Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Patologinen tila liittyy metabolisen oireyhtymän piirteitä näyttää lisäävän riskiä peräsuolen syöpä. Yksi mekanismi taustalla osapuolina esiintyy kasvua edistävät vaikutukset liikkeeseen hormonien lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin, kuten leptiini.

Menetelmät /Principal Havainnot

Kaksivaiheinen tapaus-verrokki tutkimuksessa käytettiin tutkia roolia polymorfismien leptiini (

LEP

) ja Leptiini reseptori (

LEPR

), joko yksin tai yhdessä ympäristötekijöiden kolorektaalisyövän karsinogeneesissä. Vaiheessa 1, 20 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka tag yhteiset SNP näissä kaksi geeniä genotyypattiin joukossa 470 tapausta ja 458 valvontaa. Vaiheessa 2, toinen väestö 314 tapausta ja 355 verrokkia genotyyppi kahden lupaavimmat SNP vaiheesta 1.

LEPR

rs12037879 esitettiin vasta hieman korkeampi peräsuolen syövän riskiä, ​​kertoimella suhteet 1,41 (95%: n luottamusväli [CI] 1,13-1,76) ja 1,74 (95% CI 1,08-2,81) ja GA: n ja AA genotyyppi verrattuna GG genotyypin yhteenlaskettu väestö. Tupakoitsijat kuljettavat

LEPR

rs12037879 alleelin esitetään 1,67-kertainen (95% CI 1,39-kertaiseksi 2,01-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna tupakoimattomiin kuljettaa GG genotyypin yhdistetyssä analyysissä. Yksilöiden suvussa syövän kätkeminen

LEPR

rs12037879 alleelin osoitti 1,52-kertainen (95% CI: 1,24-kertaiseksi 1,86-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna yksilöiden ilman suvussa syövän kätkeminen GG-genotyyppi . Usea geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysi osoitti merkittäviä vuorovaikutuksia

LEPR

rs12037879,

LEPR

rs6690625, tupakoinnista ja suvussa syövän, joilla gradientilla lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä yhdessä yhä useammat riskitekijät (

P

= 9.82 x 10

-10).

Johtopäätökset /merkitys

Tutkimuksemme tukee tätä polymorfismeilla

LEPR

voi liittyä marginaalinen kasvu riski peräsuolen syöpä. Lisäksi tämä yhdistys voitaisiin vahvistaa tupakointi ja suvussa syöpää.

Citation: Liu L, Zhong R, Wei S, Xiang H, Chen J, Xie D, et al. (2013)

Leptiini

Gene Perhe ja peräsuolen syövän: Vuorovaikutus Tupakointi Behavior ja perhe Historia Cancer. PLoS ONE 8 (4): e60777. doi: 10,1371 /journal.pone.0060777

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 lokakuu 2012; Hyväksytty: 02 maaliskuu 2013; Julkaistu: 08 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China [NSFC-30972534, 81172752 SN, ja NSFC-81001275, 81171878, 81222038 XM https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm] ja Fok Ying Tung Foundation for Young Opettajat Korkeakoulujen of China [131038 on X.M.]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Leptiini, erittyvän pääasiassa rasvasolut, on hyvin tiedetään olevan ratkaiseva energiatase, säätely ruoan oton ja ravinteiden imeytymistä. Normaaleissa olosuhteissa, kohonnut leptiini tasolla voitaisiin tukahduttaa ravinnon ja kulutuksen edistämiseksi kehon rasvan negatiivista palautetta sääntely silmukka ohjaa sympaattinen hermosto. Kuitenkin, lihavia ihmiset ovat resistenttejä vaikutuksia endogeenisen leptiini rajoitus veri-aivo-esteen liikennejärjestelmä leptiinin ja eston leptiinin signalointireitin in leptiini-reagoiva hypotalamuksen hermosolut [1]. Seerumin leptiini taso nähtiin heijastin määrän energiaa varastoidaan rasvakudoksesta ja suhteessa kehon rasvan massaan siten lisääntynyt lihavilla ja laski painonpudotukseen [2]. Tasaisen, linjat epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu yhteys leptiini ja ihmisen lihavuus [3], [4].

