Krooninen sairaus

tiivistelmä

MikroRNA (miRNA) ovat pieniä, ei-koodaavaa RNA: ita, joilla on tärkeä merkitys monissa avain biologisissa prosesseissa, kuten kehitys-, solujen erilaistumista, solusyklin ja apoptoosin, kuten Keski posttranskriptionaalisen sääntelyviranomaisten geenien ilmaisu. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että miRNA voi toimia onkogeenien ja tuumorisuppressoreita kontekstista riippuen. Tässä työssä keskitytään fysiologista merkitystä miRNA ja niiden rooli säätelyssä taipumusta vaihtaa. Me kuvaavat abstrakti malli Myc /E2F /miR-17-92 verkon esittämä Aguda et al. (2008), joka koostuu välisen kytkennän E2F /Myc positiivista palautetta silmukoita ja E2F /Myc /miR-17-92 negatiivinen kierre. Systemaattisesti analysoimalla verkon kanssa tiiviissä uskottavalta koeparametreihin, osoitamme, että läsnäolo miRNA järjestelmä bistability ilmenee järjestelmän, jossa bistabiilin kytkin ja yksisuuntainen kytkin esittämä Aguda et al. sijasta yhden yksisuuntainen kytkin. Lisäksi miRNA voi optimoida vaihtoprosessin. Malli tuottaa monipuolista vastaus-signaali käyttäytymistä vastauksena mahdollisten eri säätö- skenaarioita. Malli ennustaa, että tämä siirtyminen ole yksi solukuolemaa tai syöpä fenotyyppi suoraan soluun liikkumattomuus, koska olemassaolo miRNA. Todettiin myös, että verkko, johon miR-17-92 osoittaa suurta melua herkkyys johtuen positiivista palautetta silmukka ja myös ylläpitää vastustuskykyä melua negatiivista palautetta silmukka.

Citation: Li Y, Li Y, Zhang H, Chen Y (2011) MicroRNA välittämää Positiivinen palaute Loop ja optimoitu Bistabiili Switch on syöpäverkoston Ottamalla miR-17-92. PLoS ONE 6 (10): e26302. doi: 10,1371 /journal.pone.0026302

Editor: Richard James Morris, John Innes Centre, Iso-Britannia

vastaanotettu: 23 helmikuu 2011; Hyväksytty 23. syyskuuta 2011; Julkaistu: 14 lokakuu 2011

Copyright: © 2011 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (Grant nro 10975063, 30870364), High Technology Research ja kehittämisohjelma Kiina (863 ohjelmaa, Grant No. 2007AA021807), ja Key Technology R pienet häiriöt johtavat vain pienessä-amplitudivaste järjestelmän. Riittävän voimakas ärsyke (esimerkiksi suurempi kuin arvo kuvassa 3E), järjestelmä voi jättää loput valtion, läpi ampuminen ja tulenkestävä valtioiden ja sitten tulee takaisin lepäämään uudelleen [24].

Kuten edellä on kuvattu, yhä, järjestelmä käy läpi siirtyminen bistability ja ärtyvyyttä ja kiristämättömään rentoutumista värähtely ilman viivettä. Ehdotamme, että on olemassa mahdollinen tapa tuottaa erilaisia ​​signaali vasteena käyttäytymistä yhdistämällä inhibitio miRNA ja kokeellisesti viritettävä parametri. Kuvassa 4 on esitetty yleiskatsaus viritettävyyden käyttäen vaihe kaavio järjestelmän dynamiikkaa tasossa. Suurin kaavio koostuu neljänlaisia ​​dynamiikka: monostability, bistability, excitability, ja vaimentumatonta rentoutumista värähtely jossa rajojen näiden dynamiikka (yhtenäiset viivat kuviossa 4) ovat satula-solmu ja Hopf kaksijakoisuus pistettä, vastaavasti. Emme voi tarkkailla codimension 2 tai muita korkeampia codimension bifurcations meidän tutkittu parametrialue. On selvää, että arvot, ja niitä voidaan yhteistoiminnallisesti viritetty vastaavan alueilla saavuttaa toivottavaa käyttäytymistä ja toimintoja. Itse asiassa, kun me korjata jokin parametri, ja, muut voivat tehdä samanlainen synerginen toiminnon saavuttamiseksi erilaisia ​​vaste käyttäytymistä (katso kuva S5).

ja,. Suurin kaavio dynaamista käyttäytymistä järjestelmä koostuu neljästä alueilla: monostability, bistability, excitability, ja vaimentamattomissa rentoutumista värähtely. Punainen ja sininen ympyröitä rajojen Merkitään satula-solmu ja Hopf bifurcations vastaavasti.

