Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

yhdistäminen täsmähoitoihin on laajasti tutkittu aiemmin hoidetuilla edenneen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), mutta se on vielä epäselvää, onko yhdistäminen täsmähoitoihin voisi tarjota mitään hyötyä vakiokaasujen monoterapian erlotinibin. Meillä on siis tehty meta-analyysi satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa verrata tehoa ja turvallisuutta yhdistämällä täsmähoitoihin verrattuna erlotinibin yksinään toisen linjan hoitona pitkälle ei-pienisoluisen keuhkosyövän.

Methods

Useita tietokantoja haettiin , kuten PubMed, EMBASE ja Cochrane tietokantoja. Päätepisteet olivat kokonaiselinaika (OS), ilman taudin etenemistä (PFS), yleinen (ORR) ja 3. ja 4. asteen haittavaikutus (AE). Yhdistetty riskisuhde (HR) tai kerroinsuhde (OR), ja 95% luottamusvälit (CI) laskettiin käyttämällä kiinteä- tai random-vaikutus malleja riippuen epäyhtenäisyyttä mukana tutkimuksissa.

Tulokset

kahdeksan oikeutettuja tutkimuksissa mukana 2417 potilasta lopulta tunnistettu. Tarkoituksena hoitoon (ITT) analyysi osoitti, että yhdistämällä täsmähoitoihin merkittävästi parannettu OS (HR 0,90, 95% CI: 0,82-0,99,

p

= 0,024), PFS (HR 0,83, 95% CI: 0.72- 0,97,

p

= 0,018), ja ORR (OR 1,35, 95% CI 1,01-1,80,

P

= 0,04). Alaryhmä analyysi perustuu vaiheissa tutkimuksissa EGFR-status ja KRAS tila osoitti myös, että oli taipumusta parantaa PFS ja OS yhdistämisessä täsmähoitoihin, paitsi että PFS potilaille, joilla EGFR-mutaatio tai villityypin KRAS suosi erlotinibi monoterapiana. Lisäksi enemmän asteiden 3 tai 4 ihottumaa, väsymystä ja kohonnut verenpaine havaittiin yhdistämällä täsmähoitoihin.

Johtopäätökset

Kun saatavilla olevien todisteiden yhdistämällä täsmähoitoihin näyttää ylivoimainen erlotinibin monoterapiana toisen hoitona pitkälle NSCLC. Lisää tutkimuksia tarvitaan edelleen tunnistaa potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät sopiva yhdistäminen täsmähoitoihin.

Citation: Qi W-X, Wang Q, Jiang Y-L, Sun Y-J, Tang L-n, hän A-n, et al. (2013) Kaiken kaikkiaan Survival edut yhdistyvät Kohdennettu Therapy toissijaisena Hoito Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer: Meta-analyysi Julkaistujen tietojen. PLoS ONE 8 (2): e55637. doi: 10,1371 /journal.pone.0055637

Editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 06 elokuu 2012; Hyväksytty: 27 joulukuu 2012; Julkaistu: 08 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 Qi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (81001191) ja Science and Technology komissio Shanghai (10PJ1408300). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä edelleen johtava syy pahanlaatuisuuteen liittyvän kuolleisuuden maailmanlaajuisesti yli miljoona kuolemantapausta maailmanlaajuisesti vuosittain [1]. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) osuus on yli 80% keuhkosyövässä ja useimmilla potilailla esiintyy paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeitä aikaan diagnoosin. Siksi useimmat potilaat joutuvat mahdollisuus palliatiivisen kemoterapian kanssa pidentää potilaan selviytymistä ja elämänlaatua ensisijaisena päätepisteissä. Tähän mennessä platinapohjaiseen doublet kemoterapiaa edelleen kulmakivi hoito kehittyneissä NSCLC [2], [3]. Vaikka useimmat potilaat aluksi edellytys kliinisen remission tai sairauden stabilointi ensivaiheen hoidolle, lähes kaikki kokemukset taudin etenemistä ja vaativat toisen linjan hoito.