peräsuolen syöpä on toiseksi yleisin diagnosoitu syöpä, arviolta 1, 330, 000 uutta tapausta ja 608, 000 syöpäkuolemista 2008 maailmanlaajuisesti [5]. Kuten monimutkainen sairaus, peräsuolen syöpä on ollut pitkään vallalla länsimaissa. Viimeisen kahden vuosikymmenen aikana ilmaantuvuus ja kuolleisuus paksusuolisyövän on kasvanut nopeasti kehittyvissä maissa, kuten Kiinassa [6]. Epidemiologiset tutkimukset havaitsivat, että peräsuolisyövän ilmaantuvuus lisääntyi mukana nouseva metabolisen oireyhtymän komponentteja, kuten lihavuuden [7]. Verrattuna normaali paino, ylipainoisia esitetään 1,19-kertaisesti lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä [8]. Vaikka taustalla olevien mekanismien edelleen epäselviä, edellinen tutkimusten mukaan osallistuminen vatsan sisäelinten rasvakudoksen kehittämisessä suolen kasvainten, edeltäjä kolorektaalisyövän [9]. Lisätodisteita ehdotti, että rasvasolut ja preadiposyytit voisi käyttää kasvun kiihtyminen rooli koolonkarsinoomasoluissa [10], ja tehoaineiden tuottamien rasvasolut voisi toimia karsinogeeni paksusuolen ja peräsuolen [11].

Koska roolia leptiinin lihavuuden kehittämiseen ja yhdistyksen välillä lihavuuden ja peräsuolen syövän riskiä, ​​

Leptiini

(

LEP

) hypoteesi myötävaikuttamassa peräsuolen syövän. Biologisen roolin leptiini välittyvät sitova spesifisten solun pinnan reseptoreihin kytketty aktivointi PI3 kinaasi ja Jak /Stat signalointia, joka kykenee kriittinen rooli sääntelyn erilaisten solun toimintojen, kuten solujen lisääntymisen, erilaistumisen ja selviytymisen [12]. Leptiinin reseptori ilmennettiin ihmisen paksusuolen syöpäsolulinjoissa ja ihmisen koolonin kudokseen. Stimulaatio leptiinin johti fosforylaation p42 /44-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin ja lisääntynyt solujen proliferaatiota in vitro ja in vivo [13]. Merkittävä lasku kasvainsoluproliferaation havaittiin leptiini-puutteellisia tuumoreita, ja paksusuolen kasvaimen kasvu oli merkittävästi inhiboitui leptiini-puutteellisia ja leptiini-reseptori-hiirissä [14]. Viime aikoina epidemiologiset todisteet ovat osoittaneet myönteisiä yhdistyksen välillä seerumin leptiini ja peräsuolen syövän riskiä. A case-control tutkimus Japanissa osoittivat, naisten, joiden seerumin leptiinin tason viidennekseen 2 ja 3 yhdistettynä, ja kvintiilin 4 ja 5 Yhdistetty elätellen 1,40-kertaiseksi ja 4,84-kertainen peräsuolen syövän riski verrattuna alimpaan viidennekseen, vastaavasti [ ,,,0],15]. Toinen sisäkkäisiä tapaus-verrokki tutkimuksessa Norjassa osoitti, että miehet yläkvartiili leptiinin taso esitetään 2,28-kertaisesti lisääntynyt peräsuolen syövän riski verrattuna kolme alempaa kvartiileja [16]. Kiinalainen tapauskontrollitutkimuksessa säädetty johdonmukaista näyttöä löytämällä noin kaksinkertainen riski eturauhassyövän miehillä korkein tertile leptiini taso suhteessa alimpaan tertile [17].

Koska mahdollinen rooli

Leptiini

geeniperheen karsinogeneesissä ja vaikutuksen geneettisten polymorfismien geenin ilmentymisen säätelyyn ja toiminto, se on päätellyt, että polymorfismit tässä geeniperheen saattaa vaikuttamaan syövän alttiuteen. Aiempi tutkimus Ribeiro et al. todettiin, että toiminnallinen polymorfismi

Leptiini

(

LEP

-2548 G /A) lisääntynyt alttius ja varhaisempi aloittaminen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [18]. Samoin kasvaimia rooli

LEP

-2548G /A todettiin myös eturauhassyövän Amerikan [19]. Tähän mennessä nämä ole tutkittu käsitellään rooli geneettisten varianttien

Leptiini

geeniperheen paksusuolen syövän alttius tekijöitä Kiinan väestön. Siksi teimme kaksivaiheista tapauskontrollitutkimuksessa systeemisesti arvioida yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on

LEP

ja

LEPR

ennustajana paksusuolisyövän riskin Kiinan väestön.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Kirjallinen tarkoitettu suostumus kokoelma yksilön väestötiedot kuten ikä, sukupuoli, paino ja korkeus, epidemiologiset tiedot mukaan lukien tupakointi, alkoholin käyttö, perhe historia syövän ja liikunnan, kliiniset tiedot ja veren jäljellä kliininen koe saatiin kaikki lopulliset osanottajat. Tämä tutkimussuunnitelma hyväksyi tarkastelun hallituksen School of Public Health Tongji Medical College of Huazhong tiede ja teknologia joulukuussa 2006 [No.200603].

