Krooninen sairaus

tiivistelmä

Vaikea säteilyn aiheuttamien toksisuuksien rajoittaa hoidon tehokkuuden ja kompromissi tuloksia keuhkosyöpään. Meidän tavoitteena oli tunnistaa microRNA liittyviä geneettisiä variaatioita biomarkkereina ennustamiseen sädehoidon aiheuttama välitön myrkyllisyys. Me genotyyppi 233 SNP (161 microRNA sitoutumiskohdan ja 72 jalostuksessa geeni) ja analysoitiin niiden yhdistysten kanssa keuhkotulehdus ja esofagiitti 167 vaiheen III NSCLC potilaat saivat lopullisen sädehoitoa. Kuusitoista ja 11 SNP liittyi esofagiitti ja keuhkokuumetta, vastaavasti. Toistuvassa vertailu korjauksen,

RPS6KB2

: rs10274,

SMO

: rs1061280,

SMO

: rs1061285 pysyivät merkitsevästi yhteydessä esofagiitti, käsiteltäessä geeni

DGCR8

: rs720014,

DGCR8

: rs3757,

DGCR8

: rs1633445 pysyivät merkitsevästi yhteydessä keuhkotulehdus. Potilaat, joilla on AA genotyyppi

RPS6KB2

: rs10274 oli 81% pienempi riski sairastua Esofagiitti (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,51, p = 0,001, q = 0,06). Potilaat, joilla AG + GG genotyypin

SMO

: rs1061280 oli 81% pienempi riski sairastua Esofagiitti (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,53, p = 0,001, q = 0,06). Potilaat, joilla oli GG + GA genotyyppi

DGCR8

: rs720014 oli 3,54-kertainen riski keuhkotulehduksen (OR: 3.54, 95% CI: 1,65-7,61, p 0,05, q 0,1). Merkittävästi kumulatiiviset vaikutukset alkuun SNP havaittiin sekä toksisuutta (P-trendi 0,001). Käyttämällä bioinformatiikan työkalut, huomasimme, että genotyyppi rs10274 liittyi muuttuneeseen ilmaus

RPS6KB2

geeni. Gene-analyysi osoitti

DGCR8

(p = 0,010) ja

GEMIN4

(p = 0,039) olivat alkuun liittyvien geenien riskiä sairastua keuhkotulehduksen. Tuloksemme antavat vahvaa näyttöä siitä, että microRNA liittyviä geneettisiä variaatioita edistää sädehoidon aiheuttama akuutti ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta, mikä voisi toimia biomarkkereina auttaa ennustaa sädehoidon aiheuttamaa toksisuutta pienisoluista keuhkosyöpää.

Citation: Li R, Pu X, Chang JY, Ye Y, Komaki R, Minna JD, et al. (2016) miRNA-Related Genetic vaihtelut liittyvät sädehoidon aiheuttama toksisuus potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 11 (3): e0150467. doi: 10,1371 /journal.pone.0150467

Editor: Alfons Navarro, University of Barcelona, ​​Espanja

vastaanotettu: toukokuu 26, 2015; Hyväksytty: 15 helmikuu 2016; Julkaistu 18 maaliskuuta 2016

Copyright: © 2016 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Täydellinen joukko regressioanalyysimme tiedot kaikista SNP annetaan Excel-tiedostoja Täydentävät taulukoissa 1 ja 2.