Äskettäin saavuttaminen terapeuttisen tasangolla kemoterapiaa, samoin koska lisääntynyt tieto tuumoribiologiassa ja molekyylitason reittejä mukana syöpäsoluja leviämisen, ovat edustettuina keskeiset perustelut kehittämällä kohdennettuja aineita, jotka spesifisesti estävät säädeltyyn signalointireittien ja aineenvaihduntaa myötävaikuttaa hankinta syövän fenotyypin [4], [5 ], [6], [7], [8]. Erlotinibin, pieni molekyyli estäjä solunsisäisen tyrosiinikinaasin endoteelisolujen kasvutekijän reseptorin, on hyväksytty toisen linjan hoito pitkälle NSCLC monissa maissa [9], [10], [11], [12], [13] . Ottaen kuitenkin huomioon epäyhtenäisyyttä tämän kasvaimen tyyppi ja mahdollisten ylikuulumisen keskeisten signalointireiteissä, tehoa erlotinibin monoterapiana toisen linjan hoitona pitkälle NSCLC on rajoitettu, mukaan lukien alhainen vastausprosentti (8,9%), lyhyt kesto tautien torjunnan ja minimaalinen eloonjääminen etu [9], [11].

Yksi mahdollinen strategia tarjota muita kliinisiä etuja kokeneille NSCLC on estää useiden keskeisten signalointireittien käyttämällä monikohteisen aineita tai kohdennettujen aineita. Todellakin, synergistinen antituumorivaikutus saavutetaan yhdistämällä kohdistettuja aineita on havaittu prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa [3], [14], [15], [16]. Lisäksi otetaan käyttöön yhdistelmähoito aikaisin aikana tauti voisi estää Lääkeresistenssin [17], [18], [19], [20]. Tämän seurauksena useat tutkimusta on tehty viime vuosina määrittää kliiniset hyödyt useista yhdistetyn esto strategioiden tässä ympäristössä, mutta suurin osa näistä tutkimuksista on ominaista pieni otoskoko, riittämättömästi tilastollinen voima jättää kliinisesti merkittäviä tehoeroja. Meillä on siis suorittaa tämän meta-analyysin verrata tehoa ja turvallisuutta yhdistämällä täsmähoitoihin verrattuna erlotinibin yksinään toisen linjan hoitona pitkälle ei-pienisoluisen keuhkosyövän.

Methods

Haku Strategia

Haimme PubMed (toukokuuhun 2012), EMBASE (1980 toukokuu 2012), ja Cochrane rekisteriin Controlled Trials käyttäen erilaisia ​​yhdistelmiä eri termejä ”kehittynyt”, ”metastaattinen” ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä”, ”toinen line ”,” erlotinibi ”,” täsmähoitoihin ”,” aiemmin käsitelty ”,” satunnaistettu ”ja” Tarceva ”(ks Search strategia S1). Me tarkasteltiin myös julisteita vuosikokouksissa European Society of Medical Oncology (ESMO) ja American Society of Medical Oncology (ASCO) viimeisten 10 vuoden aikana. Lisäksi olemme tutkineet Clinical Trials.gov (https://www.ClinicalTrials.gov) Web-sivustojen tietoja rekisteröidyistä RCT. Haku rajattiin kliinisiä tutkimuksia Englanti kieli, ja viittaus luettelot asiaa ensisijaisen tutkimukset ja katsaukset tutkittiin löytää uusia julkaisuja.

Tutkimus Selection

kliiniset kokeet käsin valittu huolellisesti perustuu seuraavat kriteerit: (1) polkuja verrataan yhdistämällä täsmähoitoihin erlotinibin yksin tai erlotinibin plus lumelääke; (2) potilaat, joilla patologisesti vahvistettu kehittyneiden NSCLC ja aikaisemmin hoidettu; (3) mahdollinen vaiheen II ja III satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT); (4) mukana tutkimuksessa oli riittävästi tietoja louhinta. Tutkimuksia immunoterapia tai neoadjuvant tai leikkaussalin täsmähoitoihin suljettiin pois. Samoin kokeissa kohdennettuja lääkeaineille sekä kemoterapia hoito eivät olleet soveltamisalaan tutkimuksemme. Jos useita julkaisuja samana oikeudenkäyntiä haettiin tai jos oli kyse sekoitus julkaisuja, vain viimeisin julkaisu (ja kaikkein informatiivinen) oli mukana.