TET

kaksivaiheinen tapauskontrollitutkimuksessa muotoilu käytettiin arvioimaan polymorfismien

LEP

geeniperheen suhteessa peräsuolen syöpä. Lupaavia yhdistysten tunnistettu vaiheessa I validoitu toisessa tutkimuksessa väestöstä. Tutkimuspopulaatio vaiheessa I ja vaiheessa II tuli Wuhan ja Shiyan, vastaavasti, jotka on kuvattu aikaisemmin [20]. Osallistujamäärää, 470 tapausta (94,0%) ja 458 valvontaa (91,6%) ensimmäisessä vaiheessa ja 314 tapausta (87,22%) ja 355 valvontaa (98,61%) on toisessa vaiheessa valmistuu henkilön haastatteluihin, ja lahjoitti verinäytteet, vastaavasti . (Taulukko S1).

SNP Selection

yhteensä 119 SNP markkereita, jonka pienempi alleelin taajuus (MAF) ≥0.1 on

LEP

ja

LEPR

ladattiin HapMap (https://www.hapmap.org/) käyttäen vaiheen 1 ja vaiheen 2 Data Release 24 (Build 36.3) Kiinan väestöstä (Chinese Han Pekingistä-CHB). Tag SNP valittiin kutakin geeniä käyttämällä lisääjä vuonna Haploview (https://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Käytimme pareittain tila ja valittu vähimmäismäärää markkereita, niin että kaikki alleelit vangiksi olisi korreloida klo r

2≥0.8 tunnistettavasti sijoittamiseksi [20]. Lopuksi

LEP

ja

LEPR

tuotti 4 ja 16 tag SNP, vastaavasti. (Taulukko S2).

SNP-genotyypin

Genominen DNA perifeerisen veren näytteet eristettiin käyttäen Veri Genominen DNA Purification kit (Tiangen Biotech, Peking, Kiina) seuraten valmistajan protokollaa.

genotyypitysmenetelmiä ja laadunvalvonnan strategioita molemmissa vaiheissa on kuvattu aiemmin [20]. Lyhyesti, I vaiheessa, genotyypin määritys suoritettiin kautta Sequenom MassARRAY alustan (Sequenom, San Diego, CA, USA). Puhelu hinnat Kaikkien SNP oli yli 96,5%. Vaiheessa II, kaksi polymorfismit genotyypattiin käyttäen 5′-nukleaasi (Taqman) määritys (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Puhelu hinnat Molempien SNP oli yli 95,3%. Kahdessa vaiheessa, yhteensä 10% näytteistä genotyypattiin kahtena ja osoitti 99,5% ja 100% vastaavuutta, vastaavasti.

Tilastollinen analyysi

Pearsonin χ

2 testiä käytettiin vertaamaan erot jakelun kategorisen muuttujia, ja joko Wilcoxonin-sum test tai opiskelijan

t

-testi käytettiin edelleen muuttujia tarvittaessa. Tässä tutkimuksessa BMI luokiteltiin ylipainoisia tai lihavia (BMI≥25 kg /m

2) ja ei-ylipainoisia (BMI 25 kg /m

2) [21]. Yksilöt, jotka oli polttanut ainakin 100 savuketta niiden vaikutusaikaa määriteltiin tupakoitsijoita, ja loput kutsuttiin tupakoimattomien. Kumulatiivinen savuke annos (pack-vuotiaat) laskettiin seuraavalla kaavalla: Pack-vuotta = [(määrä poltettujen savukkeiden päivässä) x (vuosia savustettu)] /20 savuketta. Alkoholi juovat määriteltiin potilailla, jotka kulutetaan vähintään 100 annosta mitään alkoholijuomia elinaikanaan. [22] Hardy-Weinberg tasapaino testattiin jonka hyvyys fit χ

2 testiä verrata havaittu genotyypin taajuudet odotetun genotyypin taajuudet valvontaa.

pääasiallinen vaikutus SNP ja kaksi -way vuorovaikutukset, ehdoton logistinen regressio suoritettiin laskea kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden vastaavat 95%: n luottamusväli (CI). Merkitys kynnysarvon Bonferronin korjauksen useille testaus asetettiin