Rahoitus: Tutkimus tukivat Yhdysvaltain NIH myöntää R01-CA111646 (X. Wu), P50CA070907 (JD Minna , jA Roth, ja X. Wu), R01-CA127615 (X. Wu), ja CPRIT RP130502 (X. Wu). Lisätukea saatiin Center for Translational ja kansanterveyden Genomics että Duncan Family Institute for Cancer Prevention and Risk Assessment, University of Texas MD Anderson Cancer Center (X. Wu). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) osuus 85% kaikista keuhkosyöpää [1]; noin viidennes (20%) NSCLC potilaat ovat paikallisesti edennyttä (aste III) taudin aikaan diagnoosi [2] ja on huono 5 vuoden pysyvyys (alempi kuin 14%) [3]. Sädehoidon yhdistettynä kemoterapia tukipilari paikallisesti edennyt NSCLC [4]. Se voi parantaa valvontaa paikallisten tautien ja parantaa 5 vuotta eloonjäämisaste 4,5% [5-6]. Kuitenkin, säteilyn indusoima myrkyllisyys normaaleille kudoksen usein rajoittaa tehoa lopullisen sädehoitoa. Vaikea akuutti ruokatorvitulehdus ja oireenmukaista keuhkotulehdus esiintyy noin 15-25% ja 5-50% NSCLC lla [7-8]. Nämä myrkylliset vaikutukset ovat annosta rajoittava ja voi vaarantaa hoitotuloksia.

Tällä hetkellä kliininen ja dosimetriset tekijöitä käytetään ennustamaan mahdollisuus säteilyn aiheuttamien toksisuudet ja ohjata annoksen suunnittelu [9-10]. Nämä kliiniset tekijät ole riittävää tarkkuutta ennustaminen näiden toksisuuksien, joilla on rajallinen negatiivinen ennustearvo arvot (60% – 80%) ja korkea väärien negatiivisten hinnat (25% – 50%) [11]. Näin ollen, on olemassa vahva tarve tunnistaa uusia biomarkkereita auttamaan tarkan ennusteen näiden toksisuuksien ja ohjata säteilyannos muotoilu ennen hoitoa. Geneettinen vaihtelut näyttävät lupaavilta biomarkkerit, koska ne on yhdistetty sädehoidon toksisuuksia monissa tutkimuksissa [12-14]; mutta useimmat näistä tutkimuksista keskittyy vain rajallinen määrä geenejä.

MicroRNA (miRNA) on luokan pienet ei-koodaavat RNA: t, joka säätelee geenin ilmentymistä sitoutumalla kohde-mRNA: han. MiRNA on tärkeä rooli syövän kehittymisessä ja terapeuttisen vaikutuksen [15-16]. Todisteet on linkitetty miRNA kanssa säteilyn aiheuttamien haittavaikutusten, kuten verta muodostavan vamma [17]. Aiempi tutkimus on myös kerrottu, että geneettinen vaihtelu sisällä miRNA käsittely geenejä tai miRNA-mRNA sitovat kohdat voisivat vaikuttaa miRNA kypsymiseen tai asetuksen [18] ja liittyivät hoitotuloksia NSCLC potilailla [19].

Tässä tutkimuksessa, analysoimme 161 SNP sisällä ennustettu microRNA sitoutumiskohtia geenien suurten syöpään liittyvien geenien ja 72 SNP microRNA käsittely geenejä. Arvioimme suhde näiden varianttien ja Sädepneumoniitti ja ruokatorvitulehdus potilailla, joilla on paikallisesti edennyt NSCLC käsitelty lopullinen sädehoitoa. Käyttämällä Silicon bioinformaatioteknologian kyselyt (Silicon Genetics), me toiminnallisesti tunnettu potentiaalia mekanismi tunnistettu loci. Tietääksemme meidän on ensimmäinen yritys kattavasti arvioida vaikutuksia miRNA liittyviä geneettisiä variaatioita riski säteilyn aiheuttama toksisuudet.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Tämän tutkimuksen hyväksyi Institutional Review board (IRB) MD Anderson Cancer Center (Houston, TX), ja kirjallinen suostumus saatiin kaikki osallistujat menettelyjen mukaisesti hyväksymiä IRB.

