasin (NSE) 145 pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) potilasta ja 155 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja 155 normaalia valvontaa. Geeniekspressiovektoria ohjelmointi (GEP) malli ja toimivan vastaanottimen (ROC) käyrät sisältää nämä biomarkkereita kehitettiin apu- diagnoosi SCLC.

Tulokset

Kun asianmukainen muuttaminen parametrien GEP mallin perustettiin alun perin perustuu koulutukseen joukko 115 SCLC potilaiden ja 125 normaali säätimet GEP malli sukupolvi. Sitten GEP sovellettiin loput 60 koehenkilöä (testipakkauksesta) mallin validointi. GEP onnistuneesti syrjitty 281 ulos 300 tapauksissa osoittaa luokitellaan oikein Keuhkosyöpäpotilaiden potilaiden 93,75% (225/240) ja 93.33% (56/60) koulutus- ja testi sarjaa, vastaavasti. Toinen GEP malli sisältää neljä biomarkkereita, kuten CEA, NSE, LDH, ja CRP, näytteille hieman pienempi herkkyys kuin GEP mallia, joista kuusi biomarkkerit. Toistamme mallit keinotekoinen neuroverkko (ANN), ja tuloksemme osoittivat, että tarkkuus GEP mallit olivat korkeampi kuin ANN. GEP malli sisältää kuusi seerumin biomarkkerit suorittaa pienisoluista keuhkosyöpää ja normaalit kontrollit osoittivat tarkkuudeltaan kuin SCLC potilaiden ja riitti osoittamaan, että GEP malli soveltuu SCLC potilaille.

Johtopäätös

Olemme kehitti GEP malli suuri herkkyys ja spesifisyys apu- diagnoosi SCLC. Tämä GEP mallissa on potentiaalia laajan käytön havaitsemiseksi SCLC vähemmän kehittyneillä alueilla.

Citation: Yu Z, Lu H, Si H, Liu S, Li X, Gao C, et al. (2015) erittäin tehokas Gene Expression Programming (GEP) Malli Ylimääräiset Diagnoosi pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 10 (5): e0125517. doi: 10,1371 /journal.pone.0125517

Academic Editor: Lanjing Zhang, University Medical Center Princeton /Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, Yhdysvallat |

vastaanotettu: toukokuu 20, 2014; Hyväksytty: 24 maaliskuu 2015; Julkaistu: toukokuu 21, 2015

Copyright: © 2015 Yu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Jieping Wu perusta: 320.6750.13210 ja Jieping Wu perusta: 320.6753.1219. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on suurin syy syövän kuolemaan maailmanlaajuisesti, mikä on noin 12,7% (1,6 miljoonaa tapausta) kaikista uusista syöpätapauksista vuosittain ja 18,2% (1,4 miljoonaa kuolemantapausta) kaikista syöpäkuolemista [1]. Se on huono ennuste, jossa on 15% 5 vuoden pysyvyys, ja yli 75%: lla potilaista diagnosoidaan loppuvaiheissa tauti [2,3]. Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) on yksi tärkeimmistä tyyppisiä keuhkosyöpä, korkein aste maligniteetti. Nykyinen hoito menetelmiä, kuten kemoterapia, sädehoito ja kirurgia ovat hyvin rajalliset hoitoon myöhäisessä vaiheessa SCLC. Vaikka valtavasti työtä ja edistymistä on tehty hoidossa keuhkosyövän, viimeaikainen kehitys varhaiseen havaitsemiseen ovat johtaneet pieniä parannuksia ennusteeseen [4]. Siksi tehokas seulontamenetelmä varhaiseen diagnosointiin SCLC on ratkaisevan tärkeää, jotta lisätään kliininen diagnoosi tehokkuudesta ja tuloksista tämän taudin.