Data Extraction

Data louhinta ja laadun arviointi tehtiin itsenäisesti kaksi arvioijat käyttäen standardoitua lähestymistapaa. Erimielisyydet olivat ratkaisi kolmannen arvostelija jälkeen viittaa alkuperäiseen artikkeleita. Seuraavat tiedot kustakin uutettiin artikkeli: (1). Perustiedot lehdistä kuten julkaisuvuosi, vaiheen tutkimuksissa ja tekijän nimi. (2) .Characteristics potilaista kuten: mediaani-ikä, prosenttia naispotilaiden, EGFR-mutaatio, ja tupakointianamneesista. (3). Tiedot tutkimuksen nimitys kuten otoskoko per-ryhmää, tutkimuksen suunnittelu, satunnaistaminen järjestelmä, kriteereillä, ja tyyppi päätepisteen käytetty. (4). Tiedot tavalla kuten: hoitoyhdistelmien, kokonaiselinajan mediaani (OS), ilman taudin etenemistä (PFS), 1 vuoden pysyvyys (1 vuoden SR), yleinen (ORR), haittatapahtumat (AE) ja niin päällä. Käytettävissä olevat tiedot uutettiin ja äänittää tiedonkeruun muoto ja tuli sähköiseen tietokantaan.

Laadunarviointi

Avoin arviointi kokeiden suoritettiin käyttäen menetelmiä raportoimat Jadad ja työtovereiden [21] , jossa arvioitiin tutkimusten mukaan seuraaviin kolmeen kysymykseen: (1) onko raportoitu sopivan satunnaismenetelmää (0-2 tulokset); (2) onko raportoitu sopivan sokaisevista menetelmä (0-2 tulokset); (3) onko raportoitu nostot ja keskeyttämisen (0-1 tulokset). Laatu asteikko vaihtelivat 0: 5 pistettä, jossa huonolaatuinen raportti sai pisteet 2 tai vähemmän ja laadukas raportti sai pisteet vähintään 3.

Data Analysis

analyysi tehtiin koskee aikomusta-to-treat perusta: potilaat analysoitiin mukaan hoitoon osoitetaan, riippumatta siitä saanut kyseisen hoidon. Tuloksia käytettiin (1) OS, määriteltiin ajaksi satunnaisesta tehtävän kuolema mistä tahansa syystä, sensurointi potilaalla ollut kuollut ajankohtana viime tiedossa elossa; (2) PFS, määriteltiin ajaksi satunnaisesta tehtävän ensimmäinen dokumentoitu etenemiseen tai kuolemaan tutkimuksen takia mitään syytä, kumpi tapahtui ensin; ja (3) ORR, määritellään summana osittainen ja täydellinen vaste hinnat mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia [22]. Jotta aika-tapahtumatiedot, log riskisuhde (t) ja niiden varianssit arvioitiin käyttämällä menetelmiä ehdottama Parmar et al [23], kun CI HRS ei ilmoitettu. Muuten Keskimääräinen elinaika, tapahtumia kussakin käsivarteen, ja p arvot log-rank tai Coxin suhteellista vaaraa regressiomallin käytettiin arvioida loki tuntia ja niiden varianssit. Yhteenvedossa tuntia ja niiden 95%: n luottamusväli laskettu käyttäen yleistä varianssi perustuva menetelmä. AES hoitojen analysoitiin huumeisiin liittyvät laadut 3 tai suurempi myrkyllisyys mukaan National Cancer Institute yhteisten myrkyllisyyden perusteella (NCI-CTC), versio 2 tai 3 [24]. Arvioita hoidon vaikutuksista ja myrkyllisyydestä saatiin tapahtumien määrä ilmoitetaan kussakin käsivarteen ja yhdistää käyttämällä Mantel-Haenszel menetelmillä [25] .Between-tutkimus heterogeenisuus arvioitiin käyttäen χ

2-pohjainen Q tilaston [26]. Heterogeenisuus pidettiin tilastollisesti merkitsevä, kun