Tutkimuskanta ja tiedonkeruu

Kaikki potilaat olivat histologisesti vahvistanut, äskettäin diagnosoitu NSCLC ja rekrytoitiin MD Anderson Cancer Center syyskuun 1995 ja helmikuun 2008 Potilaan kelpoisuusvaatimusten tutkimuksessa oli paikallisesti pitkälle III NSCLC, valkoihoinen rotu, käsiteltiin primaarista sädehoitoa (tai ilman kemoterapiaa). Lisäksi tapauksissa, käsiteltiin samanaikainen kemosädehoito, kaikki tehtiin platinapohjaiseen kemoterapiaan. Kliinisessä vaiheessa määriteltiin American sekakomitean Cancer (AJCC) pysähdyspaikan järjestelmä (versio 6).

kysely kerätään epidemiologista tietoa aikana in-henkilö haastattelussa. Verinäyte potilaista peräisin kullekin potilaalle. Kliiniset muuttujat ja seurantatiedot olivat otetun potilastietoja. Säteilyn aiheuttamista toksisuudet määriteltiin seuraavat kriteerit on määritelty aiemmin (19). Lyhyesti, käytimme dokumentointi ilmaantuneen kipu niellessä, että hoidon aikana määrittelemään ruokatorvitulehdus ja käytimme roentgenographic tai CT-poikkeavuuksia, jotka usein liittyvät yskään ja /tai kuumetta havaita keuhkotulehdus. Säteilyn aiheuttamista toksisuudet mukaan lajitellut National Cancer Institute Common Terminology Criteria for haittavaikutukset (versio 3.0) suuntaviivat [19]. Me määritelty tapahtuma kuin esiintyminen vakavan (luokka ≥2) pneumoniitti tai esofagiitti.

SNP valinta ja genotyypityksen

yksityiskohtia SNP valinnan kuvattiin aiemmin [20,21]. Lyhyesti, me aikaisemmin kehittäneet paneeli, johon kuului suuria geenejä syöpään liittyvien reittien [21], joiden joukossa oli seitsemän microRNA käsittely geenejä. Koodaus SNP (± 10 kb reunustavat kunkin geenin) ja mahdolliset toiminnalliset SNP kutakin geeniä olivat mukana. MiRNA sitoutumiskohta SNP tunnistettiin käyttäen PolymiRTS v3.0 [22], että geenien mukana sirulle. Genominen DNA uutettiin tutkimuksen potilaiden perifeerisen veren käyttäen ihmisen kokoveri genomisen DNA Extraction Kit (Qiagen, Valencia, CA). Tehtiin genotyypin käyttäen Custom Illumina IValitse Infinium II Beadchips seuraavat standardimenettelytapa (Illumina, San Diego, CA). Vain SNP näytteen kanssa puhelu on suurempi kuin 95% ja näytteitä SNP puheluun suurempi kuin 95% sisällytettiin lopulliseen analyysiin.

Tilastollinen

Chi-square testi, Fisherin testi ja opiskelijan t-testiä käytettiin analysoitaessa jakeluun demografiset ja kliiniset muuttujien välillä potilaalla ei toksisia reaktioita. Monimuuttuja logistista regressiota käytettiin arvioimaan pääasiallinen vaikutus yhden SNP on riski sairastua keuhkotulehduksen tai esofagiitti, oikaistuna potilaan ikä, sukupuoli, potilaan toimintakyvystä, tupakointi, kliinisessä vaiheessa tauti, sädehoito tyyppi, kemoterapia, säteily dosimtric muuttujia, ja keuhkojen toiminta. Täydellinen vaikutusten analysointi kaikkien 233 yksittäisten SNP riskien ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta esitetään S1 taulukossa ja S2 Taulukko vastaavasti. Useita hypoteesin testaus säätö suoritettiin käyttäen ”q-arvo” paketin R ohjelmistojen [23] perustuu virheelliseen löytö on 10%, joka on aiemmissa tutkimuksissa käytetyt kliinisten tulosten [24-26]. Kumulatiiviset vaikutukset analysoitiin laskemalla epäsuotuisa genotyyppien (UFGs), joka määriteltiin laskemalla genotyypit päässä tunnistetut SNP (p 0,01) liittyy lisääntynyt riski sairastua säteilyn aiheuttamaa toksisuutta. Kaikki analyysit edellä suoritettiin käyttäen STATA ohjelmistoa (versio 10, STATA Corp., College Station, TX). Gene-pohjainen analyysi suoritettiin käyttäen Monipuolinen Gene-Based Association Study ohjelmisto (VEGAS) [27]. Expression polygeeninen ominaisuus (eQTL) analyysi suoritettiin käyttäen Genevar [28] (Geenien ilmentyminen vaihtelu) tietokanta (https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/). Tulokset perustuvat tietoihin Multiple Tissue Human Expression Resource (MuTHER) tutkimus [29]. Mahdollinen miRNA sitoutumiskohta SNP tunnistettiin käyttämällä PolymirTS v1.0 (taulukko A ja B taulukon S1 File). Spearmanin korrelaatiota saatiin SNP ja vastaavan kartoitettu geenit suorittaa cis-eQTL. Kahden puolen arvo p 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Host ominaisuudet