Monia erilaisia ​​tekniikoita on käytetty havaitsemiseen keuhkosyövässä, kuten keuhkokuva (x ray), tietokonetomografia (CT), magneettikuvaus (MRI), Yskös sytologian ja bronkoskopia [5]. Viime vuosina koko kehon positroni-emissiotomografisen (PET) on noussut yksinkertaistaa ja parantaa arvioinnin potilaiden tämäntyyppisen kasvaimen [6]. Kuitenkin, nämä tekniikat ovat invasiivisia, kalliita, ja /tai aikaa vievää. Esimerkiksi keuhkojen voi vaurioittaa keuhkoputken ja keuhkojen. Lisäksi nämä tunnistus menetelmät eivät ole riittävän herkkiä ja tarpeeksi tarkkoja useimmiten [7,8] ja diagnosoida väärin veltto kasvaimia, vähäisen spesifisyyden näistä menetelmistä, voi johtaa tarpeettomiin kirurgisia hoitoja [9,10]. Jotta vältetään ylihoito taudin, ei-invasiivisen verikokeita on laajalti käytetty kliinisissä ympäristöissä seulontaan SCLC. Biomarkkerit ovat molekyylejä veren, muiden kehon nesteiden tai kudosten, joita voidaan käyttää arvioimaan normaaleja ja poikkeavia olosuhteita ihmisen. Biomarkkerit voivat täydentää tai korvata radiologisia tutkimuksia varten syöpä- tai rutiini kliininen vierailut [11,12]. Vuonna keuhkosyöpä, biomarkkereiden arviointeja on tehty seerumissa, kudoksessa, ja ysköksen [12]. Useita seerumin biomarkkereita, kuten syöpä -antigeeni (CEA), sytokeratiini 19 fragmentti (CYFRA 21-1), kudoksen polypeptidiantigeenin (TPA), The okasolusyöpä antigeeni (SCC), syöpäantigeenipep- 125 (CA-125), syöpäantigeenipep- 153 (CA-153), pro-gastriini vapauttava peptidi (ProGRP), syöpäantigeenipep- 199 (CA-199), kasvaimeen liittyvä glykoproteiini 72-3 (TAG-72,3) ja neuronispesifiset-enolaasi ( NSE), ovat osoittaneet käyttökelpoisuutta diagnosointiin keuhkosyövässä [13] [14] [15]. Kuitenkin jokainen niistä ei ole pystynyt osoittamaan tarvittavaa herkkyyttä ja spesifisyyttä diagnostisena välineenä perusteeksi kliinistä kehitystä [8]. Yhdistelmä useita biomarkkereiden voi parantaa diagnostisen tehokkuuden syöpien [16]. Kuitenkin yhdistetty käyttö kasvaimen biomarkkereiden ei ole laajalti käytössä, erityisesti pienissä sairaaloissa ja vähemmän kehittyneissä maissa, koska korkeat kustannukset ja reagensseja. Tässä tutkimuksessa olemme löytäneet yhdistelmän taloudellinen tehokkuus ja kiinnekohta seerumi kuten LDH, CRP, Na

+, Cl

-, joka voidaan saada yhteisiä biokemiallisia havaitsemismenetelmä ja ei tarvitse kohtuuttomia agentias tai tilat. Maaseudulla ja köyhtynyt alue, käyttäen lähestymistapaa, olennainen seerumin testi voisi varoittaa ihmisiä, jotka ovat suurempi riski sairastua syöpään ja tehdä syvällisesti terveystarkastusta kuten CT, PET-CT ja niin edelleen.

Näin ollen uusi tekniikka tarvitaan kiireellisesti löytää yhdistyksen välistä tietojen suuri joukko biomarkkereiden ja varhaiseen toteamiseen keuhkosyövän. Viime vuosina on kehitys tieteen ja teknologian, tietokoneavusteinen suunnittelu on tullut puhkaista diagnosointiin ihmisen syövissä. Nykyään koneoppimisen menetelmiin, kuten keinotekoiset neuroverkot (Anns), päätös puita, naiivi Bayesian (NB) algoritmi, ja tukivektorikoneet (SVM) on hyödynnetty diagnoosi ja ennuste ennustaminen syöpien [17]. Esimerkiksi Anns eri EGFR mikrodeleetio mutaatioita on käytetty parantamaan diagnoosin tehokkuutta ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [18]. Ann malli yhdistää kuusi kasvain biomarkkereita, kuten CEA, gastriini, NSE, siaalihapon (SA), Cu /Zn, ja Ca, käytettiin menestyksekkäästi erottamaan keuhkosyöpään hyvänlaatuinen keuhkosairaus, normaali valvonta, ja ruoansulatuskanavan syöpien [19 ]. Aikaisempi tutkimus on osoittanut, että NB tekniikat ovat hyödyllisiä diagnosointiin ja tuottaa hoitosuositusten ja ennustaa 1 vuotta eloonjääntiaste keuhkosyöpäpotilaita [20]. Yhdistelmä-proteiinin ominaisuuksien ja määrite painotus mallien kanssa tukivektoriluokitin (SVM) käytettiin erottamaan SCLC ja NSCLC [21]. Nämä menetelmät ovat johtaneet kehittämiseen luokittelijoiden, jotka pystyvät erottamaan syövän ja ei-syöpä näytteitä. Anns, SVMs ja NB on käytetty laajalti luokittelun ongelmiin [17] [20] [22]. Anns on kyky täyttää tilastollinen jotka sisältävät lineaarisia, logistinen ja epälineaarinen regressio, mutta se on vaikea Anns ymmärtää rakenteen algoritmin, johtuen että Anns ovat ”musta laatikko” teknologia ja siten ne tuskin löytää miten toimia luokitusta. Muussa tapauksessa antelias ominaisuudet aiheuttavat overfitting helposti [17]. Kontrasti Anns, vuonna SVM overfitting tuskin esiintyy, mutta koulutus on hidas kun inputing useita tietoja. NB on erittäin helppoa hahmottaa mutta kuten ANN liiallinen ominaisuuksia voidaan harhaan luokitusta [17] [23]. Äskettäin uusi evoluutioalgoritmin kutsutaan Gene Expression Programming (GEP), joka on automaattinen ohjelmointi lähestymistapa otettiin ensimmäistä kertaa käyttöön Ferreira [24] tutkittiin apu- diagnoosi syöpien. GEP on edut joustavuuden ja valta tutkia koko hakuavaruudesta, joka tulee erottaminen genotyypin ja fenotyypin ja on visualisointi tietomalli. Se on helppo ottaa käyttöön ja huomauttaa miksi GEP voi toimia kautta parametrien säätö [24] [25] [26]. Yksi erityinen tutkimus on ilmennyt ylivoimainen arvo GEP ennustaa haittavaikutusten radikaalien kohdunpoisto kohdunkaulan syöpäpotilailla tarkkuudella 71.96% [27]. Meidän perustutkimus, luokittelu keuhkotuumoreiden pohjalta tehtiin biomarkkereita (mitattuna 120 NSCLC ja 60 SCLC potilasta) perustamalla optimaalinen biomarkkereiden yhteisiä malleja, joissa GEP algoritmilla [28]. On kuitenkin vain vähän asiaa koskevat tiedot GEP soveltaa keuhkosyöpään toistaiseksi.

