Krooninen sairaus

Tyyppi- aminovoihappo reseptoreihin (GABARs) ovat tärkeimmät pelaajat nopea estävä synapsivälitystä ihmisen aivoissa. Nämä reseptorit kuuluvat superperheen pentameerisen ligandin ionikanavien tunnetaan Cys-silmukka-reseptoreihin. Väheneminen GABAR signalointi asemat hyperaktiivinen neurologisten häiriöiden, kuten unettomuus, ahdistuneisuus ja epilepsia. Tässä raportoimme ensimmäistä X-ray rakenne GABAR, ihmisen b3 homo pentameeri, co-kiteytetään uusi agonisti, bentsamidiini.

Ensinnäkin, olemme huomanneet, että välittäjäaine sitova tasku GABARs sijaitsee välillä ECD: itä. Kuten bentsamidiinia tunnetaan erittäin tehokas seriini-proteaasi-inhibiittori, johdannaisia, jotka ovat kliinisissä tutkimuksissa ehkäisyyn veren hyytymistä. Bentsamidiinin bentsyylirenkaassa on pinottu välillä sivuketjujen Phe 200 ja Tyr 62, jossa sen amidiniumkloridin ryhmä muodostaa vetysidoksia Glu 155 sivuketju.

kuitenkin otetaan thatGABARb3 agonistit kuten histamiini teko sen sijaan potentiaattoreina heteromeeristen GABARs, luonnehdinta bentsamidiinijohdannaisia ​​positiivisina modulaattoreina voi tarjota uusia mahdollisuuksia lääkekehityksessä. Vihdoinkin olemme myös tunnistettu glykosylaatiokohta GABAR.

Tämä työ antaa konkreettinen perusta ymmärtää miten useiden ihmisen sairauksien mutaatiot vaikuttavat GABAR kokoonpano, glykosylaation ja agonistin sitoutumisen sekä signaalin transduktio ja ruiskutus prosessien .

vastauksena hormoni ja stressiä, joka on cAMP-vaste-elementtiin sitoutuva proteiini (CREB) -regulated transkription koaktivaattorikompleksien 1 (CRTC1) kootaan. C1 /M2 onkoproteiinia aiheuttaa epänormaalien ilmentymä CREB ja NOTCH kohdegeenien. Kirjoittajat raportoivat voitto-of-function toiminnan C1 /M2 onkoproteiinia että ohjaa sen vuorovaikutukset myelocytomatosis onkogeenin (MYC) proteiineihin ja aktivoivat MYC transkriptio tavoitteita, mukaan lukien solujen kasvua ja aineenvaihduntaa, selviytyminen, ja kasvaimen kehittymisen.

Ensinnäkin, käytimme solu-alaiset näytön ja totesi, että C1 /M2 koaktivaattorikompleksien aktivoitu MYC kautta. Tämä vahvistettiin samanaikainen immunosaostus.

Seuraavaksi tutkimme rooli CRTC1 ja M2 monimutkainen KAATOLOVEN kautta. Ihmisen kasvaimet ovat yhdistäneet aktivointi MYC ja CREB polkuja. MYC onkoproteiinia on yli-ilmentynyt yli 50% kaikista syövistä. Rakennamme sarjan poistojen kaatamaan vuorovaikutuksen kanssa. Tämä osoittaa, että domeenin MAML2 tarvitaan vuorovaikutuksessa NOTCH, ja sitä ei ole C1 /M2-fuusioproteiinia. Havaitsimme myös geenejä säädellään C1 /M2 Dox-indusoituva siirtogeenin järjestelmä.

Tämä työ viittaa siihen, että proteiini vuorovaikutus voi näkyä myös muissa onkoproteiinia fuusiot. Ja että yhdisteet kohdistettu C1 /M2-MYC vuorovaikutus ovat houkutteleva kehittämisstrategiaa syövän vastaista terapeuttisten kasvaimissa kätkeminen translokaatio.