Kaikkiaan 167 potilasta oli mukana tutkimuksessa; 71%: lla potilaista oli asteen 2 tai korkeampi esofagiitti, 38%: lla potilaista oli asteen 2 tai korkeampi keuhkotulehdus, ja 28%: lla potilaista oli sekä ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta (taulukko 1). Ei ollut merkitsevää eroa potilaiden kanssa tai ilman Vaikea toksisuus sekä ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta suhteen iän, sukupuolen, tupakoinnin pakkaus vuotta, hiilimonoksidi Diffuusiokapasiteetti (DLCO), uloshengityksen 1 toinen (FEV1), suunnittelu kohdetilavuudesta (PTV ), kliinisessä vaiheessa tauti, suorituskyky tila tai kemoterapiaa. Suurin osa potilaista ( 95%) saivat samanaikaisesti, platina-pohjainen sädehoitoa. Sekä säteilyn dosimetrics ja sädehoidon tyyppi näytteillä merkittävä ero potilaiden kanssa tai ilman esofagiitti. Mean ruokatorven annos oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla on esofagiitti (36,79 ± 10.69Gy) kuin ilman esofagiitti (30,62 ± 9.32Gy) (p = 0,04). Mean keuhko säteilyannos potilaille, joilla keuhkotulehdus oli merkitsevästi suurempi (23,03 ± 11.98Gy) kuin ilman keuhkokuumetta (18,86 ± 5.22Gy) (p = 0,01).

Yhdistykset yksittäisten SNP ja säteilyn aiheuttamien akuutti ruokatorvitulehdus

kaikkiaan 233 SNP (161 SNP ennustetuista microRNA sitoutumiskohdista ja 72 SNP alkaen microRNA prosessointikohteista) sisällytettiin analyysiin. Löysimme 16 SNP merkitsevästi liittyy riski sairastua Esofagiitti at p 0,05 (taulukko 2), mukaan lukien 13 SNP sijaitsee microRNA sitoutumiskohtiin ja 3 SNP microRNA käsittely geenejä. Ennustavan miRNA jotka saattavat mahdollisesti kohdistaa näitä sitoutumiskohtia luetellaan taulukossa A S1-tiedosto. Toistuvassa vertailu korjauksia, kolme SNP (

RPS6KB2

: rs10274,

SMO

: rs1061280,

SMO

: rs1061285) pysyi merkitsevästi liittyvä esofagiitti (q 0,1) (taulukko 2). Potilaat, joilla on AA genotyyppi

RPS6KB2

: rs10274 on 81% pienempi riski sairastua Esofagiitti (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,51, p = 0,001, q = 0,06). Potilaat, joilla AG + GG genotyypin

SMO

: rs1061280 (korkean LD kanssa

SMO

: rs1061285,

r

2 0,8) oli 81% pienempi riski esofagiitti (OR: 0,19, 95% CI: 0,07-0,53, p = 0,001, q = 0,06).

arvioida mahdolliset kumulatiiviset vaikutukset näistä SNP, valitsimme top SNP ( p 0,01) ja suoritettiin epäsuotuisa genotyyppi (UFG) analyysi.

