Krooninen sairaus

tiivistelmä

Ymmärtäminen vaikutus useiden geneettisiä variantteja ja niiden vuorovaikutusta sairauden penetrance familiaalisen useiden eturauhasen syöpä on erittäin tärkeä yleinen käsitys syövän. Olemme arvioineet yhteisvaikutus kahden lokusten rs4242382 klo 8q24 ja rs10486567 klo 7p15.2 tätä varten. Analysoimme dataa suomalainen perhe-pohjainen geneettisiä tutkimus, joka koostui 947 miestä mukaanlukien 228 tapauksissa 75 perheitä, arvioida kunkin vaikutuksia kaksi loci sairauden penetraation; erityisesti, esiintyminen ja määrä eturauhassyövän tapauksista perheen sisällä käytettiin arvioimaan vuorovaikutusta kahden loci alle lisäaineen ja multiplikatiivisen Poisson regressio malleja. Riskin alleelit A rs4242382 (OR = 1,14, 95% CI 1,08-1,19, P 0,0001) ja riski alleeli A rs10486567 (OR = 1,06, 96%: n luottamusväli 1,01-1,11, p = 0,0208) havaittiin liittyvän suurentunut riski familiaalinen PRCA, erityisesti neljä tai enemmän tapauksia perheen sisällä. Kertova malli asennettu yhteisvaikutus parempi kuin lisäaineen malli (uskottavuusosamäärä X

2 = 13,89, P 0,0001). Vaikutus riskin alleelin A rs10486567 oli suurempi läsnäollessa Riskimuodon A rs4242382 (OR = 1,09 (1,01-1,18) vs. 1,01 (0,95-1,07)). Samanlaisia ​​löydöksiä ei-aggressiivinen punasoluaplasian, mutta ei aggressiivinen PRCA. Olemme osoittaneet, että kaksi lokusta (rs4242382 ja rs10486567) ovat erittäin liittyy familiaalinen useita punasoluaplasian, ja geeni-geeni vuorovaikutus tai tilastollinen epistasia oli yhdenmukainen Fisherin multiplikatiivinen mallia. Nämä loci osallistumisesta ja epistasia havaittiin ei-aggressiivinen, mutta ei aggressiivinen kasvaimia. Ehdotettu tilastollinen malli voidaan kehittää vastaamaan usean loci vuorovaikutusta antamaan lisää oivalluksia epistasia.

Citation: Chen LS, Fann JC-Y, Chiu SY-H, Yen AM-F, Wahlfors T, Tammela TL, et ai. (2014) arviointi Vuorovaikutus of Two Loci (rs4242382 ja rs10486567) in Familial Eturauhassyöpä: Statistical Evaluation of epistasia. PLoS ONE 9 (2): e89508. doi: 10,1371 /journal.pone.0089508

Toimittaja: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 elokuu 2013; Hyväksytty: 21. 2014; Julkaistu: 25 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Sigrid Juseliuksen säätiö, Suomen Akatemia (251074), suomalainen Syöpäjärjestöt, ja kilpaillun tutkimusrahoituksen Pirkanmaan sairaanhoitopiiri (9N069) avustukset JS Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistelua käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

geneettinen alttius ja familiaalinen yhdistäminen eturauhassyövän (PRCA) on osoitettu lukuisissa tutkimuksissa; Twin tutkimus osoitti erittäin periytyvyys pisteet [1]. Men yhdellä vaikuttaa ensimmäisen asteen sukulainen on kaksinkertaisesti kohonnut PRCA ja jopa suurempi riski varhaisen alkamisen PRCA verrattuna ilman tällaista suhteellista [2], [3]. Viimeaikaiset genomin laajuinen yhdistys tutkimukset ovat tunnistaneet useita geneettisiä variantteja yli 40 lokuksen, jotka liittyvät merkittävästi eturauhassyövän riskiä [4]. Alunperin nämä variantit esiintyy lähinnä kaikkiaan viisi kromosomialueita; kolme itsenäistä alueet 8q24, yhdellä alueella 17q12, ja yksi alue 17q24.3 [5] – [9]. Kuitenkin on raportoitu, että suvussa on ennustava varten eturauhassyövän riskiä riippumatta vaikutus SNP liittyvä riski kromosomaalisten alueiden [1]. Sen lisäksi, että alueet kromosomeissa 8 ja 17, erityinen SNP

