Krooninen sairaus

tiivistelmä

p53 ja p73 vuorovaikutuksessa ihmisen papilloomaviruksen (HPV) E6 ja E7 onkoproteiineja. Vuorovaikutus p53 ja p73, ja HPV16 saattaa johtaa sääntelyn purkamiseen solusyklin ja apoptoosin, jonka kautta tulehduksen /immuunivaste hallita HPV raivaus ja karkaamisen immuunivalvonnan, ja sittemmin edistää kasvaimen HPV16 tila. Tällöin tapaukselta vertailututkimus, HPV16 tila kasvaimen yksilöitä analysoitiin ja

p53

kodonin 72 ja

p73

G4C14-to-A4T14 polymorfismien genotyypattiin käyttämällä genomista DNA verestä 309 nielun syöpä potilailla. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin yhden muuttujan ja monimuuttuja logistinen regressiomalleja tutkia -alueella. Tulokset Tämän tutkimuksen sekä

p53

variantti genotyyppejä (Arg /Pro + Pro /Pro) ja

p73

variantti genotyyppejä (GC /AT + AT /AT) liittyi merkittävästi HPV16- positiivinen kasvain nielun syöpäpotilailla (OR, 1,9, 95% CI, 1,1-3,3 ja OR, 2,1, 95% CI, 1,2-3,8, vastaavasti), kun taas yhdistetty variantti genotyyppien (

p53

Pro kantajia ja

p73

AT harjoittajat) oli merkitsevästi suurempi yhdistys HPV16-positiivisia kasvain (OR, 3,2, 95% CI, 1,4-7,4) verrattuna yhteenlaskettu villityypin genotyyppien (

p53

Arg /Arg ja

p73

GC /GC), ja yhdistys oli tilastollisesti merkittävä annos-vaikutus-suhde (

p

= 0,001). Lisäksi tällainen yhdistys selvempää useiden alaryhmiä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että variantti genotyypin

p53

ja

p73

geenit voivat olla yksittäin, tai todennäköisemmin yhdessä, liittyy kasvaimen HPV16-positiivisia nielun syöpäpotilailla, erityisesti tupakoimattomia. Tunnistaminen tällaisen altis biomarkkereiden suuresti vaikuttaa yksilöllistä hoitoa parannetun ennusteen.

Citation: Wang Z, Sturgis EM, Guo W, Song X, Zhang F, Xu L, et al. (2012) yhdistys Yhdistetyn

p73

ja

p53

geneettisiä variantteja, joissa kasvain HPV16-positiivinen Suunielun Cancer. PLoS ONE 7 (4): e35522. doi: 10,1371 /journal.pone.0035522

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 17 tammikuu 2012; Hyväksytty: 19 maaliskuu 2012; Julkaistu: 16 huhtikuu 2012

Copyright: © 2012 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: tukemana National Institutes of Health (NIH) R01 avustus ES011740-01 (QW), NIH R03 avustus CA135679 (GL), ja NIH K07 avustus CA133099 (GL). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Okasolusyöpä pään ja kaulan (SCCHN) induktiohoitoon tyypillisesti esittelee edennyt pitkälle ja on yhteydessä huonoon säilymiseen ja korkea toistuminen ja toisen primaarikasvaimen hinnat [1]. Tupakoinnin ja alkoholin juominen on edelleen ensisijainen riskitekijöitä SCCHN [2], mutta esiintyvyys nielun syöpä kasvaa erityisesti potilailla, jotka eivät ole tupakoitsijoita ja alkoholin väärinkäyttäjät [3], [4], johtuu pääasiassa ihmisen papilloomaviruksen ( HPV). Absoluuttinen eloonjäämisluvut kanssa kemosädehoito, suosittu hoitomuoto suun ja nielun syöpiä, on jäänyt vähäiseksi [5], kun taas kehittynyt nielun syöpiä näyttävät hyötyvän vähän invasiivisia kirurgisia lähestymistapoja plus adjuvanttihoito [6]. Useat tutkimukset ovat verranneet selviytymisen välillä HPV-negatiivisten potilaiden ja HPV-positiivisten potilaiden (pääasiassa nielu potilasta) [7] – [11], mutta vaikutus HPV-positiivisuuden eloonjäämiseen on epäjohdonmukainen. Siksi tarvitaan lisätutkimuksia ymmärtää alttiuden ja muuttamalla tekijät HPV16 karsinogeenisia prosessi, joka helpottaa yksilöllistä hoitoa suun ja nielun syöpiä.