RPS6KB2

: rs10274 (GA + GG),

SMO

: rs1061280 (AA),

Notch1

: rs3124591 (AG + GG), ja

GPR30

: rs1133043 (CG + GG) määriteltiin UFGs, ja olivat mukana analyysissä (taulukko 3). Merkittävät annosvastevaikutukset tunnistettiin: kasvaessa määrän UFGs, riskiä sairastua Esofagiitti (P-trendi = p: 1,03 × 10

-6) lisääntyi merkittävästi vastaavasti. Verrattuna potilaisiin, joilla 0-1 UFG, mikäli potilaalla on 2 UFGs oli 3,33-kertainen kohonnut Esofagiitti (OR: 3,33, 95% CI: 1,19-9,33, p: 0,02). Potilaat, joilla on 3 tai 4 UFGs oli yli 13-kertainen riski sairastua Esofagiitti (OR: 13.44, 95% CI: 4,40-41,07,

p

: 5.11 × 10

-6).

Yhdistykset yksittäisten SNP ja säteilyn aiheuttama akuutti pneumoniitti

kaikkiaan 11 SNP (6 SNP microRNA sitoutumiskohtiin ja 5 SNP microRNA käsittely geenejä) liittyivät merkittävästi keuhkotulehdus ( Taulukko 4). Ennustavan miRNA jotka saattavat mahdollisesti kohdistaa sitoutumiskohdan variantit ovat taulukossa B S1 File. Merkittävin SNP, rs720014 (korkea LD kanssa rs3757 ja rs1633445,

r

2 0,8), sijaitsi 3 ’UTR:

DGCR8

geeni. Potilaat, joilla GG + GA genotyyppi

DGCR8

: rs720014 oli 3.54- kertaisesti lisääntynyt riski keuhkotulehduksen (OR: 3.54, 95% CI: 1,65-7,61, p 0,05). Tämä SNP pysyi merkittävän liittyy keuhkotulehdus jälkeen monivertailu korjausten (q 0,1).

Käyttämällä samaa lähestymistapaa kuin esofagiitti analyysissa esiintynyt myös UFG analyysi alkuun SNP (p 0,01) yksilöity keuhkotulehdus.

DGCR8

: rs720014 (GG) ja

TNFRSF10D

: rs7957 (GG) määriteltiin UFGs ja sisällytettiin UFG analyysi keuhkotulehduksen (taulukko 3). Merkittävä annos-vaste vaikutuksia havaittiin myös keuhkotulehduksen (P trendi = 0.001), jossa kasvava määrä UFGs. Verrattuna potilaisiin, joilla ei ole UFG, joilla on yksi UFG oli 1,88-kertainen lisääntynyt riski keuhkotulehduksen (OR: 1,88, 95% CI: 1,02-3,64, p: 0,044), ja potilailla, joilla on kaksi UFGs oli enemmän kuin 50-kertaisesti lisääntynyt vaara keuhkotulehduksen (OR: 55.89, 95% CI: 3,69-845,54, p = 0,004).

eQTL analyysi

tutkia mahdollisuuksia toiminnon ja taustalla mekanismi tunnistettu loci, suoritimme ilme polygeeninen ominaisuus (eQTL) analyysi käyttämällä online bioinformatiikan työkalu. Kaikki 27 SNP merkittävät Esofagiittia (16 SNP) ja keuhkokuumetta (11 SNP) vietiin analyysiin. Genevar osoitti, että perimän rs10274 liittyi muuttuneeseen ilmaus

RPS6KB2

geeni tietojen perusteella Multiple Tissue Human Expression Resource (MuTHER) tutkimus, jossa analysoitiin geenien ilmentymistä rasva- ja ihon kudoksia sekä varhaisimusolut solulinjoja (LCL) johdettu 196 valkoihoinen nainen kaksoset jakaa kahteen ryhmään. Verrattuna GG genotyypin AA genotyyppi rs10274 oli heikompi ilmaus

RPS6KB2

geenin kaikissa kudostyypeissä (rasvakudoksesta, iho, ja LCL); korrelaatiokerroin (rho) vaihteli +0,215-+0,37, ja P-arvo vaihteli 0,049-8,0 x 10

-4 (kuvio 1A-1F).