Tässä tutkimuksessa kehitimme ennustemallista käyttäen GEP menetelmää parantamaan diagnostista tehoa SCLC. Useat biomarkkerit on aiemmin osoitettu olevan käyttökelpoinen keuhkosyöpään diagnoosin. Meidän GEP malli ehdotti uutta multi-analyysi seerumin biomarkkereita varhaiseen toteamiseen SCLC.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaille ja valvonta

Yhteensä 430 tapausta, joista 145 SCLC potilaita, 130 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilasta ja 155 ei-syöpä valvonta, otettiin pois Affiliated sairaala Qingdao University heinäkuusta 2006 ja toukokuun 2013 diagnoosi 145 SCLC potilaiden perustui koepala ja histopatologia, ja he olivat osoittautuneet käsittelemätöntä ensisijainen keuhkosyövässä (kuvio 1), 130 pienisoluista keuhkosyöpää diagnosoitu primääri kasvain vaiheen I, II ennen leikkausta. Histologinen diagnoosi ensisijainen keuhkosyöpä perustettiin mukaan uuden luokituksen keuhkotuumoreiden Maailman terveysjärjestön ja International Association for Lung Cancer Study [29].

. hematoksyliini- eosiinivärjäykset biopsianäytteestä siivu. B. CD56 (+) havainnot immunohistokemiallinen menetelmä. C. Syn (+) havainnot immunohistokemiallinen menetelmä. D.TTF-1 (+) löydökset immunohistokemiallinen menetelmä

SCLC ryhmään kuului 94 mies- ja 51 naispotilaiden, vuotiaita 33 ja 78 vuotta vanha. Vertailuryhmä koostui 155 ei-syöpätapausta, mikä tehtiin tutkimukset osoittavat, että he terveys (86 urosta ja 69 naarasta). NSCLC potilaat (69 urosta ja 61 naarasta) sisällytettiin negatiiviseen kontrolli näyttää ero SCLC, valitsimme 130 tapausta 155 ei-syöpätapausta kuin terveillä verrokeilla. Tutkimus hyväksyntä saatiin vastaavasta eettisen komitean ja kirjallinen suostumus saatiin kaikilta osapuolilta. Näytteet ja terveystiedon leimattiin käyttämällä yksilöllisiä tunnisteita suojaamiseksi aihe luottamuksellisuutta (taulukot 1 ja 2).