Ennuste nielusta syöpäpotilaiden on osittain selittää nykyinen lavastus ja kuvantamismenetelmiä , kun taas tunnistaminen HPV liittyy nielun syöpä voi olla merkittäviä prognostisia vaikutuksia. Vaikka HPV kasvain positiivisuus antaa myönteisen tuloksen, riippumaton muista merkittävistä sekoittavat tekijät kuten vaiheessa hoitoa, tupakointi, jne, HPV-positiiviset syövät ovat todennäköisemmin myöhemmässä vaiheessa, solmukohtien osallistuminen ja kehittyneet laatu verrattuna HPV-negatiivisten syöpiä [12 ]. Nämä seikat voivat edistää vastike uutta lavastus järjestelmä suun ja nielun syöpä, stratifioituna HPV- statuksesta. Siten tunnistaakseen uusia biomarkkereita kasvainten HPV tila havaitseminen (esim HPV DNA kasvaimet) voivat auttaa varmistamaan asianmukainen hoito paremman kliinisen tuloksen.

Sekä p53 ja p73 voi aktivoida onkogeeninen signaaleja, kuten peräisin HPV-DNA-genomin integroitumista tumassa isäntäsolujen, säädellä solusyklin ohjaus ja apoptoosin [13] – [16]. Korkean riskin onkogeenisiä HPV16 osuus on noin 90% HPV: hen liittyvän nielun syöpä [17], [18]. HPV16 voi aiheuttaa pahanlaatuisiksi kautta E6- ja E7-onkoproteiineja [19], ja inaktivointi sekä p53 ja p73 E6 mahdollistaa solun paeta normaalin solusyklin tarkastuspisteiden, mikä johtaa solun transformaatio ja kuolemattomaksi [19] – [21].

p53

kodonin 72 polymorfismin aiheuttaa muutoksen p53-proteiinin sekvenssin kanssa korvaaminen proliini arginiini kodonissa 72, joka voi muuttaa apoptoottista potentiaalin p53 ja herkkyyden p53 E6-välitteinen hajoaminen [22] – [24], ja sen jälkeen vaikuttaa karsinogeenisuutta HPV16.

p73

G4C14-to-A4T14 polymorfismi eksoni 2 näyttää aiheuttaa muutoksen geenin ilmentymisen mahdollisesti muuttamalla tehokkuutta translaation aloituksen [25]. Tällainen muutos

p73

ilmentyminen voi myös vaikuttaa vuorovaikutukseen proteiinin E6 ja p73 ja sen apoptoottinen kapasiteetin [26]. Siten kukin näistä geneettisiä variantteja saattavat vaikuttaa vuorovaikutus p53: n ja p73 ja HPV, ja johtaa yksilölliset erot resistenssin apoptoosia, joka saattaa mahdollistaa HPV-tartunnan syöpäsolujen paeta tai vastahyökkäys vastaan ​​tulehdus /immuunivasteita. Siksi tällaiset geneettiset variantit voivat vaikuttaa HPV puhdistumaan, myöhemmin edistää kasvaimen HPV16 asemaan nielun syöpäpotilailla. Koska

p53

ja

p73

variantit voivat muuttaa affiniteettia tai toiminnallisia vuorovaikutuksia proteiinin E6 sekä p53 ja p73, ne voivat yhdessä vaikuttaa yhdistyksen välillä kasvaimen HPV16 tila ja nämä kaksi polymorfismit. Sen hypoteesin testaamiseksi, yhdistetty vaikutus näiden kahden oletettavasti toiminnallista polymorfismia

p53

ja

p73

järjestön analysoitiin tässä tapauksessa tapauksen vertailu tutkimuksessa 309 vastadiagnosoidun nielusta syöpäpotilaiden jolle kasvain näytteet tulivat saataville.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

