PLoS ONE: Verkkorakenteet Dekoodaus Kohdunkaulan Cancer
tiivistelmä
Mukaan GLOBOCAN tilastoihin, kohdunkaulan syöpä on yksi yleisimmistä kuolinsyistä naisilla maailmanlaajuisesti. Se on todettu olevan vähitellen kasvaa nuoremmilla henkilöillä, erityisesti kehitysmaissa. Analysoimme proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen verkkojen kohdunkaulan solujen normaalin ja tautitilojen. Todettiin, että tauti verkko oli vähemmän satunnaisia kuin normaali yksi, joka kertoi muutoksen monimutkaisuus perusverkon sairauden tilassa. Lisäksi tutkimuksessa kuvattiin, että sairaustila on nopeampaa signaalinkäsittelyn kuin halkaisija perusverkon oli hyvin lähellä vastaavan pistokokeet. Tämä saattaa olla syy siihen, että normaalien solujen muuttua pahanlaatuisen tilan. Lisäksi analyysi osoitti VEGFA ja IL-6-proteiinien kuin selvästi suurta solmujen tartuntatautiverkoston, joiden tiedetään ilmeisen merkittävä panos edistämisessä kohdunkaulan syöpä. Analyysimme, on aika taitavia ja kustannustehokas, tarjoaa suunnan kehittää uusia lääkkeitä, hoitotavoitteet ja biomarkkerit toimivuutta määrittämällä vuorovaikutuksen tavoista, joilla on rakenteellinen merkitys.
Citation: Jalan S, Kanhaiya K, Rai A, Bandapalli OR, Yadav A (2015) Verkkorakenteet dekoodaus Kohdunkaulan syöpä. PLoS ONE 10 (8): e0135183. doi: 10,1371 /journal.pone.0135183
Editor: Matjaz Perc, University of Maribor, Slovenia
vastaanotettu: toukokuu 23, 2015; Hyväksytty: 17 heinäkuu 2015; Julkaistu: 26 elokuu 2015
Copyright: © 2015 Jalan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään
Data Saatavuus: aineistot ovat kerätty UniProt KB [ref.94] CCDB [ref.95], Proteome 2D-PAGE Database [ref.96] lisäksi tietoja aikaisemmista julkaistu kirjallisuus. Käytimme myös datan HeLa solulinjan [ref.97] Kun olet hakenut proteiinien normaalin ja sairauden aineistoja, niiden vuorovaikutuksessa kumppaneita ladata STRING tietokannasta [ref.98].
Rahoitus: Tämä työ oli tukevat Department of Science and Technology, Intian hallitus lupanumeroon: SR /FTP /PS-067/2011 ja neuvoston tieteellisen ja teollisen tutkimuksen, Intia kohdeapuraha: 25 (0205) /12 /EMR-II.
kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
Noin 528000 uutta tapausta kohdunkaulan syöpä diagnosoitiin ja 266000 kuolemantapausta arvioidaan maailmanlaajuisesti vuonna 2012 [1, 2]. Esiintyvyys on todettu lisääntyvän vähitellen, pääasiassa nuorempien ikäluokkien naisten [3]. Vaikka infektio ihmisen papilloomavirus (HPV) on tärkeä rooli esiintymisen taudin [4], naisten osuus kehittää tätä syöpä infektoimalla HPV yksin on noin 40% [5, 6]. Tämä osoittaa, että muut tekijät, kuten geneettinen alttius, ravinnon kysymyksiä, ympäristö ja sopimatonta elämäntapa ovat vastuussa sairastumiseen [3]. Huolimatta valtavia investointeja ja laajaa tutkimusta viime vuosina kohdunkaulansyövän etiologian on edelleen epäselvä [7]. Edelleen, tämä kasvain on erinomainen malli tutkimiseen liittyviä mekanismeja syövän ylläpitoon, ja esittelee luotettava tapa seurata biologisia muutoksia aiheuttama tauti [8].