P

heterogeenisyys 0,05 tai

I

2 50%. Jos heterogeenisyys olemassa, analysoitiin käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallien (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä), koska ne antavat sopivampi arvio keskimääräisestä hoidon vaikutus tällaisiin tutkimuksiin, ja yleensä tuottaa laajemman CI, jolloin tuloksena on enemmän konservatiivinen tilastollinen vaatimus . Koska heterogeenisuus, kiinteän vaikutuksen mallia käytettiin (Mantel Haenszel menetelmät). Alaryhmä analyysit tehtiin myös mukaan vaiheisiin tutkimuksissa EGFR-status, ja KRAS-tila. Tilastollinen testi

p

-arvo vähemmän kuin 0,05 katsottiin merkitseväksi. HR 1 heijastuu enemmän kuolemia tai etenemisen yhdistämällä kohdennettuja tekijöille hoito, ja OR 1 osoitti enemmän toksisuuksia ja kokonaisvasteeseen yhdistämään kohdennettuja tekijöille hoito; ja päinvastoin, HR 1 heijastuu vähemmän kuolemia tai etenemistä yhdistämällä kohdennettuja tekijöille hoito, ja OR 1 osoitti vähemmän toksisuutta ja kokonaisvasteeseen yhdistämään kohdennettuja tekijöille hoito. Läsnäolo julkaisun bias arvioitiin käyttämällä Begg ja Egger testit [27], [28]. Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia. Kaikki CI oli kaksipuolinen todennäköisyys kattavuus 95%. Tilastollinen analyysi yleisen riskisuhde (HR) OS ja PFS, kertoimet suhde (OR) ja ORR ja 3. ja 4. asteen haittatapahtumien laskettiin Stata versiota 12.0 ohjelmisto (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Tehon laskeminen suoritettiin voimalla ja otoskoko laskentaohjelmistoja [29] (PS versio 3.0).

Tulokset

määrä ja laatu Evidence

vuokaavio Tutkimuksemme oli kuvassa 1. yhteensä 208 tutkimuksia haettiin sähköisesti, 138 artikkelia poistettiin otsikko ja abstrakteja, koko tekstin kopioita loput 70 lainaukset saatiin ja arvioitiin yksityiskohtaisemmin. Näistä 63 artikkelia jätettiin pois seuraavista syistä: 5 lainaukset olivat meta-analyysi RCT; 24 sitaatit olivat katsausartikkeleiden; 13 tutkimuksissa olivat yksihaarainen vaiheen II kokeissa; 6 kokeet olivat RCT, mutta sekä kohdennettuja tekijöille ja kemoterapia oli mukana tutkimuksissa; 7 kokeet olivat RCT, mutta yksi kohdennettuja ainetta käytettiin hoitoryhmään 8 RCT raportoitu elämänlaatua, kustannusanalyysin ja myrkyllisiä vaikutuksia vain. Loput seitsemän kokeet mukana tarkastelun. Ja yksi ylimääräinen konferenssi abstrakti sijaitsi seurauksena käsi etsimistä. Lopuksi, yhteensä 8 julkaisua otettiin mukaan tarkastelun; nämä liittyvät 7 Kliinisissä tutkimuksissa raportoitu teksti-julkaisut [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36] ja 1 konferenssi abstrakti [37]. Kokonaismäärä satunnaistettua potilasta näissä tutkimuksissa oli 2417, jossa 1267 on yhdistää kohdennettuja tekijöille arm ja 1150 on erlotinibin yksin käsivarsi. Kuusi 8 mukana tutkimuksissa oli lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu tutkimus [31], [32], [33], [34], [35], [36], ja kaksi suurta faasin III monikeskustutkimus, satunnaistetussa kliinisissä tutkimuksissa [31], [34]. Ominaisuudet täyttävien kokeet taulukossa 1 ja taulukossa 2. Ja kuusi tutkimuksissa oli Jadad tulokset 5, jossa mainittiin salaaminen jako selvästi satunnaistamista prosessissa, ja edellyttäen, että potilaiden määrä, jotka vetäytyivät tutkimuksista. Toiset kaksi tutkimuksissa ei maininnut sokkoutusta jakoa selvästi satunnaistamista prosessissa, mikä oli Jadad tulokset 3. Teimme tämän meta-analyysin ohjeiden mukaisesti Edullisen Reporting Kohteiden Systematic Review and Meta-analyysit (PRISMA) lausuman [38] (ks tarkistuslista S1).