tässä tutkimuksessa yhteensä 309 nielun syöpä potilasta otettiin peräkkäin osana jatkuvaa molekyyliepidemiologian tutkimus SCCHN The University of Texas MD Anderson Cancer Center joulukuussa 1996 marraskuuhun 2009. tiedot rekrytointi tutkimus potilasta on aiemmin kuvattu [27]. Lyhyesti, nämä potilaat otettiin palvelukseen ennen hoitoa ilman rajoituksia iän, sukupuolen, ja syöpä vaiheessa ja kaikki tapaukset äskettäin diagnosoitu ja histologisesti varmennettu nielun okasolusyöpä. Yhteensä 30 ml verta otettiin kaikki nämä potilaiden genotyypin. Parafinoidut kasvain kudosnäytteitä pyydettiin kasvainten HPV16 havaitsemiseen. Lisäksi kaikki potilaat allekirjoitettu tietoisen suostumuksen ja täytti kyselylomakkeen. Protokolla Tämän tutkimuksen tarkasteli ja hyväksynyt University of Texas MD Anderson Cancer Center institutionaalisten tarkastuslautakunta.

Kasvain HPV16 Detection

DNA parafinoidut tuumorikudoksista kaikista tutkimuksessa potilaat uutettiin käyttäen kudosta DNA (Qiagen Inc., Valencia, CA). Kasvain kudokset Tutkimushenkilöillä testattiin HPV16: n läsnäolon DNA käyttäen PCR-pohjainen tyyppikohtaista testeissä, joissa muutos ja laadunvalvonta E6 ja E7 alueilla [28]. Analyysit näytteistä ajettiin kolmena kappaleena, jossa on positiivinen (Siha solulinja) ja negatiivinen (TPC-1 solulinja) valvontaa ja β-aktiini DNA laadunvalvontaa. Kukin aihe luokiteltiin HPV16-positiivisia tai HPV16-negatiivinen perustuu kasvaimen HPV16 DNA määritys. Southern blotting-analyysi suoritettiin vahvistamaan HPV16 E6 ja E7 spesifisyys osa parafinoidut kudosnäytteet käyttäen Roche Diagnostics merkintöjä ja hybridisaatiosysteemiä [3] (Roche Applied Science, Indianapolis, IN). HPV16 E6- ja E7-spesifisyys vahvistettiin myös osa näytteistä digestoimalla PCR-tuotteet restriktioentsyymeillä Ban II ja MspI tarkistaa spesifisiä fragmentteja E6 ja E7. Tulokset kahden menetelmät olivat 100% yhtäpitävät. Tulokset kasvaimen HPV16 asema vahvistettiin 100% yhteneväinen toistuvan näytteissä.

p53

ja

p73

genotyypin

p53

ja

p73

polymorfismien genotyypattiin käyttämällä genomista DNA, joka eristettiin potilaiden perifeerinen valkosolujen pelletit verinäytteiden. Menetelmät genotyypin on aiemmin kuvattu [29], [30]. Noin 10% näytteistä valittiin myös uudet testaukset laadunvalvontatarkoituksiin, ja toistuvat tulokset olivat 100% sopusoinnussa.

Tilastollinen analyysi

χ

2 testiä käytetään arvioimaan erot jakaumat valittujen demografisia ominaisuuksia, tupakoinnin ja alkoholinkäytön välillä HPV16

+ ja HPV16

– tapaukset, ja käytti Opiskelijan

t

testi vertailussa keskiarvoja ikä välillä kaksi ryhmää. Association of HPV16 positiivisuus suun ja nielun syöpäpotilaat variantti genotyypit

p53

ja

p73

polymorfismit arvioitiin laskemalla kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI). Sekä univariate ja monimuuttujasäätöjen logistinen regressio malleja tehtiin analyysit. Monimuuttujalähettimet logistinen regressio mallien täysin mukautettu iän, sukupuolen, etnisen alkuperän, ja tupakointi ja alkoholin asemasta. Nämä muuttujat valittiin säädöissä vaiheittaista hakustrategiaa kehittämään yhtä monimuuttuja malleja. Entiset tupakoitsijat määriteltiin tupakoija lopetti tupakoinnin vähintään 1 vuosi ennen esityksen, ja entiset tupakoitsijat oli ryhmitelty nykyisten tupakoitsijoiden ”alati tupakoitsijoita”. ”Ei koskaan tupakoitsijoita” määriteltiin ne, jotka olivat savustettu alle 100 savuketta elinaikanaan. ”Kaukalon” määriteltiin ne, jotka oli vähintään yksi alkoholijuomaa viikossa vähintään 1 vuosi, kun taas ”entinen juovat” määriteltiin ne, jotka olivat lopettaa juomisen alkoholijuomia tällä tavalla vähintään 1 vuosi ennen esityksen. Association pidettiin tilastollisesti merkitsevä kaksipuolinen Koepakettia osoitteessa

p

0,05. Tilastollinen analyysi System ohjelmisto (versio 9.1; SAS Institute, Cary, NC) käytettiin kaikkiin tilastollisia analyysejä.