Aiemmassa tutkimuksessa Alsbeih et al., on osoittanut, että somaattiset mutaatiot PIK3CA, PTEN, TP53, STK11 ja KRAS sekä useita kopioluvun muutokset johtavat patogeneesiin kohdunkaulan karsinoomien [9]. Harvat vertaileva seulonta-analyysit sairastuneiden tahroja säännöllisin väliajoin ovat auttaneet diagnosoida vaiheessa syövän potilaan kustannustehokkaalla tavalla, mutta nämä analyysit ei saanut hyviä tuloksia potilaille pitkälle [10]. Myöhemmin tutkimukset kemokiiniverkosto ovat alulle tutkijat kohdistaa sekä kemokiinien ja niiden reseptorien terapeuttiseen interventioon, joko vasta-aineita tai pienimolekyylisiä antagonisteja [11]. Kuitenkin molemmat, monimutkaisuutta sekä vaihtelut jokaisessa vaiheessa syöpä renders suunniteltaessa lääkekohteita erittäin vaikeaa [12, 13]. Systeemibiologian lähestymistapoja perustuu verkon teoriaan voinut tutkia valtava aineistostaan käyttämällä -omics tekniikoita (eli ylei-, transcript-, prote- ja metabol-omiikka) uudella tavalla [14]. Biologiset prosessit pidetään monimutkaisia verkostoja vuorovaikutussuhteita lukuisten komponenttien solun sijaan itsenäinen yhteisvaikutukset vain muutamia molekyylejä [15-17]. Aikaisemmat tutkimukset perustuvat ihmisten sairauksien verkon paljastaa, että erilaiset syövät ovat yhteydessä toisiinsa toisiinsa useita reittejä, jotka ovat muuttuneet eri sairauksiin [18]. Koska syöpä on monimutkainen sairaus, edustus pahanlaatuisen solun proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen (PPI) verkko ja sen myöhempien vertailevat analyysit normaalin couterpart voi antaa käsityksen käyttäytymistä syöpäsolujen ja voi johtaa löytämään uusia biomarkkerit [19]. Tässä tutkimuksessa olemme analysoineet PPI verkostoja kohdunkaulan solujen kohdun kudoksen normaalille ja tautitilojen ja tutkitaan niiden rakenteelliset ominaisuudet. Tämä kattava tutkimus ansiosta voimme tunnistaa eroja normaalin ja sairauden olosuhteissa. Rakenteellinen parametrit kuvaavat joitakin tärkeitä proteiineja, jotka ovat toiminnallisesti merkittäviä esiintyminen sairauden ja voidaan käyttää lääkekohteita tehokkaamman taudin hoitoon.
Tulokset
Rakenteelliset ominaisuudet syöpä verkot
kokonaismäärä proteiinien ja niiden vuorovaikutuksessa kumppanit saadaan normaali kohdunkaulan solun oli 4481 solmuja ja 21801 yhteydet, jota seurasi 2636 solmujen ja 20040 linkkejä kohdunkaulan syövän aineistoja. Näistä aineistoja, saimme eri liitettyjen laitteiden nimitystä verkoissa. Eri ominaisuudet normaalien ja sairaiden verkot on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Ensimmäinen sarake taulukossa 1 osoittivat, että kokonaismäärä proteiinien taudin aineisto on pienempi kuin normaalia dataa. Todennäköinen syy tähän voisi olla saatavilla normaalia datan verrattuna taudin yksi. Toinen todennäköinen syy voisi olla, että sairauden tilassa, monet polkuja vaiennetaan tai proteiini ilmaisuja muutetaan [20]. Myös taudin tila, voi olla mukana uusien proteiinien tai väyliä, jotka ovat ehkä vangiksi analyytikko vielä. Seuraava sarake taulukossa 1 esitetty keskimääräinen aste (⟨
k
⟩) verkon. Kolmas sarake merkitty halkaisija verkon, joka osoitti kykyä verkon signaalin siirtoon [21]. Pienempi halkaisija taudin verkon (DNC ja C1) osoitti nopeampaa signalointi polkuja verrattuna normaaliin tilaan. Tämä on biologisesti relevantti, koska häiriöt syöpään liittyviä proteiineja edistää sopeutumiskykyä nopeammin viestinnän monissa suurissa syöpään liittyviä solun signaaliprosesseja [22]. Edelleen, laskimme keskiarvon ryhmittely kerroin (⟨
CC
⟩) kaikkien verkkojen yhdessä kokonaismäärä solmuja, joilla CC yhtä kuin yksi (
N
cc
= 1), kuten esitetty taulukossa 1. solmuja, joilla
CC
= 1 näkyy muodostumisen täydellisen sub-kaavioita tai klikkien, joka käsittää solmun harkitaan. Myös suurempi arvo ⟨
CC
⟩ sekaantunut olemassaolon suuri määrä klikkien tai lähes klikki rakennetta verkossa [21]. Cliques tunnetaan rakennuspalikoita verkkoon, jolloin taustalla tiukentamiseksi ja vakaa [23, 24], samoin kuin tiedetään säilynyt evoluution aikana [25]. Verkoissa, joilla on vähemmän määrä klikkien kuvattu purku rakennuspalikoita, mikä osoittaa epävakaa, mikä saattaa olla johtava taudin esiintyminen.