JAZF1

geenin 7p15.2 on toistuvasti liittyy PRCA riski [10] – [13]. Sitä paitsi yleinen riski, erityisen kiinnostunut ovat sen ilmoitetaan yhdistysten varhain alkanut, ja aggressiivinen tauti, sekä biokemiallisia toistuminen, mikä viittaa ennustetekijöitä merkitys [14] – [16].

SNP tunnetaan rs10486567 sijaitsee sisällä intronin 2

JAZF1

, joka koodaa transkription repressori NR2C2, ydin- orporeseptoria joka ilmentyy voimakkaasti myös eturauhassyövässä [13].

Koska useat SNP: t ovat mukana familiaalinen riski eturauhassyövän, mutta niiden itsenäinen tärkeimmät vaikutukset selittävät vain murto havaitun periytyvyys, geeni-geeni vuorovaikutusta loci (lähtö riippumattomuus vaikutuksista, joka tunnetaan epistasia genetiikan ja vaikutus muokkaus epidemiologia) tarjoaa mahdolliset parantamista ymmärtämisessä perinnöllinen komponentti eturauhassyövän [17]. Tunnistetuista SNP, valitsimme kaksi SNP, yhteinen ja johdonmukainen riskien SNP rs4242382 sisällä 8q24 kromosomissa 8, ja SNP rs10486567 sisällä

JAFZ1

kromosomissa 7 johdonmukainen yhdistysten ryhmissä, ja myös eri sairauksien seurauksia, .

pyrittiin arvioimaan kahden lokusten rs4242382 ja rs10486567 sen eturauhassyövän riski perheen sisällä. Olemme myös arvioineet vuorovaikutusta kahden loci lisäaineliuoksessa ja multiplicative malleja. Erilliset analyysit suoritettiin myös aggressiivisten ja ei-aggressiivinen punasoluaplasian.

Materiaalit ja menetelmät

tietolähteiden ja tutkimuksen suunnittelu

Tietoja käytetään seuraaviin analyysi ovat populaatiosta -pohjainen kohortti, joka koostui potilaista diagnosoidaan eturauhassyöpä Pirkanmaan sairaanhoitopiirin ja verrokeilla valittu nimetön mies verenluovuttajien saatu Suomen Punainen risti. Tutkimuksen suunnittelu ja DNA-näyte kokoelma on kuvattu aiemmissa tutkimuksissa [18], [19]. Käytetyt tiedot familiaalinen yhdistäminen analyysi PRCA olivat peräisin suomalainen perheyritys tutkimus, johon otettiin 947 koehenkilöllä 76 perheet 2-6 perheenjäsenten (kuvio 1). Käytimme perheille perustuvan tutkimuksen suunnittelu jakamalla nämä 947 jakaa oppiaineet 719 ennallaan sukulaisia ​​ja 228 tapauksia PRCA. Vanhin ennallaan tapausta valittiin tarkastuksia kustakin perhe. Keskimääräinen iät olivat 61,5 ja 65,0 varten ennallaan sukulaisten ja tapauksissa, vastaavasti. Niistä 228 potilasta, joilla on eturauhassyöpä, 25% (N = 57) olivat kliinisesti kehittyneet ja oli Gleason Score≥7; Ne onkin luokiteltu aggressiivinen syöpiä. Näiden indeksi tapauksissa yhteensä 228 eturauhassyövän tapauksissa perheenjäsenten kesken havaittiin lopputulos seuraava Poisson regressiomalli kanssa genotyyppien kahden loci, rs4242382 klo 8q24 ja rs 10486567 klo 7p, määritellään riippumattomia muuttujia.