Tulokset

p53

ja

p73

genotyyppitietoja, demografisia ominaisuuksia, tupakoinnista ja juominen tila potilaista on esitetty taulukossa 1. jakautuminen sukupuolen ja tupakointi oli merkitsevää eroa HPV16-positiivisia ja HPV16-negatiivisten orofaryngeaalinen syöpäpotilailla (

P

= 0,010 sukupuolen ja

P

= 0,003 varten tupakoinnin). Ei ollut mitään merkittävää eroa iän välillä kasvaimen HPV16-positiivisia (mediaani, 54 vuotta keskimääräinen, 54,0 vuotta, ja valikoima, 28-81 vuotta) ja kasvaimen HPV16-negatiivinen orofaryngeaalinen syöpäpotilailla (mediaani, 52 vuotta keskimääräinen 54,9 vuotta ja alue, 30-83 vuotta). Kumpikaan oli etnisyys ja alkoholin juominen asema näiden kahden ryhmän välillä.

tulokset genotyyppi jakaumat ja alleelifrekvenssien

p73

ja

p53

in HPV16-positiivisia ja HPV16-negatiivisilla potilailla on koottu taulukkoon 2. AT ja Pro variantti alleelien

p73

ja

p53

olivat huomattavasti yleisempiä HPV16-positiivisilla potilailla (26,1% ja

p73

ja 23,7% ja

p53

) kuin HPV16-negatiivisella potilaalla (16,5% for

p73

ja 15,2% ja

p53

) (

P

= 0,020 varten

p73

ja

P

= 0,043 varten

p53

), mikä osoittaa, että AT ja Pro alleelit voivat liittyä kasvaimen HPV16-positiivisuus keskuudessa suun ja nielun syöpä potilailla. Verrattuna villityypin GC /GC homotsygootti, yhdistetty GC /AT + AT /AT variantti genotyypit liittyy merkittävästi kasvaimen HPV16-positiivisia suunielun syöpä (OR, 2,1, 95% CI, 1,2-3,8). Lisäksi annos-vaikutuksen välinen suhde määrää AT alleelien ja kasvaimen HPV16-positiivisia nielun syöpä oli tilastollisesti merkitsevä (

P

= 0,010). Sillä

p53

polymorfismi, molemmat Arg /Pro ja Pro /Pro genotyypit havaittiin olevan mitään yhdessä HPV16-positiivisia orofaryngeaalinen kasvaimet (OR 1,2, 95% CI 0,6-2,5, ja OR 1,1, 95% CI 0,1 -9,1, vastaavasti). kun taas verrattuna

p53

Arg /Arg homotsygootti, yhdistetyn Arg /Pro + Pro /Pro varianttia genotyypit liittyi merkittävästi kasvaimen HPV16-positiivisia suunielun syöpä (OR, 1,9, 95% CI, 1,1-3,3) .

Ei yhteisvaikutus näiden kahden polymorfismien kasvaimen HPV16 tilaansa nielun syöpäpotilailla havaittiin (

P

int

. = 0,374), kun taas suun ja nielun syöpäpotilaat varianttia genotyypit sekä

p53

ja

p73

polymorfismien olivat todennäköisemmin HPV16-positiivisia kasvaimia. Siksi arvioida yhdistyksen kasvaimen HPV16 aseman yhteenlaskettu riski genotyyppejä sekä polymorfismien, tutkittavien luokiteltiin kolmeen pääryhmään perustuu tasoon yhdistyksen kasvaimen HPV16 positiivisuus kanssa variantti genotyypit kunkin polymorfismi (taulukko 3): 1) matalan riskin ryhmään (jos potilaalla on