Valinta kuusi seerumin biomarkkereita

Valitsimme kuusi biomarkkerit, jotka liittyvät läheisesti liittyvät keuhkosyövässä, erityisesti SCLC, ja että on laajalti käytetty seulonnan SCLC. Indeksit valitsimme on sisällytetty GEP malliin. Aiempien kliininen tutkimus, seerumin LDH ja CRP SCLC potilaat ovat merkittävästi korkeampia kuin terveillä verrokeilla, mutta seerumin natriumin ja kloridi ovat huomattavasti alhaisemmat kuin normaaleilla verrokeilla. Seerumin taso LDH, joka on yleisesti kohonnut neoplastiset sairaudet, on ehdotettu tehokas tuumorimarkkeri monta vuotta. Siksi nämä merkit ovat merkittäviä merkitystä SCLC. Esimerkiksi keuhkosyöpäpotilaita, erityisesti SCLC potilaat, oireyhtymää Sopimaton Anti antidiureettisen hormonin eritys (SIADH) pidetään johtava syy hyponatremian ja hypokloremia ja voi indusoida liitännäissairauksia kuten keuhkosyöpä. Myös tärkeimmät osmoottinen tehoaineet että ekstrasellulaarinestettä pääasiallinen sisältävät seerumin natrium ja sen mukana kloridi- [30] [31]. On myös lukuisia raportteja yhdistyksen välillä krooninen tulehdus ja syöpään [32]. CRP on epäspesifinen akuutin vaiheen tulehdusvasteen seerumimarkkerin tuottama maksasolujen asetuksen nojalla interleukiini (IL) -6 [33]. CEA ja NSE ovat yleisimpiä biomarkkereita käytetään keuhkosyövän seulonnassa sairaalassa [34] [35].

mittaamalla seerumin biomarkkereita

Blood (10 ml) kerättiin seeruminerotusputkiin, käsitellään välittömästi, ja erotettiin sentrifugoimalla 3000 rpm: llä huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Erotettu seerumi sitten eriin ja säilytettiin -80 ° C: ssa mittaamiseen kuuden biomarkkereiden edellä. CEA ja NSE määritettiin elektro-kemiluminesenssi immunomääritys (ECLIA), käyttäen Roche E601 kemiallisen luminesenssin immuniteetin analysaattorin apu- reagenssipakkausta (Dongying J M Chemical Co., Ltd., Kiina). LDH, CRP, Na

+ ja Cl

– mitattiin polyakryyliamidigeelielektroforeesilla (PAGE), immunoturbidimetry (ITM), ja ioniselektiivinen elektrodi menetelmiä, vastaavasti, käyttäen Hitachi 7600-020 automaattinen biokemiallisten analysaattorin (Beijing Leadman Biochemical Technology Company, Peking, Kiina). Tulokset esitettiin keskiarvoina kaksoiskappaleita jälkeen vähentämällä tausta-arvoja. Normaali raja- LDH (99-245 u /l), CRP (0-3mg /l), Na

+ (136-146 mmol /l, Cl

– (96-108mmol /l), CEA (0-3,4 ng /ml), ja NSE (0-17ng /ml) käytettiin standardeihin.

Geenien ilmentyminen ohjelmointi (GEP) mallit

GEP on evoluutioalgoritmin käyttöön Ferreira vuonna 2001 [25]. Se voi jäljitellä biologisen evoluution perustuu tietokoneen ohjelmointiin. olettamuksen ollessa, jollakin tavalla, luonnollinen kehitys geneettisen ohjelmointi (GP) säilyttää muutamia ominaisuuksia geneettisten algoritmien (GA) [36] [37 ]. GEP algoritmi perii edut GA ja GP, mutta voittaa niiden haitat. toisin kuin GP, ​​kromosomien GEP esitä puita, vaan lineaarinen jouset kiinteän pituinen, ominaisuuksia otettu GA. GEP hyväksyy yksinkertainen lineaarinen samanpituisia tavalla kuvaamaan yksilöitä, joten on helppo käyttää epälineaarinen puurakenne ratkaisemaan monimutkaisia ​​epälineaarisia ongelmia, jolloin saavutetaan tarkoitus käyttää yksinkertaista koodausta monimutkaisten ongelmien ratkaisemiseksi [38]. GEP käyttää ominaisuus lineaarinen kromosomit, jotka koostuvat geenien rakenteellisesti järjestetty pää ja pyrstö. Head voivat sisältää funktionaalisia elementtejä, kuten {Q, +, -, x, /} tai terminaali elementtejä, kuten, ”Q” on tilastollinen funktio neliöjuuren. Koko hännän (t) lasketaan seuraavasti t = h (n-1) + 1, jossa n on suurin sallittu määrä parametreja tarvitaan toiminto asettaa [39]. Kun esitys jokaisen geenin on annettu, genotyyppi on perustettu. Se muutetaan sitten fenotyypin ilmaisun puu (ET). Kromosomit toimintoa käytetään genomin ja muokataan avulla mutaation, osaksi, root osaksi, geeni osaksi, rekombinaatiotekniikoiden, ja yhden ja kahden pisteen rekombinaatio. Vuokaavio geenin ilmentymisen algoritmi (GEA) on esitetty kuviossa 2. [24].