P

2,5 x 10

-3 tarkasteltaessa 20 SNP analysoitiin.

määrällisesti kumulatiivinen vaikutus geenin -ympäristössä vuorovaikutusta, me tailed kokonaismäärä riskitekijöitä kunkin ja asettaa aiheita ilman riskitekijöitä kuin vertailuryhmään. Peräsuolen syöpäriski yksilöiden eri riskitekijöitä arvioitiin laskemalla syrjäisimpien alueiden ja 95% CI käyttäen ehdoton logistista regressiota oikaistu iän ja sukupuolen. Kaikki tilastolliset analyysit olivat kaksipuolisia ja suoritettiin SPSS (SPSS, Inc., ver.12.0, Chicago, III., USA).

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusperusjoukon

Molemmat kahden populaation olivat keskustasta Kiinassa, jotka hän on peräsuolen syövän ilmaantuvuus sijoittui medially koko maassa, mikä saattaa keskiansio tasolle 29,44 /100000 vuonna 2009 Kiinassa [23]. Valotuksen hinnat mahdollisten syövän riskitekijöitä kuten ylipaino, tupakointi ja juominen olivat 17,44%, 28,5% ja 30,8% vuonna keskimäärin vastaavasti [24], [25]. Ominaisuudet meidän väestöstä oli lähes yhdenmukaisia ​​väestön Keski-Kiinassa (taulukko S1). Ei ollut merkittäviä eroja jakelussa ikä ja sukupuoli. Mediaani-ikä oli 58 ja 56 vuotta vanha valvonnan ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa vastaavasti verrattuna 58 ja 59 vuotias tapauksissa, vastaavasti. 55,5% tapauksista ja 56,3% valvonnan oli miehiä ensimmäisessä vaiheessa, ja 59,6% tapauksista ja 58,6% valvonnan oli miehiä toisessa vaiheessa. Alkoholin käyttö ja BMI vain esitellään marginaalisia ja vaatimaton vaikutus peräsuolen syövän riskiä yhteenlaskettu väestö. Oli 30,2% itse raportoitu alkoholin käyttäjien tapauksissa verrattuna 24,3% vuonna valvonta yhdistetyn väestöstä. 25,5% ja 20,4% oli itse ilmoitettu ylipainoisia tapauksissa ja valvontaa vastaavasti yhdistettyjen väestöstä. Tupakoinnista ja suvussa syövän esitetään eri jakelukanavien tapausten ja kontrollien välillä. 37,4% ja 28,5% oli itse raportoitu tupakoitsijoista tapauksissa ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa vastaavasti verrattuna 22,3% ja 18,9% vuonna valvonta (

P

vaiheen 1 = 5,86 x 10

-7

P

vaiheen 2 = 0,003). Koska merkittävä rooli tupakoinnin peräsuolen syövän synnyn, jaoimme tupakoitsijat 3 ryhmään (kevyt tupakoitsijoita, keski tupakoitsijoita ja runsaasti tupakoivat) mukaan tertile pakkauksen-vuotiaat valvonnan yhdistetyistä väestöstä. Verrattuna tupakoimattomia, keskipitkän tupakoitsijoita ja runsaasti tupakoivat esitteli suurempi peräsuolen syövän riskiä (OR = 1,69, 95% CI: 1,18-2,42 keskikokoisille tupakoitsijoita, ja OR = 2,96, 95% CI = 2,13-4,12 raskaiden tupakoitsijoita, vastaavasti) . Lisäksi enemmän tapauksia hallussaan suvussa syöpä molemmissa vaiheissa (23,0% tapauksista vs. 16,4% valvonnan ensimmäisessä vaiheessa,

P

= 0,02; 13,1% tapauksista vs. 5,4% valvonnan toisen vaihe,

P

= 0,001).

riskitasoon Individual SNP

ensimmäisessä vaiheessa, yhteensä 20 SNP

LEP

ja

LEPR

analysoitiin. Kaikki SNP sopivat Hardy-Weinberg tasapainon keskuudessa valvontaa. Jakauma genotyyppien

LEPR

rs12037879 G /A oli hieman erilainen tapausten ja kontrollien välillä molemmissa vaiheissa ennen Bonferroni korjausta. Taajuudet GG, GA ja AA genotyyppien olivat 0,678, 0,283 ja 0,039, ja 0,685, 0,279 ja 0,037 in valvonnan ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa verrattuna 0,604, 0,336 ja 0,060, ja 0,593, 0,349 ja 0,058 tapauksissa, vastaavasti. Ensimmäisessä vaiheessa