p53

Arg /Arg ja

p73

GC /GC genotyypit); 2) keskipitkän riskiryhmään (jos potilaalla on

p53

Arg /Arg ja

p73

AT kantajia tai

p53

Pro kantajia ja

p73

GC /GC genotyypit); ja 3) korkean riskin ryhmään (jos potilaalla on

p53

Pro kantajia ja

p73

AT harjoittajat), tässä järjestyksessä. Verrattuna alhaisen riskin ryhmä, sekä keskipitkän riskin ja korkean riskin ryhmiin osoitti merkittävää yhteyttä kasvain HPV16 positiivisuus (OR, 2,4, 95% CI, 1,3-4,2 ja OR, 3,2, 95% CI, 1,4-7,4 , vastaavasti). Annos-suhde yhdistetty

p53

ja

p73

variantti genotyypit ja kasvaimen HPV16 positiivisuuden nielun syöpä oli myös tilastollisesti merkitsevä (

p

= 0,001).

kerrostunut analyysit iän, sukupuolen, etnisen alkuperän, tupakointi, ja alkoholi tila on esitetty taulukossa 4, ja yhdistys arvioitiin edelleen korjattuna edellä mainittujen muuttujien. Yhdistys oli selvempi potilailla, jotka olivat vanhempia miehiä, ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, ei-tupakoitsijoita, ja yhä juovat. Esimerkiksi verrattuna alhaisen riskin ryhmä, korkean riskin ryhmä osoitti suurempaa yhdessä HPV16-positiivisia kasvain tila keskuudessa miehillä (OR, 3,5, 95% CI, 1,4-8,6) ja tupakoimattomia (oikaistu OR, 5,0, 95% CI, 1,0-24,7) vastakohtana ei-merkitsevä yhteys keskuudessa naispotilailla (OR, 2,1, 95% CI, 0,1-30,0) ja OR = 3,0 yhä tupakoitsijoilla (OR, 3,0, 95% CI , 1,0-8,2). Lisäksi merkittävä annos-vaikutus suhdetta yhdistetty

p53

ja

p73

variantti genotyypit ja kasvaimen HPV16 positiivisuuden nielun syöpä havaittiin myös useiden alaryhmiä, kuten potilailla, jotka olivat vanhempia, miehiä , ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen, ja tupakoimattomia (

p

0,01).

keskustelu

ja muut ovat aikaisemmin arvioinut näiden yhteenliittymät kaksi polymorfismien kanssa HPV: hen liittyvän SCCHN tai niiden alaryhmien useissa tutkimuksissa [31] – [35], kun taas nämä tutkimukset luokiteltiin HPV16 tilan tutkimuksessa potilaiden perustuu serologiaan kuulumattomat sekoitettu syöpä sivustoja johtuu puuttumisesta kasvaimen tila meidän aiemmissa tutkimuksissa [31], [32], [34], [35]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että HPV kasvain positiivisuus voi olla voimakas prognostista vaikutusta tuloksiin suun ja nielun syöpä, nämä tulokset eivät ole yhtä mieltä havaintoja toisten [36] – [38]. On huomattava, että muut ennustetekijöiden muuttujista kuten potilaan demografiset, kasvain sivusto ja vaihe, ja hoito voi myös merkittävästi vaikuttaa tuloksiin suun ja nielun syöpä. Erityisesti, myöhemmin, solmukohtien osallistuminen ja kehittyneet laatu oli usein nähty HPV-positiivisten syöpiä [12]. Siksi ohjata hoitoon suosituksia tulevaisuutta, ehdotus, että HPV kasvain positiivisuus on suotuisa ennustetekijöiden merkki on katsottu kriittisesti koska merkittävä sekoittavia ei ohjata erilaisia ​​riippumattoman ennustetekijöiden muuttujia.

Tiedot tämän tutkimuksen mukaan variantti genotyypit kunkin polymorfismi voi erikseen, ja todennäköisemmin yhdessä vaikutusta kasvaimen HPV16 tilaansa nielusta syövän ja voisi mahdollisesti olla alttiita merkkiaineita kasvain HPV16-positiivisia potilaita. Tässä tutkimuksessa kasvaimeen pohjainen HPV16 asema ja homogeeninen alaryhmään SCCHN potilaiden auttaisi paremmin arvioimaan assosiaatioita