Algoritmi alkaa satunnainen luomisen kromosomien populaatiosta. Sitten kromosomit ilmaistaan ​​ja kunto kunkin yksittäisen arvioidaan. Mukaan kunto, toisto muutos tehdään, yksilöt valikoidaan sitten ja tulokset johtavat uusiin ominaisuuksiin. Lisäksi yksilöt tämän uuden sukupolven kohdistuu samaan kehitysprosessiin: ilmaus genomien, vastakkainasettelu valinnan ympäristön ja lisääntymisen kanssa muutos. Se toistetaan tietty määrä sukupolvia, kunnes tyydyttävä ratkaisu on löydetty. On tärkeää, että yksilöt valitaan ja kopioidaan seuraavan sukupolven mukaan soveltuvuutensa rulettipyörän otto elitism. Tämä takaa selviytymisen ja kloonaus parhaiten yksittäisten seuraavalle sukupolvelle. Jokainen GEP geeni sisältää listan symbolien kiinteän pituuden, joka voi olla mikä tahansa elementti asetettu toiminto [36]:

(1)

Optimaalinen kunto on: (2) (3) (4) TP, TN, FP, FN ovat määrä utaretulehdusmallia (TPS), tosi negatiivit (TN), väärien positiivisten (fps), ja vääriä negatiivisia (FN), tässä järjestyksessä.

teoria ANN mallien

Artificial Neural Networks (Anns), jolla on kyky luokituksen on matemaattinen malli, jonka alkuperäinen tarkoitus jäljitellä ihmisen hermo järjestelmää. Useita neuronien yhteen toisiinsa ja järjestetty sisään johdinkerros. Anns käyttää monimutkaisia ​​kerrokset (kutsutaan piilotasojen) käsitellä tulo ja lähtö, panos jossa kukin neuroni edustaa itsenäinen muuttuja. Anns sisältävät sarjan eri arkkitehtuurien lukien Multilayer Perceptron (MLP) ja Radial Basis Function (RBF) [17] [39]. MLP työllistää back-eteneminen oppimisen algoritmi ja epälineaarinen funktio välittää summan. RBF verkko aktivoi neuroni piilotettu kerroksen läpi radial perusteella toiminto, joka on kaksi parametrit: keskustan sijainti funktion ja sen bias. Vuonna RBF verkko, piilokerrokselle hyväksyy syöttää dataa valvomattoman muodossa [40].

Tilastolliset analyysit

Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS 16.0. Erot ryhmien laskettiin avulla nonparametric Wilcoxonin testi (U-testi), itsenäinen-näytteet T Test ja chi-neliö testi.

P-arvot 0

.

05

katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä.

Tunnistuskyky vertailu

Receiver Operating Characteristic (ROC) käyriä käytettiin kuvaamaan herkkyys biomarkkereita, yksin ja yhdessä, jotka kuvaaja piirretään ”R harjoitustyö 2,15-1”. Käyttämällä Anns vertailla osoituskyky, voimme varmistaa optimaalisen algoritmia.

Ethics selvitys

Tutkimus hyväksyntä saatiin eettisen komitean Qingdao University Medical College ja kirjallinen suostumus saatiin kaikilta osallistujaa. Tutkimuksen seurasivat Stard (standardit raportointi Diagnostic Tarkkuus) tarkistuslista parantaa tarkkuutta ja täydellisyyttä raportoinnin tutkimusten diagnostinen tarkkuus [41].

Tulokset

Väestörakenteen ja kliiniset profiilit sekä seerumin kuusi biomarkkerit SCLC potilaiden ja normaalit kontrollit

kliininen ominaisuudet SCLC potilaiden ja normaalien verrokkien yhteenvetona taulukossa 1, NSCLC potilaiden ja verrokkien olivat taulukossa 2. Mitään merkittäviä eroja iän ja tupakoinnin historia havaittiin näiden kahden ryhmän. Perustaa uusi usean analyysi seerumin biomarkkereita tehokkaan seulonnan SCLC, niistä kuudesta biomarkkereiden valittiin ja niiden pitoisuudet seerumissa määritettiin 145 keuhkosyöpään sairastuneen ja 155 verrokeilla (S1 aineisto). SCLC potilaat osoittivat merkittävästi korkeampia pitoisuuksia seerumin LDH, CRP, CEA, ja NSE kuin normaalit kontrollit (

p 0

.

001

), kun taas pitoisuudet Na

+ ja cl

– olivat huomattavasti pienempi kuin normaalin valvonnan (

p 0

.