aste jakelu
P
(
k
), kaikkien verkkojen sekä normaalin ja sairauden aineisto seurasi teho laki (kuvio 1). Tämä osoitti, että näissä verkoissa solmuja, joilla erittäin vähemmän määrä naapurit olivat suurin rinnalla muutamia solmuja, joilla on hyvin suuri määrä vuorovaikutuksessa kumppaneita. Monet muut biologiset järjestelmät ovat olleet tiedossa seurata potenssilaki asteen jakelun kanssa eksponentti välissä 2 ja 3, mikä viittaa siihen, mittakaava vapaa käytös [17]. Toinen mielenkiintoinen havainto oli, että DNC verkko koski kahta eri potenssilaki kuten myös monissa sosiaalisia ja taloudellisia järjestelmiä [26]. Tämä ongelma ei esiinny muissa verkoissa, kuten C1, C2, NNC1 ja NNC2 ja siten tehty taudin verkon eri. Myös kohdunkaulan sairaus verkkoja, eksponentti valehteli alla
kaksi
kaikki verkot, jotka voivat johtua rajallisen koon vaikutus [27].
Degree jakelu
C
1,
C
2,
DNC
,
NNC
1 ja
NNC
2 aineistoja seuraavat potenssilaki käyttäytymistä. Mielenkiintoinen havainto on tunnettu DNC verkossa, jossa kaksinkertainen voima lakia.
Jotta ymmärtää monimutkaisia vuorovaikutuksia sekä olla Deep Insight muutoksiin vuorovaikutuksen tavoista taudin, vertailu niiden ominaisuuksien vastaavan satunnaisvalvontaa tehtiin. Koska aste sekvenssi tiedetään olevan yksi tärkeimmistä ominaisuuksista, jotka puolestaan vaikuttavat monet muut ominaisuudet verkon, satunnaisvalvontaa luotiin käyttäen samanlaista järjestyksessä kuin todellisen verkkojen tutkitaan tässä.
Vertailu satunnaisella ohjaus verkkojen
Vertasimme kaikki normaalin ja sairauden verkkojen vastaaviin kokoonpano malli, joka on satunnainen kopio verkkojen käsitellä tässä. Konfiguraatio malli säilyttää tarkka aste sekvenssin verkoston [28] tuottamalla satunnainen verkkoja tietyn verran sekvenssin joukko kooltaan joilla on
satunnainen
yhteydet eri elementtejä. Meillä syntyy kymmenen tällaista realisaatioita tietyn asteen järjestyksessä, eri ominaisuudet tällaisten verkkojen selviävät taulukossa 2.
Verrattaessa kaikkia verkkoja vastaavan kokoonpanon malleja, huomasimme, että ominaisuudet vastaavan satunnainen tarkastuksia, jotka on luotu käyttäen yhtä järjestyksessä kuin todellisen verkkojen poikkesi merkittävästi niistä todellisen verkkojen. Tosin halkaisija sekä klusterointi kerroin vastaavan satunnainen verkot olivat pieniä odotetusti [21], mielenkiintoinen osa oli, että vaikka läpimitta kaikki todelliset verkkojen olivat paljon suurempia kuin vastaava pistokokeita, DNC verkko oli halkaisijaltaan hyvin lähellä vastaavan satunnainen mallia. Koska halkaisija verkko on määritelty suurin kaikista lyhimmän polun verkossa ja heijastaa kykyä viestinnän solmujen kesken verkon sisällä [29], alempi halkaisija DNC lähellä vastaavia satunnaistettiin verkon merkitsi, että kunkin solmun DNC verkko oli liitetty muita solmuja hyvin muutaman askeleen [21]. Tämä edelleen osoitti, että viestintä DNC verkossa oli nopeampaa verrattuna muihin (NNC1 ja NNC2) verkostot [29]. Todennäköinen tulkinta tästä voi olla se, että signalointi tietojen syöpäsoluissa oli paljon nopeammin kuin normaalit solut. Nopeammin tiedonkulun DNC voi olla syynä hiusmurtumat soluissa johtaa sairaan tilan esimerkiksi valvomattoman leviämisen solujen. Myös vaikutus nopeaan signaalien eteneminen on jo todistettu, kun kyseessä on epileptisiä kohtauksia, joissa vuoksi hallitsemattoman tiedonkulun heikkenemistä esiintyy [30].
Seuraavaksi ryhmittely kerroin todellisen verkkojen olivat paljon korkeampi kuin kokoonpano malli (taulukot 1 2). Nämä korkeammat klustereiden kertoimia osoitti, että todellinen verkoissa, naapurit olivat hyvät yhteydet toisiinsa. Lisäksi löysimme solmuja, joilla CC yhtä suuri kuin yksi, mikä heijastui että ne ovat osa täydellisen sub-kaaviot (klikkien). Nämä klikkien tiedetään antaa vihjeen taudin synnyssä [31], mikä osoittaa niiden merkitys syövän verkoissa, lisätutkimuksia näiden solmut voivat tarjota paremman käsityksen syövän.