genotyyppi

Kaksi loci, rs4242382 klo 8q24 ja rs 10486567 klo 7p15.2, joiden genotyyppiä AA, GA, ja GG, valittiin analyysin edellä mainituista syistä. Riski alleeli A rs4242382 klo 8q24 on aiemmin raportoitu liittyvän aggressiiviseen PRCA [2], [8], [19] – [24]. Riski alleeli G rs 10486567 klo 7p15.2 sen intronin 2 JAZF sinkin finger1 geeni (

JAZF1

) havaitaan yleisesti eurooppalaisten [9].

Tilastollinen analyysi

taajuudet kaksi SNP: tä, joka ilmaistaan ​​prosentteina. Taajuudet genotyyppi AA tai GA versus GG luetellaan useissa vaikuttaa miehiä kahden loci. Ottamalla määrä punasoluaplasian tapausten keskuudessa perheenjäseniä proband kuin lopputulos, käytimme monen muuttujan Poisson regressiomalli arvioida vaikutusta genotyyppien AA /GA verrattuna GG kahden SNP lukumäärästä PRCA tapausten perhe. Lisäksi arvioimme geenin vuorovaikutusta kahden SNP alle kaksi mallia tilastollisen epistasia, lisäaine malli ja multiplikatiivisen ehdottama malli Fisher. Käytimme uskottavuusosamäärä kanssa Akaike Information Criterion (AIC) toimenpiteitä, joilla arvioidaan, onko lisäaine tai monikertaisesti mallin sovitettu datan paremmin, kun se sisälsi kaksi lokusta vs. vain yhden lokuksen.

Tulokset

kuvassa 1 omaisille 947 koehenkilöistä, jossa 719 heistä olivat terveitä ja 228 diagnosoitu PRCA. Ne sisältyvät 30 perheet kaksi jäsentä kanssa PRCA, 26 perheet kolme, 12 perheet neljä, kuusi perheet viisi, ja kaksi perhettä kuusi perheenjäsenten diagnosoitu punasoluaplasian.

alleelifrekvenssit laskettiin 6,4% AA (n = 61), 31,8% GA (n = 301), ja 61,8% GG (n = 585) ja rs4242382; 6,5% AA (n = 61), 36,9% GA (n = 348), ja 57,6% GG (n = 534) ja rs10486567.

taajuus Riskimuodon A (AA tai GA ) at rs4242382 kasvoi 34,2% perheet kaksi PRCA tapauksissa enintään 53% perheen perheet vähintään viittä jäsentä (taulukko 1). Vastaavasti taajuus Riskimuodon A rs10486567 kasvoi 42,2% perheet kaksi asianosaisille 49,4% niille, joilla on vähintään viisi tapausta. Yhtä voimakas suhteessa ei löytynyt Riskimuodon taajuuksia ja määrä aggressiivinen punasoluaplasian tapauksista.

Poisson regressioanalyysi harkitsee iästä lähtien sekoittavia tekijä, Riskimuodon A rs4242382 liittyi suurentunut familiaalinen useita PRCA tapauksissa (AOR = 1,19, 95% CI 1,08-1,19, P 0,0001, taulukko 2). Lisäksi riski alleeli A rs10486567 osoitti merkittävää, mutta hieman heikompi vaikutus (AOR = 1,06, 95% CI 1,01-1,11, p = 0,0208).