yhdistetty analyysi Tulokset

Kuusi 8 kokeiden raportoitu OS data [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Yksi tutkimus oli kolmihaarainen tutkimus, joka koostuu yhdestä ohjausvarren ja kaksi kokeellista varret [36], mikä oli kaksi vertailua, ensimmäinen välillä ohjaus ja kokeellinen käsivarteen ja toinen samojen ohjaus ja toinen kokeellinen käsivarteen. Tämän seurauksena, kokonaismäärä vertailu oli seitsemän. Yhdistetty riskisuhde OS osoitti, että oli merkittävä parannus kokonaiselossaoloaikaa yhdistämiseksi täsmähoitoihin HR 0,90 (95% CI: 0,82-0,99,

p

= 0,024, kiinteä vaikutus malli) (kuva 2), ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä välillä tutkimukset (

I

2 = 0%,

p

= 0,822). Kuusi tutkimuksissa raportoitu PFS data [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Yhtenä oikeudenkäynti oli kolmihaarainen tutkimus [36], määrä vertailun oli seitsemän. Yhdistetty riskisuhde PFS osoitti, että yhdistämällä täsmähoitoihin merkittävästi parantaa PFS antaa HR 0,83 (95% CI: 0,72-0,97,

p

= 0,018, kuva 3), verrattuna erlotinibi yksin. Oli merkittävää heterogeenisyyttä tutkimusten välillä (

I

2 = 54,8%,

p

= 0.039), ja yhdistettiin HR PFS suoritettiin käyttäen random-vaikutus malli. Kaikki kahdeksan kokeet raportoitu ORR tiedot, ja pooliin OR Kokonaisvaste osoitti, että oli merkittävä parannus yhdistämällä täsmähoitoihin OR 1,35 (95% CI 1,01-1,80,

P

= 0,04, kuvio 4) .On ollut merkittävää heterogeenisyyttä välillä tutkimuksissa (

I

2 = 10,5%,

p

= 0,349), ja yhdistettiin RR kokonaisvaste suoritettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten malli . Alaryhmä analyysi voisi auttaa meitä löytämään mahdollisia tietoja siitä, mitä lääkärit olivat kiinnostuneita. Siksi tutkittiin joitakin tekijöitä, jotka saattavat liittyä kanssa selviytymisen näiden kahden ryhmän välillä. Lopuksi vaiheet tutkimuksissa EGFR-status ja KRAS tila pidettiin alaryhmä analyysi tekijöistä. Kaikkialla oli taipumus parantaa PFS ja OS yhdistämisessä täsmähoitoihin, paitsi että PFS potilaille, joilla EGFR-mutaatio tai KRAS villityypin suosi erlotinibi monoterapiana (taulukko 3). Kuitenkin, koska pieni määrä potilaita, joilla EGFR-status ja KRAS-asema raportoitu näissä tutkimuksissa, sen pitäisi olla varovainen Tuloksia tulkittaessa. Täysin on vain 283 potilasta, joilla EGFR-mutaatio ja 159 potilasta, joilla KRAS-mutaatio oli mukana meidän meta-analyysi (taulukko 2). Tässä valossa enemmän kokeet tarvitaan vielä tunnistaa molekyylien biomarkkerit, jotka ennustavat tehokkuutta. Yhdistetty analyysi raportoitu laadut 3 ja 4 haittatapahtumat (AE) kiinnostava suoritettiin myös käytettiin Mantel-Haenszel menetelmällä. Oli enemmän ilmaantuvuus asteen 3 tai 4 ihottumaa (OR1.34, 95% CI: 1,04-1,73,

p

= 0,023), väsymys (OR1.76, 95% CI: 1,18-2,64, p = 0,006), ja verenpainetauti (OR3.84, 95% CI: 1,35-10,89, p = 0,011) yhdistämisessä täsmähoitoihin. Mitä riskiä 3. ja 4. asteen anemiaa (OR1.25; 95% CI: 0,54-2,89,