(A) RPS6KB2 ilmentyminen ihonalaisen rasvan Twin1 ryhmä; (B) RPS6KB2 ilmentyminen ihonalaisen rasvan Twin2 ryhmä; (C) RPS6KB2 ilmentymistä lymfoblastisolulinjoissa in Twin1 ryhmä; (D) RPS6KB2 ilmentymistä lymfoblastisolulinjoissa in Twin2 ryhmä; (E) RPS6KB2 ilmentyminen ihon kudosten Twin1 ryhmä; (F) RPS6KB2 ilmentyminen ihon kudosten Twin2 ryhmässä.

Gene perustuva analyysi

Koska useita SNP analysoitiin kunkin geenin sisällä miRNA prosessointireitille, tiivistää koko vaikutukset myötävaikuttanut SNP yhden ainoan geenin, teimme geeni-analyysi käyttäen VEGAS [23], joka testaa yhdistys useita SNP ennalta määritellyn set ja otetaan huomioon kytkentäepätasapaino- rakennetta. Tämä ohjelmisto suorittaa simulaatiot vähemmän laskentaintensiivisiä Monte Carlo lähestymistapaa. Havaitsimme, että

DGCR8

(p-arvo: 0,010) ja

GEMIN4

(p-arvo: 0.039) olivat merkitsevästi yhteydessä keuhkotulehdus, kun taas

XPO5

saavutettu rajatapaus merkitys (P = 0,087). Kuitenkin vain

DGCR8

säilyi merkitsevänä säätämisen jälkeen useita testausta vääriä löytö määrä (FDR) 10%).

GEMIN4

oli ainoa geeni, joka saavutti raja merkitystä esofagiitti (P ​​= 0,065) (taulukko 5).

Keskustelu

Havaitsimme geneettistä vaihtelua miRNA- liittyviä geenejä, joita on huomattavasti liittyy riski Sädepneumoniitti ja ruokatorvitulehdus. Toistuvassa vertailuja,

RPS6KB2

ja

SMO

sitoutumiskohtaan SNP pysyivät merkitsevästi yhteydessä sädehoidon aiheuttama akuutti ruokatorvitulehdus, kun taas

TNFRSF10D

: rs7957 oli merkitsevästi yhteydessä sädehoidon aiheuttama akuutti keuhkotulehdus. Gene analyysi kannatti merkittävä rooli

DGCR8

ja

GEMIN4

riskin keuhkotulehduksen. eQTL analyysi osoitti, että top SNP (

RPS6KB2

: rs10274) Esofagiittia analyysiä saattavat vaikuttaa

RPS6KB2

ilme. Nämä tulokset viittaavat siihen, että geneettiset variantit miRNA liittyviä geenejä voidaan käyttää potentiaalisina ennustava markkereita riskiä sairastua säteilyn aiheuttamista välitön myrkyllisyys.

Meidän analyysi, huomasimme, että

RPS6KB2

: rs10274 oli merkittävin SNP liittyy riski ruokatorvitulehdus.

RPS6KB2

geeni koodaa proteiinia S6-kinaasi 2 (S6K2), joka vaikuttaa monet solun prosessit, kuten solujen lisääntymisen, selviytyminen, ja etäpesäkkeitä.

RPS6KB2

myös raportoitu olevan rooli akuutissa säteilyvaikutuksia kautta AKT /mTOR-reitin [30-32].