LEPR

rs12037879 G /A-polymorfismi liittyy marginaalisesti peräsuolen syöpäriskiä, ​​jossa syrjäisimpien alueiden 1,34 (95% CI: 1,01-1,80) ja 1,40 (95% CI: 1,06-1,85 ) GA vs GG ja GA + AA vs GG, vastaavasti. Validointitutkimuksessa (vaihe 2) rs12037879 G /A-polymorfismi johdonmukaisesti liittyy hieman korkeampi peräsuolen syöpäriskiä, ​​jossa syrjäisimpien alueiden oli 1,53 (95% CI: 1,09-2,14) ja 1,57 (95% CI: 1,13-2,17) ja GA vs GG ja GA + AA vs GG, vastaavasti. Lisääntynyt peräsuolen riski havaittiin myös yhdistettynä väestön rs12037879 polymorfismi riippumatta ennen tai jälkeen Bonferroni korjauksen. Yksilöillä, joilla rs12037879 GA genotyyppi, AA genotyyppi ja A-alleelin esitetään 1,41-kertainen (95% CI: 1,13-kertaiseksi 1,76-kertainen), 1,74-kertainen (95% CI: 1,08-kertaiseksi 2,81-kertainen) ja 1,45-kertainen ( 95% CI: 1,18-kertaiseksi 1,79-kertainen), lisääntynyt paksusuolen syövän riskiä verrattuna kuljettavat GG-genotyyppi, vastaavasti (taulukko 1). Mitään muita SNP todettiin rooli peräsuolen syövän alttiuden onko jälkeen Bonferroni korjauksen tai ei (taulukko S2 ja S3). Kun otetaan huomioon

leptiini

geeniperheen energia /body-massamekanismit, me edelleen havaita, onko rs12037879 korreloi mitään vaihtelua BMI tapausten ja kontrollien vastaavasti paljastaa mahdollisen patogeenisen mekanismia polymorfismi. Kuitenkin rs12037879 eikä korreloinut kanssa BMI joko tapauksissa tai tarkastuksia (taulukko S4).

Kaksisuuntainen vuorovaikutukset

Koska geeni ympäristön vuorovaikutukset esitetään aina suurempi merkitys syövän synnyssä kuin yksittäinen geneettinen tai ympäristötekijä, me tutkia tarkemmin mahdollisia vuorovaikutuksia SNP tässä geeniperheen ja ympäristötekijät kuten tupakointi, alkoholin käyttö, BMI ja suvussa syövän peräsuolen syöpä alttius. Ensimmäisessä vaiheessa, tupakoitsijat kuljettaa rs12037879 GA, AA genotyyppi ja A-alleelin elätellen 2,55-kertainen (95% CI: 1,55-kertainen 4,19-kertainen), 5,27-kertainen (95% CI: 1,30-kertaiseksi 21.38-kertaiseksi) ja 2,93-kertainen (95% CI: 1,81-kertainen 4,75-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna tupakoimattomiin kuljettavat GG-genotyyppi. Tämä vuorovaikutus havaittiin myös toisessa vaiheessa, jonka aikana, tupakoitsijat kanna alleeli oli kohonnut peräsuolen syövän riski, jossa OR = 1,47 (95% CI: 1,09-1,99) verrattuna tupakoimattomiin kätkeminen GG-genotyyppi. Yhdistetyssä analyysissä, tupakoitsijat kuljettaa rs12037879 alleelin esitetään 1,67-kertainen (95% CI: 1,39-kertainen 2,01-kertaisesti) kasvoi peräsuolen caner riski verrattuna tupakoimattomiin kuljettavat GG-genotyyppi.

LEPR

rs12037879 esitetty myös vuorovaikutusta suvussa syöpää. Yksilöiden suvussa syöpä kuljettaa alleeli näytti 2,49-kertainen (95% CI: 1,57-kertaiseksi 3,95-kertainen) ja 1,52-kertainen (95% CI: 1,24-kertaiseksi 1,86-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna yksilöiden ilman suvussa syövän kuljettaa GG genotyypin toisessa vaiheessa ja yhteenlaskettu asukasluku, vastaavasti. Toinen