Lisäksi on jo todettu, että korkea ja korkea betweenness keskeisyyden solmut ovat tärkeitä, koska ne löytyvät eri reittejä verkossa [17, 32] ja siksi olemme analysoineet aste-betweenness keskeisyys korrelaatio (
k
–
β
c
) kaikkien verkkojen ja vertasi niitä niiden vastaavien satunnainen malleja. Huomasimme, että
k
–
β
c
kaikille yhteisen verkot kuvataan yleisesti positiivinen korrelaatio odotetusti (kuvio 2), koska suuri solmut yleensä enemmän betweenness keskeisyyden. Tämä tulos oli samankaltainen kuin niiden vastaavia kokoonpano malli (kuvio 3). Kaikkien todellinen verkot, korkein arvo
β
c
oli erittäin korkea verrattuna vastaaviin kokoonpano malli (kuviot 2 ja 3). Esimerkiksi korkein
β
c
on
C
1 oli noin 0,094, kun taas korkein
β
c
vastaavan kokoonpanon malli oli noin 0,063. Kuitenkin mielenkiintoinen havainto havaittiin DNC verkossa, jossa korkein arvo
β
c
oli niinkin alhainen kuin vastaavan mallin (0,076 todellista ja 0,085 varten vastaava kokoonpano malli). Siten solmu, jolla korkein
β
c
johtui aste että solmun ja mitään ylimääräisiä omaisuus oli mukana. Mielenkiintoista huomata, että koska vastaava malli verkot luotiin käyttäen samanlaista järjestyksessä kuin todellisen verkon,
β
c
kaikkien solmut verkossa oli automaattisesti huolehtinut niiden astetta, ja kaikki poikkeamat voidaan joka johtuu erityisaseman solmun hallussaan koska sen toiminnallinen merkitys verkossa. Matalampi arvo
β
c
ilmoittanut mitään tällaista suosivat suurta solmun läsnä DNC. Jotta saada tarkempi käsitys välistä eroa normaalin ja tautitilojen, me siirretään meidän keskittyä ominaisuus, joka antoi meille yksityiskohtaista tietoa paikallisesta käyttäytymisestä verkon solmujen. Kuten aiemmin,
CC
solmun vastaa välisen yhteyden naapureiden että solmu, olemme edelleen analysoineet aste-CC (
k
–
CC
) korrelaatiot .
Kaikki todellinen mallit yleinen (
C
1 ja
C
2), tauti ei yleinen (
DNC
) ja normaali ole yhteisiä (
NNC
1 ja
NNC
2) verkko on positiivinen korrelaatio.
Kaikki kokoonpano mallit yleinen (
C
1 ja
C
2), tauti ei yleinen (
DNC
) ja normaali ole yhteisiä (
NNC
1 ja
NNC
2) verkko näyttää alhainen betweenness keskeisyyden verrattuna todelliseen malli.
k
–
CC
C1, C2 ja DNC verkostoja yleinen negatiivinen korrelaatio (kuvio 4) niin löytyy muitakin biologisia järjestelmiä [17 ]. Kuitenkin kuvaaja NNC1 ja NNC2 osoitti poiketaan korrelaatio mallia. NNC1 ja NNC2 koostui osan vuorovaikutusta saadaan yleinen negatiivinen
k
–
CC
korrelaatio, jossa suurin osa vuorovaikutusta on satunnainen heijastuu puuttuessa
k
–
CC
korrelaatioita. Tämä inturn kuvattu, että DNC aligraafi on järjestetty kuvio [33], kun taas, NNC1 ja NNC2 poiketen mitään korrelaatiota voidaan pitää enemmän satunnaisia. Tämä laadullinen vertailu tehtiin perusteella niiden satunnainen kuvio, koska riittävä määrä satunnaisuuden on olennainen tekijä järjestelmän toimintaa [34]. Analyysi päätellä, että ei ole vähimmäismäärä satunnaisuuden verkkoa voisi olla syynä muutoksia normaalin tautitilan vaikuttamalla toiminnallinen yksikkö järjestelmän (solu) mutaation kautta ja muutoksia vuorovaikutukset proteiinien.
Lukuun osoitti
k
–
CC
korrelaatio yhteisen (
C
1 ja
C
2), tauti ei yleinen (
DNC
) ja normaali ole yhteisiä (
NNC
1 ja
NNC
2) verkot, kun taas yhteinen ja DNC verkkojen heijastuu vähemmän satunnainen korrelaatio, normaali ei yhteistä näytteillä enemmänkin satunnainen korrelaatio.