001

) (taulukko 3). On merkittäviä eroja pitoisuuksissa LDH, Na, Cl ja NSE välillä SCLC ja NSCLC tarkoittaa, että nämä biomarkkerit ovat erityisen sopivia SCLC (taulukko 4). Korrelaatio analyysi riippui Spearmanin analyysi oli jättää mahdollisten sekoittavien tekijöiden, korrelaatiokerroin, joka on lähellä ”1” tarkoittaa toistuvia GEP malleissa kuusi biomarkkerit hoitaa tehtävänsä hyvin ja on merkittävä rooli tässä järjestyksessä. (Taulukko 5).

ROC käyrät analysoi edustaa herkkyys /spesifisyys kunkin biomarkkereiden ja niiden yhdistelmät

ROC käyrät löytää herkkyys /spesifisyyden kunkin biomarkkereiden määritettiin verrattuna AUC, löysimme tulosta seerumin natriumin ja seerumin kloridi olivat alhaisemmat kuin mikään muu biomarkkerit (kuvio 3), sitten rakentaa malleja jakamalla kaksi ryhmää vahvistamaan, Na

+ ja Cl

– ovat merkityksellisiä havaitsemisessa keuhkosyöpäpotilaita ja valvontaa. Malli 1 on yhdistänyt kaikki kuusi biomarkkerit ja malli 2 on yhdistyivät neljä biomarkkerit poistavia seerumin natrium ja seerumin kloridi. Silmiinpistävää ero suorituskykyä malli 1 ja malli 2 oli graafisesti kuviossa 4, malli 1 6 biomarkkereiden on ROC-käyrä on merkittävä etu (kuvio 4).

Herkkyys kouluttama kuusi biomarkkerit yhdistelmä toimii paremmin kuin neljä biomarkkereita.

GEP mallinnus

GEP malli 1 sisältää kuusi seerumin biomarkkereita.

ohjelmistoja kutsutaan ”Automatic ongelmanratkaisija 3.0” käytettiin ajaa algoritmin. GEP mallinnus satunnaisesti valittu neljä viidestä osioista koulutus joukko (240 henkilöä) mallin tuotanto, mukaan luettuina 115 SCLC potilasta ja 125 normaalia valvontaa. Seuraavaksi GEP parametrit muutettiin testaamaan loput 60 aiheista mallin validointi. Pitoisuus kuusi biomarkkereiden oli syötetty GEP mallia laskeakseen sen havaitsemisen herkkyys ja erottelua varten SCLC ja normaalit kontrollit. GEP malli 1 käytetään kaikkien kuuden biomarkkerit tuloina ja algoritmi oli:

Jos laskettu arvo ”y” yhtä suuri tai suurempi kuin pyöristäminen kynnys, niin levy on luokiteltu ”1”, ”0” muuten. Muuttujat x

0, x

1, x

2, x

3, x

4, ja x

5 edusti biomarkkerit LDH, CRP, Na

+ , Cl

-, CEA, ja NSE, vastaavasti.

Potilaat kärsivät keuhkosyöpään oli merkitty luokan ”1”, kun taas terveillä henkilöillä oli merkitty luokka ”0”. Seerumin LDH, CRP, Na

+, Cl

-, CEA, ja NSE käytettiin tuloa mallissa 1. Yleinen koe kooste yhteenveto taulukossa 6. Tämä malli menestyksekkäästi syrjinyt 281 ulos 300 aiheita, jotka edustivat määrityksen kerroin 93,75% (225/240) ja 93.33% (56/60) koulutusta ja testi sarjaa, vastaavasti (S1 aineisto).

GEP malli 2 joista neljä biomarkkerit .

Vaikka suorituskykyä malli 1 6 biomarkkereiden oli hyvä, halusimme tietää, onko määrä biomarkkereita voitaisiin vähentää vain neljään, mikä voi vähentää merkittävästi kustannuksia ja aikaa SCLC seulontaan. Mallissa 2, me vain valitsi markkereita, joita käytetään laajasti havaitseminen keuhkosyövän, mukaan lukien LDH, CRP, CEA, ja NSE, joilla on sama tehtävä kuten edellä kuvattu.