p

= 0,602), ja ripuli (OR1.83, 95% CI: 0,63-5,34,

P

= 0,266), joka vastaa taajuuksia havaittiin ryhmien välillä (taulukko 4). Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen painottuvat kirjallisuutta. Muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetrian (

p

= 0,881 OS,

p

= 0,548 PFS,

p

= 0,108 varten ORR , vastaavasti). Sitten, Egger n testiä käytettiin antamaan tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria. Tulokset osoittivat myös, mitään todisteita julkaisun bias (

p

= 0,162 OS ja

p

= 0,171 PFS, vastaavasti) lukuun ottamatta ORR (

p

= 0,015) .

keskustelu

Kun etenemisen seuraavat ensilinjan hoitoon, monia kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää edelleen hyvä suorituskyky ja joilla voisi olla harkitaan edelleen hoitoja. Tähän asti monoterapian erlotinibi on edelleen standardi toisen linjan hoito kehittynyt NSCLC. Kuitenkin suotuisasti kliinisten ja prekliinisten sekä äänen biologisista syistä viittaavat siihen, että seuraava aalto uusien hoitojen NSCLC liittyy monikohteisen molekyylien lähestymistavat hoito. Lisäksi kaksi äskettäin katsausta noin täsmähoitoihin totesi myös, että yhdistetyn esto useiden signalointireittien voisi antaa lisäaineen tai synergistisiä antituumorivaikutuksia ja lisätä kliinistä hyötyä potilaille, joilla on kehittynyt NSCLC [3], [17]. Meidän meta-analyysissä yhdistettiin 2417 potilasta 8 satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa, jotta hoidon vaikutus voitiin arvioida enemmän tilastollinen voima. Nykyisellä otoskoko, meillä oli valta 85,5% hylätä nollahypoteesin että yhdistämällä täsmähoitoihin oli huonompi erlotinibille monoterapiana toisen linjan hoito pitkälle NSCLC, tai mahdollisuus βerror 14,5%. Sikäli kuin me tiedetään, Tutkimuksessamme ensimmäistä kertaa, osoitti eloonjäämishyötyä yhdistää täsmähoitoihin yli monoterapian erlotinibin kuin toisen linjan hoitona pitkälle NSCLC kannalta OS, PFS ja ORR ja alaryhmä perustuva analyysi vaiheiden tutkimuksissa EGFR-status ja KRAS tila osoitti myös, että oli taipumusta parantaa PFS ja OS yhdistämisessä täsmähoitoihin, paitsi että PFS potilaille, joilla EGFR-mutaatio tai villityypin KRAS suosi erlotinibi monoterapiana. Kaiken kaikkiaan nämä rohkaisevia tiedot osoittivat, että yhdistämällä täsmähoitoihin oli lupaava hoito edistyneeseen NSCLC. On kuitenkin syytä olla huomata, että kaikki tutkimukset, mukaan lukien 2 vaiheen III tutkimuksissa, ei osoittanut eloonjäämiseen hyötyy yhdistyvät hoito, vaikka merkittävää parannusta PFS ja ORR oli havaittu useissa tutkimuksissa. Yksi mahdollinen selitys tälle voisi olla suhteellisen pieni määrä potilaita Jokaisessa tutkimuksessa; Näin nämä tutkimukset ollut tarpeeksi tilastollista mahdollisuus arvioida hoidon vaikutuksen yhdistämisen täsmähoitoihin. Tätä käsitystä tukivat myös meta-analyysin tuloksia, mikä yhdistettynä 2417 potilasta 8 satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa ja osoitti merkittävää parannusta OS yhdistämiseen hoitoa. Lisäksi, koska NSCLC oli heterogeeninen sairaus, suuruuden negatiivisia tutkimuksia korostettiin sitä, nämä hoidot eivät olleet ”yksi koko sopii kaikille”. Tässä valossa negatiivinen tutkimus voisi olla osoitus valitsematon potilasryhmässä sijaan kumoajana tietyn periaate. Tuloksena oli ratkaisevan tärkeää myös negatiivisia kokeissa tunnistamaan molekyylitason allekirjoitukset, jotka olivat ennustaneet vastaus ja saada tiedonkulkua penkillä sängyn ja takaisin.