LEPR

polymorfismi, rs6690625, vaikka ei aiheuttanut merkittävää pääasiallinen vaikutus syöpäriskiin, mutta osoitti vuorovaikutusta tupakoinnista ja suvussa syövän peräsuolen syövän synnyn (taulukko S2, S3 ja S5). Verrattuna tupakoitsijoita kuljettavat rs6690625 GG-genotyyppi, tupakoimattomien kuljettavat T-alleelin esitetään laski peräsuolen syövän riskiä, ​​jossa syrjäisimpien alueiden on 0,59 (95% CI: 0,42-0,81) ja 0,69 (95% CI: 0,59-0,81) ensimmäisessä vaiheessa ja yhdistetyt väestöstä, vastaavasti. Yksilöt ilman suvussa syövän kuljettaa rs6690625 T-alleelin osoitti myös laski peräsuolen syövän riskiä, ​​jossa syrjäisimpien alueiden 0,61 (95% CI: 0,44-0,82) ja 0,74 (95% CI: +0,63-,87) ensimmäisessä vaiheessa ja yhdistetty väestö, vastaavasti verrattuna yksilöiden suvussa kuljettavat GG-genotyyppi (taulukko 2). Kumpikaan

LEPR

rs12037879 eikä rs6690625 esitetään merkittäviä vuorovaikutuksia BMI tai alkoholin käyttö (taulukko S5).

yhdistetty vaikutus Risk Factors

Koska

LEPR

rs12037879, rs6690625 esitteli merkittävästi kaksisuuntaista vuorovaikutusta tupakoinnista ja suvussa syövän, me edelleen havaita multifactor vuorovaikutus näiden tekijöiden. Me tiivistää määrä riskitekijöistä rs12037879, rs6690625, tupakoinnista ja suvussa syövän kunkin ja analysoitiin tuloksena peräsuolen syövän riskiä yhteenlaskettu väestö. Sillä ympäristötekijät, tupakointi ja suvussa syöpää valittiin riskitekijöitä. Genotyypit

LEPR

rs12037879 ja rs6690625 luokiteltiin binary muuttujia mukaan riski taipumus kunkin SNP peräsuolen syövän synnyn näytteillä aikaisemmin (taulukko 1 ja taulukko S2), nimittäin rs12037879 GA tai AA, ja rs6690625 GG oli pitää riskitekijät. Löysimme merkittävä annos vaikutus yhdistys lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä yhä useampia riskitekijöitä (

P

muutossuunnat = 9.82 x 10

-10). Verrattuna yksilöille riskitekijöitä, yksilöiden kuljettaa 1, 2, 3 ja 4 riskitekijät näytteillä gradientilla lisääntynyt peräsuolen syövän riski muokatuilla syrjäisimpien alueiden 1,48 (95% CI: 1,07-2,06), 1,99 (95% CI: 1,42-2,77 ), 3,14 (95% CI: 2,06-4,79) ja 7,60 (95% CI: 2,07-27,85), vastaavasti (taulukko 3).

keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioitu systemaattisesti yhdistyksen joukon välillä polymorfismien

Leptiini

geeniperheen ja peräsuolen syövän riskiä kaksivaiheisessa tapauskontrollitutkimuksessa. Huomasimme, että

LEPR

rs12037879 liittyi marginaalista lisääntymistä peräsuolen syövän riskiä. Lisäksi

LEPR

rs12037879 ja rs6690625 näytteillä tärkeämpi rooli peräsuolen syövän synnyn vuorovaikutuksella tupakoinnista ja suvussa syöpää.

Pääasiassa-vaikutus analyysin,

LEPR

rs12037879 näytteillä marginaalinen yhdessä lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä yhteenlaskettu väestö. Tämä yhdistys voisi olla biologisesti uskottava.

LEP

ja sen reseptorin geeni äskettäin löydetty osansa karsinogeneesis- erityisesti lihavuuteen liittyvät maligniteetit [26].

Leptiini

geeniperheen olemassa rooleja stimulaatio DNA-synteesin, lisälaite solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen edistämiseksi säätelemällä JAK-STAT, ERK1 /2 ja PI3K /AKT reittejä. Kaikki roolit olivat hyödyllisiä aloittamiseksi maligniteetin [27]. Geeniperheen myös indusoi angiogeneesiä säätelemällä verisuonten endoteelin kasvutekijä [28] ja edistää solujen migraatiota eritystä metalloproteinaasi [29]. Molemmat toiminnot edellä mainittiin olivat ratkaisevia tuumorikasvulle, invaasio, ja etäpesäkkeitä. Lisäksi tuki biologisesti toiminnallisia todisteita, kohonnut leptiinin pitoisuus on osoittautunut edistää leviämisen peräsuolen epiteelisolujen by vuorovaikutuksessa sen reseptorin [13], kun taas, LEPR-hiirillä esitteli lisääntynyt alttius azoxymethane aiheuttamaa kasvainten [30]. Lisäksi LEPR on yliekspressoituvat merkittävästi ihmisen paksusuolen ja peräsuolen syövän kuin on normaalia koolonin limakalvoa [31], ja positiivisesti liittyvät ilmentymisen hypoksia-indusoituva tekijä 1, joka on proneoplastic transkription sääntelijä, joka aiheutti kehittyneempi kasvaimen fenotyypin [27]. Vaikka harvat epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu rooli geneettisten polymorfismien on