p53

ja

p73

polymorfismien ja kasvaimen HPV16-positiivisia suun ja nielun syöpiä. Vaikka tarkkaa mekanismia, jolla nämä polymorfismit vaikuttavat kasvain HPV16 asemaa nielun syöpä ei ole vielä selvitetty, on olemassa joitakin biologisesti uskottavia selityksiä. Ensinnäkin, p53 ja p73-proteiinien rakenteellisesti ovat samankaltaisia ​​domeenirakenteet ja erittäin korkea aminohappoidenttisyy- DNA-sitova domeeni [39]. Toiminnallisesti nämä kaksi proteiinia on joitakin yhteisiä kohdegeenien, ja voi olla samanlainen rooleja sääntelyä useiden solun toimintojen kuten solusyklikontrollin, DNA: n korjaukseen, ja apoptoosin [13] – [16]. Lisäksi molemmat p53 ja p73 voivat olla vuorovaikutuksessa HPV16 olemalla suoraan sidottu ja myöhemmin heikentynyt tai inaktivoida onkoproteiini E6 [20], [21], [40], ja p73 voi kompensoida p53 funktio joissakin ihmisen syöpäsairauksia. Lisäksi p73 voi edistää apoptoosia kautta E2F-p73-reitin ja inaktivaation p73 onkogeeninen HPV16 E6 näyttää olevan samanlainen sen inaktivoitumisen p53 ilman mukauttamista DNA-sitovan toimintaa [28], [41]. Lopuksi, toisin kuin p53, p73 on resistentti hajoamiselle HPV16 E6, voi estää solujen kasvua, ja indusoida apoptoosia HPV16 E6-ilmentäviä soluja [42]. Se on meidän spekuloitu, että

p53

ja

p73

polymorfismien voivat yhdessä liittyvän kasvaimen HPV16 tilaansa nielun syöpä vuorovaikutusta HPV16 onkoproteiini E6, p53 ja p73.

Useita tutkimukset ovat raportoineet, että

p53

kodonin 72 ja

p73

G4C14-to-A4T14 polymorfismien liittyivät merkittävästi riskiä HPV16 liittyvän levyepiteelisyövän suunielun [31] – [33]. Perrone, et ai. todettu, että

p53

72RP genotyyppi voi olla suojaava vaikutus aiheutua suun ja nielun syöpä, kun taas PP-genotyyppi liittyy HPV16-positiivisia kasvaimia [33]. Ristiriita Näiden havaintojen ja nykyinen havainnoista saattaisi olla, ainakin osittain, selittää seuraavat useat tekijät, kuten erot rodun, pienestä otoksesta, erot tutkimusasetelma, ja riittävästi yksityiskohtaista tietoa tupakoinnin ja alkoholin käytön.

Stratifioitu analyysit ovat osoittaneet, että yhdistyksen välillä yhdistetty

p53

ja

p73

variantti genotyypit ja kasvaimen HPV16 positiivisuuden nielun syöpä oli selvempi keskuudessa ei-tupakoitsija potilaille. Tämä tulos saattaa tarjota lisätukea havaintoja useissa aiemmissa tutkimuksissa, joissa todettiin, että huomattava osa nielun syöpiä ajettiin HPV, kun taas useimmat nonoropharyngeal syövät johtuivat tupakointi ja juominen [43], [44]. Koska HPV ovat kehittyneet useita mekanismeja ohittaa immuunijärjestelmän tunnustamista tai tappaminen,

p53

ja

p73

polymorfismien mahdollisesti moduloida apoptoottisen kapasiteettia isäntä selkeä solujen tartunnan HPV kautta tulehdus /immuunijärjestelmä, joka ohjaamaan HPV raivaus ja paeta immuunijärjestelmän valvonnan, myöhemmin vaikuttaa kasvaimen HPV- statuksesta [45]. Nämä hypoteesit on testattava tulevissa tutkimuksissa.