Tutkimme lisäksi toiminnallinen merkitys solmuja, jotka olivat korkea järjestelmä ymmärtää biologista merkitystä näitä solmuja esiintyminen kohdunkaulan syövän.
toiminnallisia ominaisuuksia korkea proteiinien
määritettiin astetta solmujen kaikki normaalin ja sairauden verkkojen ja tarkistetaan funktionaalisia ominaisuuksia kaikkien mahdollisimman suurta proteiinien saatavilla kirjallisuudesta, koska nämä solmut ovat myös tiedetään olevan rakenteellisesti hyvin tärkeä. Proteiinit (solmut), jolla on selvästi suuri tautitiloissa olivat VEGFA, DIF, IL6, PCNA, ESR1, CCND1, TGFB1. Kaikki nämä proteiinit olivat tiedossa on erilliset tehtävät syövän kehittymisessä. Todettiin, että yli-ilmentyminen VEGFA kohdunkaulan solulinjoissa lisäsi kasvaimen kasvua aktivoimalla PI3K /Akt (kuvio 5), ja tämän jälkeen sen alavirtaan mTOR-signalointireitin [35]. Lisäksi VEGFA aiheuttama aktivointi mTOR signa- edistetään myös syöpäsolujen kasvua cyclinD1 ja CDK4 aktivointi [36]. Invasiivisuus tapahtui kautta MMP2 ja MMP3, kun taas esto VEGFA vähensi kasvaimen kasvua [37]. VEGF-välitteistä signalointia, joka esiintyi kasvainsoluissa, osaltaan keskeisiä näkökohtia tumorigeneesin lukien toiminta syövän kantasoluja ja kasvaimen aloittamista [38]. Vastaavasti kliiniset tutkimukset ovat varmistaneet, että VEGF-C ilmentyminen liittyy läheisesti hyökkäystä fenotyypin ja vaikuttaa potilaan selviytymisen kohdunkaulan karsinoomien [39-41].
Kuva kuvattu miten HPV aiheuttama p53 epätasapaino ja säännelty VEGF: n ilmentymistä ja PI3K /Akt-reitin, joka puolestaan johtaa solujen eloonjääntiä ja angiogeneesiä kohdunkaulan syövän.
toinen proteiini DIF aiheuttama sykliini D1 hajoamista kohdunkaulan syövän solulinjoissa [42] ja säännelty varsi erilaistumista. Se hyökkäsi pääasiassa mitokondrioita ja lokalisoitu mitokondriot HeLa ihmisen kohdunkaulan syöpäsolut [43]. Seuraavaksi proteiini korkea järjestelmä oli IL6, jonka vaihtelu isännän immuunivastetta yhden emäksen monimuotoisuus voi edistää kohdunkaulan syövän riskiä [44]. Lisäksi johtuu krooninen tulehdus, IL6 sytokiini voi lisätä riskiä sairastua kohdunkaulan syöpään [45]. On jo tunnettua, että syöpään liittyvän fibroblastien vanhenemista aiheuttama korkean riskin -E6, aktivoi IL-6 /STAT3 signaloinnin ja uudistaa kasvaimen mikroympäris- suosimalla kehittämistä kohdunkaulan syövän jälkeen pitkänomaisen latenssi taudin. Tämä osoitti mahdollisuus viedä aktivoitu IL-6 /STAT3 verkon vastaan tulehdusta lukien fibroblastien vanhenemista kasvaimen mikroympäristössä (kuvio 6), jota voidaan pitää täydennyksenä lisäämään tehoa täsmähoitoihin HPV 16/18 kohdunkaulan syövän [ ,,,0],46]. Aktivoidulla STAT3, IL-6 ilmenee senescent varhaisessa kohtia kohdunkaulan syövän kudoksissa tartunnan korkean riskin HPV ja aktivoi STAT3 ja solujen vanhenemista [47].
Kuva kuvattu, miten IL-6 up-säännelty STAT3 proteiini sekä autokriinisiä ja parakriinisiä signalointi.