Kun kaksi lokusta pidettiin samanaikaisesti lisäainetta malli, regressiokertoimet lievästi vähentynyt AOR = 1,14 (1,08-1,19) ja AOR = 1,13 (1,08-1,19) riskin alleelin A rs4242382, samoin kuin AOR = 1,06 (1,01-1,11) ja AOR = 1,04 (1,00-1,09) riskin alleelin A rs10486567. Lisäämällä joko Riskimuodon paransi sovitus mallin tilastollisesti merkitsevä tasolla verrattuna yhden lokuksen malli (riski alleeli A rs4242382 johti X

2

(1) = 183,0093, P 0,0001, ja A klo rs10486567 X

2

(1) = 16,89, P 0,0001, taulukko 1), mikä viittaa siihen, että vaikutukset kahden riskin alleelit olivat riippumattomia yhteydessä lisäaineen mallin. Vastaavia tuloksia havaittiin ei-aggressiivinen punasoluaplasian, vaikkakin riski alleelin A rs4242382 oli vaikutusvaltaisempi kuin riski alleelin A rs10486567 että jälkimmäinen on ei-merkitsevä (P = 0,74). Jotta aggressiivinen PRCA, mitään merkittävää parannusta havaittiin yhden lokuksen malliin kahden loci mallia käytettiin (P-arvot 0,46 ja 0,49).

multiplicative malli vuorovaikutusta tarkoittavat kahta SNP asennettu data huomattavasti parempi kuin vastaavan lisäaineen tai multiplicative mallit (P = 0,0002, taulukko 3; AIC = 7713,23, katso taulukko S1 File S1). Merkittävä parannus havaittiin myös datan ei-aggressiivinen punasoluaplasian, mutta ei aggressiivinen PRCA. Vaikutus riskin alleelin A rs4242382 muutettiin Riskimuodon A rs10486567, kuten taulukossa 3 yhdessä tulokset kunkin lokuksen jaottelu toinen riski alleeli A PRCA ja ei-aggressiivinen PRCA. Vaikutus riskin alleelin A rs10486567 oli vahvempi, kun läsnä on vaara alleelin A rs4242382 (AOR = 1,09, 1,01-1,18 vs. 1,01, 0,95-1,07), joka osoittaa synergistisen epistasia (taulukko 4). Samanlainen havainto havaittiin vaikutuksen rs4242382 suhteessa rs10486567 (AOR = 1,18, 1,10-1,27, ilman jälkimmäisen vs. 1,09, 1,02-1,16, kun siirtävän). Tällainen vaikutus riskin muutos kahden loci havaittiin myös ei-aggressiivinen punasoluaplasian.

Kuvassa 2 todennäköisyyden joissa on vähintään neljä PRCA tapauksissa perheenjäsenten kesken ennustama Poisson regressiomallin. Ne, jotka olivat Riskimuodon A sekä rs4242382 ja rs10486567 osoitti suurempi todennäköisyys jossa on vähintään neljä vaikuttaa sukulaisia. Kuvio 3 esittää myös todennäköisyyksiä joissa on vähintään neljä PRCA tapauksissa perheenjäsenten kesken yhdessä ottaa riskin alleeli A rs4242382 ja rs10486567. Ne kuljettavat Riskimuodon molemmille loci oli 13% suurempi riski, joilla on vähintään neljä PRCA tapauksissa perheenjäsenten kesken kuin ei kanna riskiä alleeli.

. Riski ottaa multiplex eturauhassyövän perheet SNP rs4242382. B. riski saada multiplex eturauhassyövän tapauksista perheeksi SNP rs10486567