LEP

geeniperheen peräsuolen syövän alttiuden systemaattisesti, aiemmin esitetyn näytön on ilmoittanut, että SNP

LEPR

lisääntynyt riski lihavuuden ja diabeteksen, joiden on osoitettu riskitekijöiksi erilaisiin syöpiin [32]. Myöhemmin variantteja vuonna

LEPR

todettiin myös vaikuttaa syöpäriskin valkoihoinen, suoraan. Esimerkiksi

LEPR

Q223R löydettiin liittyy suurentunut riski suun okasolusyöpä [33], rintasyövän [34] ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [35]. Lisäksi polymorfismien intronin 2

LEPR

, jossa rs12037879 sijaitsee, on osoitettu liittyvän perus-kuin peto syöpä, joka voi myös paljasti mahdollisuudesta potentiaali syövän synnyn roolin perimä tällä alueella [36 ].

lisäksi vaatimaton pääasiallinen vaikutus

LEPR

rs12037879, myös havaittu merkittäviä geeni ympäristön vuorovaikutukset, jotka pystyivät monistamaan vähäinen vaikutus yksittäisen geneettisen muunnoksen ja parantaa ennustavan teho. Vuonna kaksisuuntainen vuorovaikutus analyysit, huomasimme, että

LEPR

rs12037879 esitetään merkittävä vuorovaikutus tupakoinnista ja suvussa syöpä. Johdonmukaisesti, merkittävä tekijä-annoksen vaikutus havaittiin keskuudessa

LEPR

rs12037879,

LEPR

rs6690625, tupakoinnista ja suvussa syöpä. Vuorovaikutus tupakointi ja leptiini perheensä ensimmäinen huomannut ylipaino tutkimus, jonka aikana, tupakointi oli ilmoitettu, kautta nikotiini- mekanismeja, muuttaa herkkyys hypotalamuksen leptiinireseptorin ja näin säädellä leptiini synteesiä ja vähentää kehon painoa [37]. Liioin ei epidemiologinen tutkimus Al Mutairi et al. [38] osoittaa, että tupakointi esitellään merkittävästi positiivinen ja annoksesta riippuvaa korrelaatiota leptiinin reseptorin diabeetikoilla. Vuorovaikutus savuke altistumisen ja leptiinireseptorin on edelleen käsitelty tutkimus keuhkoahtaumatauti, joka päätellä, että ali leptiinireseptorin toimi altistava tekijä tupakoinnin aiheuttaman keuhkosairaus [39]. Koska yhteinen synnyssä lihavuuden, diabeteksen, keuhkoahtaumataudin ja syöpä, ja yksilön syövän synnyn roolia tupakoinnin ja leptiinin geeni perhe, me päätellä mahdollista roolia vuorovaikutuksen tupakoinnin ja

LEPR

polymorfismi kolorektaalisyövässä alttius. Vaikka pieni näyttö on osoittanut, että suvussa syöpä aiheutti vaikutusta ilmaus leptiini ja sen reseptori suoraan, aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ilmentyminen leptiinin geeniperheen voitaisiin modifioida suvussa syöpään liittyvien sairauksien, kuten diabeteksen [40]. Lisäksi suvussa syöpä on ollut tunnettu vaikuttamaan syövän alttius joko yksin tai yhdessä geneettisiä variantteja kauan ennen [41]. Perinnöllinen syöpäherkkyys edustaa yksilöiden kätkeminen tiettyjä geneettisiä vaurioita, voisi vahvistaa syövän synnyn roolia

LEP

geeniperheen siis luoda kuuma sänky kasvain. Lisäksi vuorovaikutus suvussa syöpää ja

LEP

geeniperheen on käsitelty Yapijakis et al., Jotka havaitsivat, että verrattuna kontrolleihin, homotsygoottinen korkea geeniekspressiota genotyypin AA