seuraava alkuun korkea proteiinia PCNA (proliferoivan solun tuma-antigeeni) suurenee eri luokan CIN (kohdunkaulan intraepiteelisiin neoplasia) vaurioita kohdunkaulan syöpä. Sen positiivisuus havaittiin myös nostettava tyvisoluista pintakerroksiin [48] ja osoitti mahdollisuuksia kohdunkaulan syöpä. Koska luokan kohdunkaulan leesion tulee korkeammaksi normaalista epiteelin SCC: n ilmentyminen PCNA on merkittävästi lisääntynyt [49]. Up-regulation PCNA oli tiiviisti HR-HPV ja progressiivinen CIN. Kuitenkin se, että PCNA ilmentyy myös normaaleissa levyepiteelillä kielletään käyttämästä tämän markkerin mahdollisena seulonta väline tähän syöpään [50]. Proteiini, jolla korkea taudin on ESR1 (Estrogeenireseptori-alfa). Tutkimukset paljastivat, että menetys ESR1 ilmentymisen on merkittävä rooli kohdunkaulan syövän etenemiseen. Metylaatio ESR1 myös monissa kohdunkaulan syövän potilaille [51]. Seuraavaksi proteiini CCND1, todettiin toimivan G A polymorfismi (G870A) sykliini D1 (CCND1), ja muutti saumattu transkriptio. Koska transkriptio b, joka ilmaistiin CCND1 870A alleelin puuttui PEST motiivi ja kriittinen hajoamista sykliini D1, tämä prosessi aiheuttaa siten yli kertyminen sykliini D1 solussa, joka edisti lisääntynyt solujen lisääntymistä ja liittyi korkeampi kasvaimen luokittelu kohdunkaulan syöpäpotilailla [52, 53]. Seuraavan proteiinin TGFB1 toimi stimuloida apoptoosia ja estää kasvutekijän. Tämä lisäsi myös muuttoliikkeen ja invasiivisuus ja johti etäpesäkkeitä. Etäpesäkkeitä edistivät eri syöpätyyppien [54]. Myöhemmin alas säätely Smad4, mikä vaikutti metastaattinen potentiaalit alkuvaiheessa kohdunkaulan syövän, liittyi TGFB1 alas sääntelyä ja syyttäneet kohdunkaulan syöpä [55].
Proteiinit (solmut), jolla on korkein aste normaalitiloissa olivat Cdc6, CCNA2, CENP-F, MKI67IP. Näistä Cdc6 pelataan kriittinen rooli DNA: n replikaatio ja syövän synnyn, mutta biologinen merkitys Cdc6 on kohdunkaulan syövän synnyn on vielä tuntematon [56]. Myös edellinen tutkimus kohdunkaulansyövistä osoittaa, että Cdc6 proteiinia ilmentyy edullisesti korkealuokkaisesta vaurioita ja invasiivinen okasolusyöpä muutoksia osoittavan säätely ylöspäin Cdc6 siten solujen lisääntymisen ja invaasiota. [57] Seuraavaksi proteiini CCNA2 (tunnetaan myös CyclinA2) oli huomattavasti-ilmaistaan eri syöpätyyppejä, mikä osoitti sen mahdollinen rooli syövän muutosta ja etenemiseen [58]. Kuitenkin kohdunkaulan syöpää ja suhteessa tämän proteiinin ei ole koskaan raportoitu tietomme. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että yli ilmentyminen sykliini A2 liittyy yleinen vähentyminen selviytymisen [59, 60], kun taas toiset ovat ilmoittaneet yhdistyksen parantunut eloonjääminen [61]. Se voi olla mahdollista, että sykliini A2-CDK myötävaikuttaa kasvaimien syntyyn, jonka fosforylaatio onkoproteiineja tai tuumorisuppressorien kuten p53 [62]. Proteiini CENP-F (Sentromeeri proteiini F) olevan merkittävää korrelaatiota ilmentymisen auto-vasta-aineita, joilla on syöpä, ja se on kuvattu monissa tutkimuksissa [63]. On myös raportoitu, että ilmentyminen CENP-F on tärkeä ennustaja joukossa geenit erittäin ilmaistuna kasvainten potilailla, joilla on huonompi selviytymisen [64]. Seuraavaksi proteiini MKI67IP on rRNA transkriptio proteiini, joka on läsnä kasvaimessa ilmentäminen rinnakkain verkon [65]. MKI67IP geeni koodaa nucleolar proteiinia, joka on vuorovaikutuksessa forkhead liittyvä (FHA) domeeni Ki-67-antigeenin, lisääntymiseen liittyvää proteiinia. MKI67IP vuorovaikutuksessa FHA voisi edistää tuumorigeneesissä kuin, FHA domain on Phosphopeptide sitovan domeenin läsnä erilaisissa ydin- solun proteiinien mukana DNA: n korjaukseen, solusyklin pysähtymisen, tai pre-mRNA käsittely [66]. Kuten tiedämme, ei kokeellisia analyysi tehdään vahvistamaan osallistumistaan kasvainten muodostumiseen.