Keskustelu

Huolimatta lukuisista tutkimuksista käsitellään geneettinen alttius eturauhasen syöpä, harvoja tutkimuksia on tehty vaikutusten arvioimiseksi vuorovaikutukset (epistasia) sairauden penetrance käyttämällä state-of-the-art tilastollisen analyysin yhteisten vaikutuksia. Lisäksi meidän päätepiste oli useiden PRCA tapauksissa perheen sisällä, joka on harvoin tutkittu. Epistasia in genotyyppi taso määritellään vuorovaikutusta useiden geenien tai loci, ja tämä yhteinen geneettinen vaikutus voi olla tekijä ”puuttuu periytyvyys”, ilmiö liittyy selittämättömiä osaan perinnöllisen syövän alttius, joka havaitaan PRCA. Nykyisessä tutkimuksessa käytimme perhe perustuvia tietoja vaikutuksen tutkimiseksi kahden loci, rs4242382 klo 8q24 ja rs10486567 klo 7p15.2, useita PRCA tapaukset perheet Poisson regressio tapa vertailla lisäaineen ja multiplicative malleja. Meillä oli tilastollisesti merkitsevä yhteys kahden yksilön loci ja useita PRCA sekä synergistinen geeni-geeni vuorovaikutus kahden riskin alleelit. Gene-geeni vuorovaikutukset olivat tilastollisesti merkitseviä molemmissa malleissa, mutta multiplikatiivisessa mallia paremmin sopivaksi kuin lisäaineen mallin suhteen uskottavuusosamäärä kanssa AIC kriteerin. Geneettinen vuorovaikutukset (yhteisvaikutus rs4242382 klo 8q24 ja rs10486567 at 7p15.2) paransivat tilastollinen epistasia (lisälaite) multiplikatiivisessa malli, mutta lievästi negatiivinen epistasia (antagonistinen vaikutus) on lisäaine mallissa. Tämä tilastollinen epistasia havaittiin myös ei-aggressiivinen punasoluaplasian, mutta ei aggressiivinen punasoluaplasian.

havainnot rs4242382 klo 8q24 ja rs 10486567 klo 7p15.2 vastasivat genomin laajuisen tutkimuksen, jossa riski alleeli A rs4242382 klo 8q24 johti 41%: n nousu riski ei-aggressiivinen punasoluaplasiassa ja 66% riski kasvu aggressiivinen punasoluaplasian verrattuna kontrolliryhmään; Riskimuodon G rs10486567 at 7p15.2 liittyi 18%: n lasku ei-aggressiivinen punasoluaplasiassa ja 8% lasku aggressiivinen PRCA [13]. Yhdistyksen välinen rs4242382 klo 8q24 ja riski eturauhasen syöpä on johdonmukaisesti raportoitu useissa genominlaajuisten tutkimuksissa [2], [8], [20] – [24]. Riski alleeli G rs10486567 raportoidaan pääalleelille on eurooppalaisia. Tutkimuksessamme taajuus Riskimuodon G oli noin 75%. Kuitenkin suunta yhdistyksen välillä rs10486567 klo 7p15.2 ja eturauhassyövän riskiä ei ollut johdonmukainen useita tutkimuksia. Tulokset julkaisi Thomas et al. [13] sekä Tutkimuksessamme osoittavat käänteisen yhdistys; Sen sijaan monet muut ovat osoittaneet positiivinen yhteys [15], [24]. SNP rs10486567 sijaitsee intronin 2

JAZF

1 kromosomissa 7p15.2 koodaa kolme C2-H2-tyypin sinkkisormi-proteiini, joka on transkription repressori NR2C2, ydin- orpo reseptori, joka ilmentyy voimakkaasti eturauhaskudoksessa ja vuorovaikutuksessa androgeenireseptorin. Ei ole biologinen tulkinta toiminnalliseen vaikutuksista JAZ1 eturauhasen syövän synnyn. On raportoitu, että

JAZF

1 on osa geenin fuusio

SUZ

12, joka on todettu kohdun limakalvon stroomakasvain. Käänteisen yhdistys löytyy sekä Thomas ja meidän tutkimus saattaa johtua lisääntyneen riskin T2D, jonka on raportoitu olevan käänteisesti yhteydessä PRCA [13]. Alue on 8q24 liittyy moniin syöpiin, esimerkiksi rinta-, paksusuolen ja virtsarakon syövän, lisäksi punasoluaplasian, ja alue on osoitettu olevan useita sääntelyn variantteja. Siksi on mahdollista, että SNP analysoitiin tässä tai muu SNP kytkentäepätasapainossa lähellä testattu niitä vaikuttavat geenin ilmentymistä he asuisivat, mahdollisesti toimii sääntelyviranomaisten muiden geenin. Lisäksi,

JAZF1

tiedetään vaihtoehtoisesti liitettyjä variantteja, jotka koodaavat eri proteiinien isomuotoja, mutta eivät kaikki vaihtoehdot ole täysin tunnettu. Nämä voivat olla kudoksen tyypin ja /tai SNP erityisiä. Ei kuitenkaan nimenomaista johtopäätöksiä vuorovaikutuksesta näiden variantteja voidaan tehdä ilman toiminnallinen validointi. Tässä esitetyt tulokset olivat suhteellisen pieni näyte joukko ja siksi lisätutkimuksia ovat aiheellisia, myös muissa populaatioissa.