Edellinen tutkimukset olivat osoittaneet, että maantieteellinen alkuperä oli tärkeä vaikuttava tekijä selviytymisen hyötyvät EGFR-TKI monoterapia [39], [40], mutta kaikki mukana kokeiden tässä tutkimuksessa tehtiin länsimaissa. Siksi onko Aasian potilaat voisi saada selviytymisen etuja yhdistämisestä täsmähoitoihin oli vielä tuntematon. Lisäksi olemme myös havainneet, että merkit, jotka hyvin tiedetään vaikuttavan tehoon ja selviytymisen EGFR-TKI hoito, kuten naisten osuus potilaista, tupakoimattomia ja EGFR-mutaatio [11], [41], [42] ( taulukko 2), eivät olleet merkittävästi erilaiset valitsematta potilas saa yhdistämällä täsmähoitoihin ja sai ainoana lääkkeenä erlotinibin tässä tutkimuksessa lukuun ottamatta viimeisimmän tutkimus toteutettiin Scagliotti G V. et al [34] .Though potilaiden osuus, joilla EGFR-mutaatio tässä tutkimuksessa (6%) oli pienempi kuin muissa mukana tutkimuksissa (vaihteluväli 19,6%: sta 50%), mediaani OS ja PFS potilaille tässä tutkimuksessa olivat verrattavissa muihin tutkimuksiin, joiden mukaan EGFR-mutaatio asema ei näyttänyt olla tehokkaasti ennustava merkkiaine tehoa potilailla, joilla on aikaisemmin hoidettu NSCLC. Niinpä enemmän tutkimukset olivat vielä tarpeen tunnistaa potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät asianmukaista hoitoa, ja tulevaisuuden painopiste olisi sisällyttävä niiden ennustava markkereita, jotka saattavat mahdollistaa hoidot voidaan kohdentaa tietyille potilasryhmille ja siten kääntää parantuneet tulokset.

Mitä tulee kohdennettujen käytetyt aineet, yhdistetty hoito erlotinibin vaihteli sisältyi tutkimuksia, mutta kaikissa tutkimuksissa käytetyt erlotinibi-pohjainen kaksinkertainen hoidon, ja yhdistetyt kohdennetut aineet sisältyvät bortetsomibihoidon [30], everolimuusi [37], bevasitsumabi [31], R1507 [36], tivantinib [32], sorafenibi [33], sunitinibi [34] tai entinostat [35], tässä järjestyksessä. Koska suurin osa näistä agentit olivat uusia hoitomuotoja kehitettäessä, jotka oli arvioitu vaiheen I /II tutkimuksissa rajallinen selviytymistä ja turvallisuutta tiedot oli käytettävissä näiden uusien kohdennettujen aineita. Siksi enemmän korkealaatuisia faasin III satunnaistetun oli perusteltua vahvistaa tehoa ja toksisuudet yhdistetään täsmähoitoihin verrattuna perustettu monoterapian erlotinibin aiemmin hoidetuilla NSCLC.

Koska päätavoitteet hoitojen Metastasoituneessa oli pidentää elämää , tarjoavat syöpään liittyvien oireiden lievitystä, minimoida hoitoon liittyvän toksisuuden, ja parantaa elämänlaatua, myrkyllisyys on ollut erityisen tärkeää potilaille, joilla on edennyt NSCLC. Finding Tutkimuksemme osoitti, että oli enemmän ilmaantuvuus asteen 3 tai 4 ihottumaa, väsymystä, ja verenpainetauti yhdistämisessä täsmähoitoihin. Mitä vaaraa asteen 3 tai 4 ripuli ja anemia, vastaavat taajuudet havaittiin näiden kahden ryhmän välillä.