Lisäksi olemme analysoineet toiminnallista roolia proteiinien yleinen sairaus ja normaalitiloissa. Korkea proteiinien löydetty yhteinen sekä normaalin ja sairauden olivat TP53, CK1, AKT1, SUMO1, SUMO2, SRSF1 ja XRCC3. Ensimmäinen proteiini TP53 on selvästi osa yhden reittejä, jotka aktivoituvat vasteena DNA-vauriolle [67-71], ja sen mutaatiot kohdunkaulan karsinoomat liittyy aggressiiviseen syöpään ja myöhäinen esiintyminen kasvaimen etenemistä [72]. Myös p53 voi estää solujen lisääntymistä estämällä tuloa S-vaiheeseen solusyklin ja se on myös mestari säädin apoptoosin. Ilmaisu p53 lisääntyy verrannollisesti luokan CIN ja kohdunkaulan syöpä. Siksi p53 immunoreaktiivisuus voi olla hyödyllistä päättää kasvainleesioksi, mutta puuttuminen p53 ei sulje pois neoplasia [73]. Useat riippumattomat tutkimukset ovat jo osoittaneet, että mutaatio p53-geenin on pieni osa kohdunkaulan kasvaimia [74]. Kuitenkin yhä enemmän todisteita viittaa siihen, että muut toiminnot p53 voivat olla yhtä tärkeää estää tai viivyttää syövän kehitystä. Aikana pysähtyminen sen toiminta apoptoosin päättyy mutta syöpäsolujen proliferates yhdessä mutaatioita. Toinen proteiini CK1 löytyy tärkeää solujen toiminnalle mutta väheneminen tai estäminen CK1 syöpäsolujen pienentäen pesäkkeiden muodostumiseen ja eri tyyppisiä cell carcinoma. Vaikka CK1 ilmentyy vahvasti tuumorikudoksissa, sen tappio solulimassa on yllättäen ennustettu huono selviytyminen [75]. Toiminta CDK1 tunnetaan tuumorisuppressoriproteiinia joka on liikkeellepaneva voima mitoosi maahantulon, ja sen aktivointi on tiukasti säännelty G2 /M tarkastuspiste [76]. Joidenkin tutkimusten mukaan yli ilmentyminen C53 syrjäyttää G2 /M DNA-vaurioita tarkastuspiste edistää CDK1 aktivointia, mikä herkistävät syöpäsolujen erilaisten DNA-vaurioita aineet [77]. Vaikka aikana DNA-vaurioita vastaus, aktivoituminen tarkistuspiste kinaasi 1 ja 2 (Chk1 ja Chk2) on osittain estyy C53 yli ilme ja lisää siten kasvainten synnyssä. Seuraavaksi proteiini on AKT1, jonka poikkeavuus johtaa viallisia signalointi monissa ihmisen syövissä ja mutaatioita AKT koulutusjakson vastuussa kohdunkaulasyövän [78]. Aktivointi AKT1 estää apoptoosia transkriptiosta riippumattomalla tavalla, joka sitten fosforyloi ja inaktivoi toimintaa koneiden apoptoottisen reitin. Monissa syöpätyypit, aktivointia tai deaktivointia useita onkoproteiineja, tuumorisuppressoriproteiinia solun signalointi ja aineenvaihdunnan sääntely leikkaa AKT signaalinvälitysreitin [79]. Seuraava proteiini SUMO1 on havaittu joissakin syöpien ja voidaan käyttää ennustavan markkerina ennustetta syövän. Tuore tutkimus osoittaa merkittävää kasvua proteiinin sumoylation kahdessa leukemiasolulinjoilla [80]. Vaikutus voidaan mitata myös kohdunkaulan syövän. Proteiini on SUMO2 muutetaan myös erilaisia solun proteiinien johtaa muutoksiin useissa signaalireitteihin, jotka liittyvät niiden kohdeproteiinit [81], mutta sen roolia kohdunkaulan syöpä ei ole selvä. Edelleen proteiini SRSF1 on säädelty syövän ja sen transkriptio aktivoituu prooncogenic transkriptiotekijä Myc. Kuitenkin on olemassa merkittävä ero SRSF1 geenikopiomäärä jotka voivat selittää sen ylössäätöä [82]. Seuraavaksi proteiini XRCC3 toimii DNA korjaavien geenien ja sen toiminta on ylläpito eheyden geneettisen materiaalin, ja siten sen toimintahäiriö pelaa kriittinen rooli syövän kehittymisessä [83].