Algoritmi GEP malli 2 oli:

Jos laskettu arvo ”y” on yhtä suuri tai suurempi kuin pyöristäminen kynnys, levy on luokiteltu ”1”, ”0” muutoin. Tässä mallissa muuttujat x

0, x

1, x

2, ja x

3 olivat biomarkkereiden LDH, CRP, CEA, ja NSE, vastaavasti.

tarkkuus GEP malli 2 oli 91,66% ja herkkyys oli 86,67% vuonna testipakkauksesta, joka oli pienempi kuin mallissa 1 (taulukko 7). Kaikki harjoitusten tehtiin kolmena kappaleena sen varmistamiseksi, että paras arkkitehtuuri valittiin. Olemme tehneet muita yhdistelmiä varmistaa malli 1 on optimoitu biomarkkereiden paneeli, joka hankki ylin ennustetun arvon.

kehittäminen mallin Artificial Neural Networks

Jotta vertailla luokitus vallan välillä GEP ja ANN, IBM SPSS Statistics 18,0 sovellettiin rakentaa Anns (MLP ja RBF mallit) ennustemallit. Model1 ja MODEL2 olivat sama GEP. SCLC potilaiden ja verrokkien (0 tai 1) olivat palautetta siitä riippuva muuttuja kuin GEP malleja. Käyttäen mallia 1, MLP osoitti tarkkuus 85,4%, 80,0% ja RBF hankittu tarkkuus 80,0%, 78,3% koulutukseen ja testausvaihe, vastaavasti. Lisäksi malli 2 oikean luokittelun korko MLP edustaa tunnistamiseksi 83,3% ja 83,3% ja RBF oli 84,2%, 83,3% keskuudessa koulutusta ja testaus vaiheissa, tässä järjestyksessä. Ohjelmisto on juoksi kolme kertaa ja covariant oli erilainen järjestää valita paras (Taulukko 8) (kuvio 5).

Verrattuna Anns, GEP algoritmi osoittautuu korkeimman ennakoivan kurssia on merkittäviä vahvuuksia. ROC-käyrä ja GEP malli osoitti, että malli 1 on riittävä yhdistelmä erottaa keuhkosyöpä potilaita korkean riskin ihmisille.

GEP malli 1 sisältää kuusi seerumin biomarkkerit suorittaa rajallinen vaiheessa ja laaja vaiheessa.

optimaalinen GEP malli 1 käytettiin tekemään vertailua aikaisin ja myöhään SCLC (74 rajallinen vaiheessa ja 71 laaja vaihe). Valitsimme 74 tapausta 155 ei-syöpätapausta kuin terveillä verrokeilla. Ensinnäkin, jotta voitaisiin tutkia varhaisen SCLC, kuten edellä mainittua menetelmää GEP mallin satunnaisesti valittu neljä viidestä osioista koulutus joukko (118 henkilöä) mallin tuotanto, mukaan luettuina 59 varhainen SCLC potilasta ja 59 normaalia valvontaa. Loput 30 tapausta (15 varhainen SCLC ja 15 normaalit kontrollit) olivat mallin validointi. Voidaan havaita, että varhainen SCLC hankki tarkkuus 92.37% (109/118) ja 90% (27/30) koulutus- ja Koepakettia, vastaavasti. Toiseksi, myöhään SCLC, 116 koehenkilöä (57 myöhään SCLC ja 59 normaalit kontrollit) mallin sukupolven ja 29 tapauksessa mallin validointi, se edusti tarkkuus 96,52% (112/116), 91.30% (27/29) koulutusta ja testi asetettu, vastaavasti. Tulokset osoittivat, että tarkkuus myöhään SCLC in GEP malli 1 suoritettiin paremmin kuin varhain SCLC ja yhteensä 145 SCLC, mutta varhainen SCLC tarkkuus oli lähellä tulosta 145 SCLC, se oli silti hyvä suorituskyky (S3 aineisto) (S4 aineisto).

GEP malli 1 suorittaman pienisoluista keuhkosyöpää ja normaalit kontrollit.

vahvista GEP malli 1 testi, pienisoluista keuhkosyöpää on sisällytetty negatiivisen kontrollin kanssa terveillä vapaaehtoisilla. Kuten edellä mainittua menetelmää, GEP satunnaisesti valittu 208 koehenkilöä (104 pienisoluista keuhkosyöpää ja 104 normaalit kontrollit) mallin sukupolven, 52 koehenkilöä (26 pienisoluista keuhkosyöpää ja 26 normaalit kontrollit) mallin validointi vastaavasti. Se osoitti, että tarkkuus 87,5% (182/208), 86,5% (45/52) koulutus- ja Koepakettia, vastaavasti. Samaan aikaan, tulokset olivat merkittävästi huonompi kuin SCLC potilaista ja riittää todistamaan, että GEP malli soveltuu SCLC potilaille (taulukko 9) (S2 aineisto).