Useita jouduttiin rajoittamaan mainitaan suhteessa tähän meta-analyysiin. Ensinnäkin tämä meta-analyysi ei perustunut yksittäisen potilaan tietoihin. Ja meta-analyysit perustuvat julkaistuihin tietoihin taipumus yliarvioida hoitoon vaikutuksia verrattuna potilaan tietoihin analyysejä. Lisäksi se esti laajemman analyysin kuten säätämisen perustason tekijöitä ja muita eroja, jotka välillä oli tutkimuksissa, jolta tiedot yhdistettiin. Tämän vuoksi tulokset on tulkittava varovasti, koska yksittäisen potilaan data-pohjainen meta-analyysi antaisi luotettavampi arvio kuin toinen perustuu abstracted tietoihin. Toiseksi, emme voineet löytää mahdollisia selviytymisen yhdistämisen edut täsmähoitoihin eri NSCLC potilasryhmissä eri histologisia tyyppejä, yksityiskohtainen vaiheissa, iät, yleiset, jne, potilaiden, koska inadequateness vastaavien tietojen näiden tukikelpoisten tutkimuksissa. Vaikka kaikki nämä voivat kokeissa käytetty erlotinibin perustuvia kohdennettuja terapiassa toisen linjan hoitona pitkälle NSCLC tarkka hoito näistä tutkimuksista oli lukuisa. Siten tutkimuksemme voinut vastata sitä, mikä hoito olisi paras vaihtoehto. Kolmanneksi erilainen hoidon kesto oli mahdollinen lisäävänä tekijänä heterogeenisuus mukana tutkimuksissa. Tutkimuksessamme seitsemän mukana tutkimuksissa raportoitu, että hoito potilailla jatkettiin taudin etenemiseen, hyväksyttävää myrkyllisyyttä, tai suostumuksen peruuttaminen, kun taas potilaat kokeeseen suoritti Witta S. E. et ai voi saada jopa kuusi hoitojaksoa saaneista [35]. Lisäksi erilaiset yhdistyvät kohdistettuja hoitomuotoja voi myös lisätä heterogeenisuus mukana tutkimuksissa. Neljänneksi yhdistyvät faasin II ja III tutkimuksissa tutkimuksessamme oli toinen merkittävä rajoitus. Koska OS ei ollut aina ensisijainen päätepisteitä heille, erityisesti toisen vaiheen tutkimuksissa siksi, seurannan tutkimuksessa käyttämällä kasvaimen vasteen ensisijainen päätepiste on ehkä lyhyempiä kuin käyttäen OS ensisijainen muuttuja, mikä johti kysymykseen vastaavat tiedot kypsyys eri tutkimuksissa. Tutkimuksessamme vain kolme mukana kokeissa käytettiin OS ensisijaisena päätepisteenä, joten tehoa ja turvallisuutta yhdistämällä täsmähoitoihin kehittyneissä NSCLC potilaat oli vielä tutkittava aikana pitkään seurantaan näistä tutkimuksista. Lopuksi, meta-analyysi julkaistujen tutkimusten, julkaisu bias oli tärkeä, koska tutkimuksissa positiivisia tuloksia olivat todennäköisesti julkaistaan ​​ja nolla tuloksia ei yleensä julkaista. Meidän paperi havaittu ole julkaistu bias paitsi ORR ja mukana kuusi tutkimuksissa nolla tuloksia.

Yhteenvetona kohdistettuja hoitomuotoja olivat mullistanut sekä hoito NSCLC sekä ymmärrystä taustalla molekyyli polkuja. Vaikka meta-analyysi osoitti eloonjäämishyötyä yhdistää täsmähoitoihin yli erlotinibin yksinään toisen linjan hoitona pitkälle ei-pienisoluisen keuhkosyövän, pitäisi olla varovainen keskeyttämättä nämä tulokset johtuvat rajoitukset tutkimuksemme. Lisäksi suuruus negatiivisen kliinisissä tutkimuksissa korostetaan sitä nämä yhdistyvät hoidot eivät olleet ”yksi koko sopii kaikille”. Niinpä lisää tutkimuksia tarvitaan edelleen tunnistaa potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät sopiva yhdistäminen täsmähoitoihin.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055637.s001

(DOC)

Hae Strategia S1.

EMBASE hakustrategiaa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055637.s002

(DOC) B