RPS6KB2

todettiin olevan suora kohteena mir

-193a-3p

[31]. Huomasimme, että AA genotyyppi

RPS6KB2

: rs10274 oli suojaava vaikutus vastaan ​​riskiä ruokatorvitulehdus, ja cis-eQTL analyysi tukee lisäksi, että AA genotyyppi rs10274 liittyy pienempi ilmaus

RPS6KB2

geeni, kun taas GG genotyypin rs10274 liittyi suurempi ilmaus

RPS6KB2

. Vaikka ei ole vielä raportoitu kirjallisuudessa, on todennäköistä, että A-genotyyppi

RPS6KB2

: rs10274 itse tai SNP merkitty sen voi luoda uuden miRNA sitoutumiskohdan miR-193a sääntelyä, mikä mahdollistaisi alas asetuksessa Mir-193a-3p isäntä geeni. Vähentynyt taso

RPS6KB2

ilmaisua puolestaan ​​suojaisi solu säteilyltä aiheuttamaa toksisuutta kautta AKT /mTOR-reitin. Kaksi SNP (rs1061280 ja rs1061285)

SMO

geeni todettiin myös merkittävästi liittyvän riskin esofagiitti toistuvassa vertailun korjauksia. Tasoitetaan

(SMO) B koodasi proteiinia, joka kuuluu G-proteiiniin kytketty reseptori superperheen. Koska tärkeä jäsen siilin (Hh) reitin, tämä proteiini SMO kerrottiin olevan kuljettajan rooli karsinogeneesi ruokatorven [33]. On todennäköistä, että sitoutumiskohta SNP (

SMO

: rs1061280,

SMO

: rs1061285) voivat vaikuttaa

SMO

geenin transkription tai toimintoja, jotka edistävät etiologiaa ruokatorventulehdus jälkeen sädehoito.

TNFRSF10D

: rs7957 on merkittävin sitoutumiskohta SNP tunnistettu keuhkotulehdus.

TNFRSF10D

kuuluu tuumorinekroositekijän reseptorin superperheen.

TNFRSF10D

voi laukaista aktivointi AKT-reitin [34], joka osaltaan akuutti säteilyn vaste ja akuutti säteilyn myrkyllisyys [28]. Olemme havainneet, että GG genotyyppi rs7957 liittyy suurempi riski sädehoidon aiheuttama pneumoniitti ja samalla se antaa pitemmän elinaika (tuloksia ei ole esitetty). Tämä tulos saattaa viitata siihen, että potilailla, joilla on korkea riski säteilyn myrkyllisyys ovat ne, jotka reagoivat hyvin säteilylle. Biologisesti, yhdistyksen välillä

TNFRSF10D

ja säteily lopputulos voi johtua aktivaation kantasolujen signaloinnin kautta TNFRSF10D aktivoituvan AKT-reitin. Aktivointi kantasolujen signaalien kulkureiteillä alkaa korjaukseen sädehoidon aiheuttaman solunekroosia tai apoptoosin [35,36]; Samalla tämä aktivointi edistää myös leviämisen syövän kantasoluja, mikä on syynä solun resistentiksi hoidon sekä etäpesäkkeiden [37]. Sopusoinnussa tämän teorian, GG-genotyyppi on

TNFRSF10D

: rs7957 osoittaa suurempi riski keuhkotulehduksen ja pidempi eloonjäämisen kesto, mikä todennäköisesti johtuu aktivoinnin kantasolujen pathway- AKT kautta. Rooli kantasolujen signalointireittien sädehoidon aiheuttama haittavaikutuksia ei ole raportoitu. Tuloksemme viittaavat siihen, että AKT /mTOR ja SMO-Hh-reitin luultavasti osaltaan sädehoidon aiheuttama ruokatorvitulehdus, kun taas AKT-reitin aktivaation todennäköisesti edistää keuhkokuumetta.

yhteenveto vaikutuksista useista SNP saman geenin

DGCR8

ja

GEMIN4

ovat alkuun geenit tunnistettu keuhkotulehdus on yhden geenin tasolla.