LEP

-2548G /A lisääntyi merkitsevästi potilaiden alaryhmässä positiivisia suvussa syöpää [33]. Koska SNP sijaitsee introni alueella, rs6690625 ei esittänyt biologista vaikutusta geenien ilmentymisessä tai pleissauksia siis ole pääasiallinen vaikutus syövän synnyssä havaittiin joko tutkimuksessamme tai aikaisemmista tutkimuksista. Se saattaa johtua riittämätön patogeenisyys yhden polymorfismin. Oli kuitenkin edelleen näyttöä paljastavaa, että SNP saattaa olla joitakin epäsuoria ja pieni panos syöpäalttiutta. Esimerkiksi, se on ilmoitettu vaikuttavan ikä kuukautisten alkamisen [42], joka oli merkitty käänteisesti liittyy kolorektaalisyövän riski [43]. Lisäksi oli olemassa raportteja viittaa roolit SNP vangiksi rs6690625 syövän alttiuden, joka voisi huomauttaa mahdollinen ja epäsuora korrelaatio rs6690625 ja syövän riskiä. Esimerkiksi rs6588153, vangiksi rs6690625, hallussaan merkittävästi kohonneet akuutin vaiheen seerumin amyloidi A [44], joka liittyy erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien paksusuolen syöpä [45]. Lisäksi rs6700896, myös vangiksi rs6690625 esitteli vahva yhdessä C-reaktiivinen proteiini [46], vaatimaton riskitekijä peräsuolen syövän [47]. Koska edellä tausta, se saattaa kohtuullista että rs6690625 vain esitti rooli syövän syntymistä nykyistä muiden riskitekijöiden, kuten riski polymorfismien, tupakointi ja suvussa syöpää.

On joitakin rajoituksia tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin sekä tapausverrokkitutkimukset oli sairaalan johdolla siksi valinta bias voi olla, koska tarkastukset olivat terveystarkastamaa väestö joka ei voi olla ihanteellinen edustajia maantieteellisesti Hyväksytty väestön samanlainen ympäristön altistumista. Kuitenkin valvonta tuli samalta alueelta tapauksia ja satunnaisesti näytteet, jotka saattavat heikentää valinta bias. Toiseksi aikana peräsuolen syöpä on pitkä ja tuhlaus, jonka aikana monet syöpäpotilaat saattavat menettää kehon painoa, koska sairauden vuoksi retrospektiivinen BMI data tapauskontrollitutkimuksessa ei saa samaa tasoa lihavuuden ennen aloittamista syöpä. Kuitenkin suuri tapauskontrollitutkimuksessa osoitti, että BMI perustuen viimeaikaisiin itse ilmoitettu toimenpiteistä ilmoitetaan samanlainen tulos BMI alkaen tulevaisuudentutkimuksista peräsuolen syövän riskiä [48], [49], [50]. Joten, päättelemme viime itse ilmoitettu BMI saatettaisiin saada merkittäviä bias tuloksia, mutta ei merkittävää. Kolmanneksi, on olemassa joitakin puuttuvia tietoja ympäristön altistumista sekä tapausverrokkitutkimukset, kuten suvussa syöpää, koska osallistujat eivät anna tarkkaa tietoa siihen liittyvistä kohdista aikana haastattelemalla. Siksi lisätutkimukset suurempien näytekoko geenien ja ympäristön vuorovaikutukset tarvitaan.

Yhteenvetona voimme tarjota todisteita siitä, että yksi SNP

LEPR

(rs12037879) voi liittyä marginaalista lisääntymistä peräsuolen syövän riskiä. Sitä paitsi,

LEPR

rs12037879 hetkellä tärkeämpiä rooleja vuorovaikutuksella tupakointistatus, suvussa syövän ja

LEPR

rs6690625 kolorektaalisyövän karsinogeneesissä. Lisätutkimukset suuri otoskoko tarvitaan varmentamaan havaintomme.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Ominaisuudet lukien osallistujien kaksivaiheisessa tapauskontrollitutkimuksessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s001

(DOC) B Taulukko S2.

välinen yhteys SNP

LEP

geeniperheen ja peräsuolen syövän riskiä vaiheessa 1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s002

(DOC) B Taulukko S3 .

välinen yhteys

LEPR

rs6690625 ja peräsuolen syövän riskiä vaiheessa 2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s003

(DOC) B Taulukko S4.

vaikutus rs12037879 ja rs660625 BMI vaihtelu.

doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s004

(DOC) B Taulukko S5.

Kaksisuuntainen geeni-geeni tai ympäristön vuorovaikutukset.

doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s005

(DOC) B