Perheille perustuva tutkimus muotoilu sopii arvioitaessa itsenäisen geneettinen vaikutus useita SNP ja niiden yhteisvaikutukset kanssa muita geneettisiä determinantteja taudin penetrance joukossa useita PRCA tapauksissa. Se voi myös tarjota käsityksen toiminnalliset ja evoluution seurauksia epistasia.

Testasimme geenin vuorovaikutusta kahden loci, rs4242382 klo 8q24 ja rs 10486567 klo 7p, alle Fisherin mallin tilastollisten epistasia, ja löysimme että multiplikatiivisessa malli asennettu havainnot parempi kuin lisäaineen mallia. Tämä viittaa siihen, että läsnä on kytkentäepätasapainossa näiden kahden lokuksen [17]. Kuitenkin negatiivinen epistasia löydettiin yhteydessä lisäaineen malli, kun taas multiplicative malli ehdotti positiivinen epistasia. Eri mittaukset epistasia voivat johtaa erilaisiin tulkintoihin; malli-riippuvuus yhteisvaikutukset on vakiintunut epidemiologian ja biostatistiikan [17]. Vuonna sopimukseen aiemman tutkimuksen jatkamisesta yhteisen epistasia mallin eri luokkiin tilastollisten mallien [17], Huomasimme myös, että lisäämällä eri loci antaisi erilaisia ​​tuloksia. Esimerkiksi meidän lisäaine mallissa, joka on sisällyttäminen rs10486567 ei muuttanut vaikutusta rs4242382, kun taas lisäämällä rs4242382 vaikutti oleellisesti vaikutuksen rs10486567. Samanlainen ilmiö havaittiin multiplikatiivisessa mallissa. Kuitenkin tämä epistasia havaittiin ainoastaan ​​ei-aggressiivinen punasoluaplasian, mutta ei aggressiivinen PRCA, mikä viittaa siihen, että arviointi kahden loci ei voida käyttää tunnistamiseen perheet riski aggressiivinen punasoluaplasian Suomen väestössä. Tämä saattaa johtua siitä, että molemmat SNP alun perin havaittiin olevan yhteydessä PRCA riskiä vain, ei tauti lopputulokseen, ja että myöhemmin yhdistysten tauti lopputulokseen todella pohtia muita, vielä tuntemattomia, ja mahdollisesti väestö-spesifisten vuorovaikutusten.

Lopuksi ehdotimme perhetiloille tutkimuksen suunnittelu osoittaa vaikutusta aiemmin raportoitu SNP klo 8q24, joka tunnetaan rs4242382 puolesta moninkertaiseen PRCA. Tulosten perusteella näyttää vuorovaikutusta rs4242382 ja rs10486567 sekä kertovien että lisäaine malleja. Ehdotettu menetelmä on käyttökelpoinen tunnistamiseksi asiaa variantit vahva LD kanssa SNP kohteisiin sekä määrällisesti epistasia kahden loci vaikuttavat penetrance monimutkaisten sairauksien ja niiden ominaisuuksia.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Taulukko S1, uskottavuusosamäärä kaksi lokusta ja ilman vuorovaikutusta malleja eturauhassyöpää. Taulukko S2, uskottavuusosamäärä kaksi lokusta ja ilman vuorovaikutusta malleja ei-aggressiivinen eturauhassyöpä. Taulukko S3, uskottavuusosamäärä kaksi lokusta ja ilman vuorovaikutusta malleja aggressiivinen eturauhassyöpä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0089508.s001

(DOC) B