DGCR8

on tärkeä geeni, joka osallistuu microRNA käsittely [38] ja auttaa synnyttämään RNA pinnit tunnetaan ennalta microRNA. Daniel Gomez-Cabello [39] todettiin, että

DGCR8

voivat osallistua keuhkotulehduksen kautta vaikuttavia fibroblastit ”solujen lisääntymistä. Tuloksemme osoittavat, että kolme SNP

DGCR8

geeni ovat kärjessä SNP tunnistettu keuhkotulehdus, ja geeni-analyysi osoitti, että

DGCR8

geeni on merkittävin geenin analysoinnissa keuhkotulehdus (P = 0,010).

GEMIN4

on toinen tärkeä microRNA käsittely-geeni, joka on vuorovaikutuksessa microRNA ja muodostaa ribonukleoproteiini muodostamiseksi RNA-indusoidun hiljentäminen kompleksin [40].

GEMIN4

edistää syövän syntymistä moniin syöpiin, kuten munuaisten [41] ja munasarjasyöpä [42]. Täällä raportoimme että AA genotyyppi

GEMIN4

: rs3087833 antaisi suurempi riski Sädepneumoniitti.

Tämä tutkimus on ensimmäinen kattavasti arvioida vaikutuksia miRNA liittyvien geneettisten variantteja on riski säteilyn aiheuttama toksisuudet. Kuitenkin meidän tutkimus oli myös joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, koska rajallisen otoksen koosta ja vähäisyys vertailukelpoisten tutkimusten käytettävissä, emme sisällyttävä validointi askel; sen sijaan, suoritimme monivertailu korjauksia, mikä vähensi väärien löytö. Hervoton, riippumattomat tutkimukset on perusteltua vahvistaa havaintomme. Toiseksi vaikka eQTL analyysi viittaa siihen, että yksi SNP voi vaikuttaa geenien ilmentyminen, biologiset mekanismit yhdistyksen näiden SNP säteilyn tulos on epäselvä. Mekanistinen tutkimuksia tarvitaan selvittämään toiminnallisia vaikutuksia SNP.

Yhteenvetona olemme antaneet vahvaa näyttöä siitä, että microRNA liittyvä SNP voi edistää ennustamiseen säteilyn aiheuttama ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta. eQTL Tutkimustulosten mukaan hyvä microRNA sitoutumiskohta SNP voi vaikuttaa miRNA säätelyyn isännän geenien ilmentyminen ja vaikuttaa näin riski sädehoidon aiheuttaman toksisuudet. Koska sädehoito on tärkeää keuhkosyöpäpotilaita, erityisesti niitä, joilla on paikallisesti edennyt NSCLC, meidän löydökset voivat auttaa räätälöityjä suunnittelussa säteilyannoksen perusteella potilaiden riski sairastua toksisuuksien ennen hoitoa, mikä maksimoi hoidon vaikutukset minimoiden toksisuuksia, jotka ovat joskus hengenvaarallisia.

tukeminen Information

S1 File. Mahdolliset kohdistus miRNA että merkittävä miRNA sitoutumiskohdan SNP: t, jotka liittyvät esofagiitti (taulukko 2) (taulukko A).

Mahdollisia kohdistamisen miRNA että merkittävä miRNA sitoutumiskohdan SNP: t, jotka liittyvät keuhkotulehduksen (taulukko 4) (taulukko B).

doi: 10,1371 /journal.pone.0150467.s001

(DOCX) B S1 Taulukko. Logistinen regressioanalyysi 233 miRNA liittyvän SNP ja riski Esofagiitti paikallisesti edistyksellisiä keuhkosyöpäpotilaiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0150467.s002

(XLSX)

S2 Taulukko. Logistinen regressioanalyysi 233 miRNA liittyvän SNP ja riski keuhkotulehduksen paikallisesti edistyksellisiä keuhkosyöpäpotilaiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0150467.s003

(XLSX) B