nielusta syöpäpotilailla, jotka olivat kohtalainen tai raskas juovat olivat vähemmän todennäköisesti kasvain HPV-positiivisten [3], kun taas yhdistyksen välillä kasvaimen HPV16 positiivisuus ja yhdistetty

p53

ja

p73

variantti genotyyppien nielun syöpä oli selvempää yhä juovat ja miesten nykyisessä tutkimuksessa (säädetty OR, 2,8, 95% CI, 1,1-6,9 ikuisesti juovat ja OR, 3,5, 95% CI, 1,4-8,6 miespotilaille), mikä viittaa siihen, HPV16 infektio voi toimia synergistisesti alkoholilla ja /tai tupakkaa altistumisen, vaikkakin tupakoivilla /nondrinkers olivat todennäköisesti HPV-positiiviset nielusta syöpään kuin tupakoitsijat /juovat [46]. Lisäksi etanolin kulutus voi synergoida

p53

ja

p73

variantit lisätä alttiutta HPV16 tartunnan joko tukahduttamista immuunivasteita tai muutoksia seksuaalista käyttäytymistä. Kuitenkin edelleen analyysejä ei voitu suorittaa laadullisesti kuin tietoja spesifisyys, voimakkuus ja kesto altistus alkoholille rajoittuivat tässä tutkimuksessa. Kun verrataan havainto raportoitu toisessa tutkimuksessa [3], huomasimme, että yhdistyksen välillä HPV16 positiivisuus ja yhdistetty

p53

ja

p73

riski genotyypit olisi jotain merkitystä vanhojen potilailla. Yksinkertainen selitys epäjohdonmukainen havainnoista seuraa. Nuoret potilaat voivat olla voimakas immuunivaste syntyy vastaan ​​HPV-infektio verrattuna vanhojen potilaiden ja on siten vahva kyky vastaanottavan tyhjentää solujen tartunnan HPV, vähemmän todennäköisesti ottaa HPV16-positiivisia kasvaimia. Kuitenkin kaikki nämä hypoteesit edellä mainittujen tarve testataan tulevissa laajassa tutkimuksessa.

vahvuudet Tutkimuksen kuuluvat analyysi yhden kasvainpaikkaa (vain suun ja nielun syöpäpotilaat), HPV16 kasvain tila sijasta serologia, ja huolellinen laadunvalvonta genotyypityksessä. Analyysimme joukossa vain nielusta syöpäpotilaita minimoi kysymystä häiriövaikutukset sekoitetusta kasvain sivustoja, ja määrittäminen HPV16 kasvain aseman sijasta serologia parantaa huomattavasti luokittelu tutkimuspotilaiden ja tarkkuutta yhdistyksen tässä analyysissä. Vaikka tutkimus on niin useita vahvuuksia, tulkinta meidän havaintoja voidaan rajoittaa useista tärkeimmistä syistä. Ensinnäkin verrattuna HPV16-negatiivinen syöpäpotilaille, HPV16-positiivisia syöpäpotilailla on erilaiset kliiniset ominaisuudet, demografiset muuttujat ja epidemiologiset riskitekijät. Näin ollen on vaikea sovittaa nämä tekijät tällaisessa tutkimuksessa. Kuitenkin nykyisissä analyysi, tutkimuksemme sopeutettiin iän, sukupuolen, etnisen alkuperän, tupakoinnin ja alkoholin juominen, sekä mahdollista vaikutusta sekoittavat tekijät tämän järjestön tulisi minimoida. Toiseksi otoskoot kussakin ositteessa analyysien olivat suhteellisen pieniä, ja arviomme yhdistymisvapaus voitiin havaita sattumalta. Kolmanneksi, Luokitteluvirheillä kasvaimen HPV16 tila voisi tapahtua, koska läsnä alemman kopioita HPV joissakin kasvainsoluissa [47]. Lopuksi, meidän tutkimus ollut väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa suunnittelu sijaan tapaus tapaukselta vertailua. Emme mitata altistumista HPV16 ja siten kontrolliryhmän kasvaimen HPV16-negatiivinen potilaat eivät edusta riittävästi todellista esiintyvyys HPV 16 altistumisen väestössä.

Yhteenvetona Tutkimuksemme osoitti, että yhdistetyn variantti genotyyppien

p53

kodonin 72 ja

p73

G4C14-to-A4T14 polymorfismien erikseen, ja todennäköisemmin yhdessä, oli merkitsevästi vaikutusta kasvaimen HPV16 asemasta potilailla, joilla on suun ja nielun syöpä, etenkin koskaan -smoker potilailla. Kuitenkin lisätutkimuksia kanssa suurempi otoskoko tarvitaan tarkistaa havaintomme.

Kiitokset

Kiitämme Angelique SIY muokkausta; Margaret Lung, Liliana Mugartegui ja Angeli Melko heidän apua potilaan rekrytointi; ja Li-E Wang laboratorio- hallintaan.