Mikä seuraa, kaikki proteiinit joka vastaa suurta sairauden tilassa on suuri merkitys edistettäessä kohdunkaulansyövän. Proteiinit, joilla on korkea normaalitiloissa myös mahdollinen rooli joissakin syöpien ja voivat olla läsnä kohdunkaulan syöpä. Lisäksi kaikki korkea proteiinit ovat tärkeitä normaalin sekä sairauden tila, vaan johtaa hyvin erilainen käyttäytyminen solun kahden valtion. Normaaleissa soluissa nämä proteiinit ovat osallisena talon pitäminen toimintoja soluja, jossa kuten tautitilan nämä ovat kaikki todettu olevan joko ylös tai alas säädellään tai mutatoituja johtaa tautitilan.
toiminnallinen ominaisuuksia omaavien proteiinien
CC
= 1
Seuraavaksi tutkimme solmut muodostavat täydellisen osa-kaaviot eli proteiineja, joilla
CC
= 1 kaikissa verkoissa kuin ne tiedetään olevan tärkeä verkkoon. Kävi ilmi, että yhteisen verkkoja oli 64 proteiineihin, joilla oli
CC
= 1 (taulukko 1). Vastaavasti DNC oli 37-proteiineja (Taulukko 1). Useimmat solmuja, joilla
CC
= 1 lied kohti erittäin vähän järjestelmää. Aluksi me pidetään ainoastaan selvästi suurta proteiinien listan
CC
= 1.
Tämän analyysin huomasimme, että proteiinit, joilla on korkea ja
CC
= 1 yhteistä ja sairaustiloissa olivat GSG2, CIT ja SRPR, PRR11, HNRNPA0 vastaavasti. Tutkimme toiminnallista roolia näiden rakenteellisesti merkittäviä proteiineja saatavissa kirjallisuutta ja kokeelliset tutkimukset ymmärtää niiden biologinen merkitys. Ensimmäinen proteiini, kinaasi haspin /GSG2 on tärkeä rooli mitoosin ja proteiinikinaasiaktiivisuuden [84]. Yli-ilmentyminen haspin viivästyksiä varhaisen mitoosin [85], joka häiritsee koheesio sitova ja sisko chromatin -alueella. Manipuloinnin tämän reitin aiheuttaa epänormaalia solujen lisääntymistä ja johtaa syöpään [86]. Myös alas-säätely CIT (Citron) lauseke aiheuttaa kaataa mitoosi kinesis ja johtaa vähenemiseen KIF14 ilmaisua, joka aiheuttaa myöhemmin viiveen mitoosia, ja on tärkeä rooli syövän synnyssä [87-89]. Edelleen SRPR välittää kohdentaminen orastavan eritys- ja kalvon proteiinien karkea Endoplasmakalvosto ja osallistuu WNT signalointireitin. Jokainen säätelyhäiriötä in WNT signalointipolkujen ja mutaatio tai muutos sen ilmentymistason johtaa syövän synnyn aiheuttaa kohdunkaulan syöpää [90, 91]. Seuraavaksi PRR11 knock-down aiheuttaa dysregulaatio useita kriittisiä johtavia reittejä kasvaimien syntyyn ja etäpesäkkeiden [92]. Viime proteiini, HNRNPA0 on substraatti MK-2 ja myös vuorovaikutusta kumppani 3′-terminaalisten Hur klustereita [93]. Yli ilmaus HNRNPA0 myötävaikuttaa kasvaimien syntyyn vakauttamalla mRNA sytokiinien ja muiden kasvua säätävät [94, 95]. Solut, joissa vähentynyt Hur ovat vähentäneet kasvua ja osoittavat rooli RNA-sitovan proteiinin säätelyyn solujen lisääntymisen kautta sykliini mRNA vakauttamisen lisäksi mikä tarkoittaa, että mikä tahansa epätasapaino HNRNPA0 voi johtaa aktivoitumiseen CCND1 proteiinia, joka on korkea solmun tartuntatautiverkoston näin mikä johtaa lisääntyneeseen proliferaatioon ja invasiivisuus syöpäsoluja. CCND1 on myös alavirran kohde WNT signalointireitin. Joten SRPR säätelyhäiriötä saattaa myös johtaa siihen, että säätely ylöspäin sykliini D1 kautta WNT reitin. Näin ollen näitä proteiineja löytyy joko kohdunkaulan syövän solulinjaa tai joka tapauksessa vastuussa esiintyminen eri syöpien.
Keskustelu
Analysoimme kohdunkaulan solujen normaalin ja tautitiloja mukaan puitteissa verkon teoriaa. Olemme tutkineet rakenteellisiin ominaisuuksiin proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen verkostoja sekä valtioiden käyttäen keskimääräinen aste, aste jakelu, halkaisija, betweenness keskeisyys, klustereiden kerroin ja tärkeä korrelaatiot näistä määristä molempien verkkojen. Aste jakautuminen kaikkien verkkojen havaitaan noudattamaan valtaa lakia löytynyt muita biologisia järjestelmiä [17]. Tämä osoitti, että kaikissa verkoissa oli hyvin vähän solmuja, joilla on hyvin korkea.