Keskustelu

SCLC osuus on noin 13-18% kaikista keuhkosyövässä, monipuolista ilmaantuvuus eri maissa [42]. Ilman hoitoa, se on kaikkein aggressiivinen kliininen kurssi kaikista keuhkosyöpää tyyppejä, jossa selviytymisen 2-4 kuukautta [43]. Diagnoosi SCLC sen varhaisessa vaiheessa on haastavaa, koska se on yleensä oireeton, kunnes vaiheissa, mikä aiheuttaa huono ennuste [44]. Tämä merkitys korostuu luotettavan alkuvaiheen diagnoosin tapa pidentää elämää [45].

Erilaisia ​​menetelmiä on käytetty havaitsemiseksi SCLC, kuten rinta- radiografian, ysköksen sytologia, ja CT. Teho näistä työkaluista on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa ja käy ilmi, että rintakehä radiografian ja ysköksen sytologisesta on alhainen herkkyys alkuvaiheen havaitseminen SCLC [46,47]. Vaikka CT kuvantaminen on tullut tehokas tekniikka diagnoosin moniin ihmisen sairauksiin, näkyvin rajoittamisesta CT kuvantaminen havaitsemiseen keuhkosyövässä on korkea väärässä hyvänlaatuisen keuhkonoduluksia kuten keuhkosyövässä [48,49]. Lisäksi CT kuvantamisvaihtoehtoa ovat yhä kalliita useimmille kehitysmaiden ja sairausvakuutus virastojen ei hyväksy käyttöön TT kuin valvonta strategiaa keuhkosyövässä.

Biologiset merkkiaineet voidaan helposti havaita biologisista nesteistä käyttäen minimaalisesti invasiivisia, mikä voi merkittävästi parantaa havaitsemismäärä useiden ihmisen syövissä. Useat kasvainmerkkiaineet, kuten ɑ-fetoproteiini (AFP), eturauhasen spesifisen antigeenin (PSA), ja syövän antigen125 (CA125), ovat osoittautuneet olevan erittäin herkkä ja tehokas seulonta maksassa, eturauhasessa, ja munasarjojen syöpien [50] . Jokaisella biomarkkereiden on alhainen diagnostinen rajallisten herkkyys ja joka on osittain johtuen heterogeeninen taudin [15,51]. Monet kasvainmerkkiaineet ei käytetä yksin tavanomaisesta kasvain seulonta koska alhainen havaitseminen hinnat ja hyväksyttävää väärien positiivisten diagnoosien [52]. Tässä tutkimuksessa joidenkin tavanomaisten ja taloudellinen markkereita, kuten LDH, CRP, Na

+, Cl

– ja kaksi muuta kasvaimen biomarkkerit (CEA, NSE) valittiin perustuu aiempiin tutkimuksiin laatia GEP mallin havaitsemiseksi SCLC. Näitä biomarkkerit voidaan helposti testata, vaikka kehittyvillä alueilla, kahdella sarjat. Esimerkiksi LDH ja CRP, kaksi tärkeää tulehduksen merkkejä, joita testataan säännöllisesti useimmissa sairaaloissa Kiinassa, puhumattakaan elektrolyyttiliuos Na

+, Cl

-.

Aiemmassa tutkimuksessa Flores,

et al

. [44,53,15] sisältyy 63 keuhkosyöpäpotilaita, 87 ei-syöpä valvontaa. Ann Mallia koulutettu joukko biomarkkerit (Cyfra 21,1, CEA, CA125 ja CRP) ja saavutti oikea luokittelu osuus 88,9%, 93,3% ja 90% koulutukseen, validointi ja testausvaiheen, vastaavasti. Feng,

et al

. [19] saavutti ennustaminen osuus 87,3% havaitsemiseksi keuhkosyövässä on testivaiheen käyttäen ANN mallia edellä kuusi biomarkkereita ja 19 lisäparametreja, kuten riskitekijät, oireet, tupakointi, altistuminen kemikaaleille, keittiö ympäristö jne Toinen tutkimus saavutti 90% spesifisyyttä keuhkosyövän koulutukseen asetettu, joka perustuu kolmen biomarkkereiden paneeli koostuu makrofagien migraatiota estävä tekijä (MIF), prolaktiini (PRL) ja trombospondiini (THSP) [12]. Mukaan ominaisuus ”musta laatikko” in ANN, emme tiedä, miten ANN oppii suorittamaan sen luokitusta, vain antaa lopulliset tulokset syy emme erottaa miksi se ei toimi [17]. Kuitenkin GEP menestyvät vaikka on suuri hienostunut tietoa ja tarjota visuaalinen kaava malli. Tutkimuksessamme käyttäen ROC käyrä havaitsemiseksi kunkin herkkyys /spesifisyys, me nähdään että AUC Na

+ ja Cl

– on alhaisempi kuin toiset, ja kuusi biomarkkereiden syntynyt paras.