Itse asiassa yksi positiivinen takaisinkytkentäsilmukka ultrasensitivity pystyy toimimaan bistabiili kytkin ja yksi negatiivinen kierre aikaviiveellä voi tuottaa jatkuvaa heilahtelut [25] – [27]. Kuitenkin motiivi koottu positiivinen silmukan ja negatiivinen silmukka paitsi suorittaa molemmat toiminnot muuttamatta topologinen rakenne, mutta esittelee myös innokkaaksi käyttäytymistä. Huomaa, että kaksi viimeistä käyttäytymistä johtui negatiivinen silmukka miR-17-92, koska voi olla vain yksisuuntainen kytkin ilman miRNA (kuvio 2A). Nämä signaali-vaste käyttäytymistä tarjoavat monipuolisia säätö- vaihtoehtoja. Värähtely (palkokasvit) voisi tarjota mahdollisille tarkka sääntely, kuten digitaalinen vaste p53 DNA vaurioita [28], [29].

Optimoitu Bistabiili Switch

Mukaan yhtälöiden. (3-4), dimensioton parametri on aika vakio aktivaatio ja inaktivaatio on, ja määrittää, onko kytkin on nopea tai hidas. Huomaa, että on suhde hajoamisen korko E2Fs ja Myc Mir-17-92. Näin ollen kytkentä käyttäytymistä proteiinikonsentraatio positiivinen palaute silmukka voidaan myös edustettuina toisiinsa kaksi kertaa takaisinkytkentäsilmukoiden [13], [30], [31].

Kuvio 5 esittää kytkimen vastauksia järjestelmän kaksi eri aika vakioita ja on askelheräte tai ilman vaihtelua. Pohjapinta vahvuus ärsyke vahvuus on asetettu, kun järjestelmä on aluksi off-tilaan, ja sitten hyppää hetkellä, joka vastaa on-järjestelmän tilasta. Paneelit vasemmassa sarakkeessa merkitsevät ärsyke tulo, jossa vasen alapaneelin vastaa vaihtelevan ympäristön kuvata Gaussin valkoista kohinaa, jonka keskiarvo ja varianssi (kuviot 5A, 5D). Keskimmäinen ja oikeanpuoleinen sarake näyttävät vaste kytkin ja vastaavasti. Kaikissa tapauksissa järjestelmä pienempi kasvaa nopeasti alkuvaiheessa ja reagoi paljon nopeammin kuin hitaammin silmukka. Vaihtelu amplitudi suurempien arvojen on paljon pienempi kuin nopeampi silmukka (kuviot 5E, 5F). Se on, nopea silmukka on kriittinen kytkentä herkkyys, mutta hidas silmukka lisää kytkennän vakautta vastustaa ärsyke vaihtelut. Lisäksi esto miRNA myös hidastaa vaihtoprosessin, erityisesti lähellä on-tilassa ja tehokkaasti tukahduttaa vaihtelut (kuviot 5B ja 5C, kuviot 5E ja 5F).

(EN) hyppäämiseen ärsyke panos aT aikaa. (B) vastaukset järjestelmän nopeaan silmukka (punainen) ja hidas silmukka (sininen), jossa. (C) Sama kuin (B), mutta. (D) Sama kuin (A), mutta jossa on määrätty vaihtelu, jossa on Gaussin valkoista kohinaa varianssi ja keskiarvo, ja on sama kuin (A). (E-F) Sama kuin (B) ja (C), vastaavasti. Kaikki simulaatioita käytetyt ja.

selvästi tutkimiseksi kytkentä herkkä vaihteluille ärsyke, käytämme määritelmää osa siirtyminen [17], [30]. Järjestelmä ohjaa sama meluisa ärsyke eri siemeniä, missä ja on Gaussin valkoista kohinaa. Aluksi me ratkaistaan ​​populaation soluja on-järjestelmän tila, joitakin soluja, jotka voivat kääntää off-tilaan johtuen melun aiheuttama kytkin. on määritelty suhde solujen määrä transitiotilan lukumäärään kaikkien solujen kunakin ajankohtana. Lisäksi voidaan määrittää tarvittava aika päästä puoliväliin sen alkuperäisen ja vakaan tilan arvoja ns vasteaika.

Kuva 6 näyttää aika kursseja varten, ja. Pienempien arvot, se vie suhteellisen pitkän ajan päästä pienempi vakaassa tilassa. Merkitään arvo vakaan tilan. Esimerkiksi, ja, mikä merkitsee, että useimmat solut ovat edelleen loukussa on-tilassa pitkän aikaa. Kun kyseessä on, ja osoittaa, että merkittävä määrä soluja () ovat selattava off-tilaan ja ovat ottaen vähemmän aikaa päästä vakaan tilan.

Aina tietenkin edustaa kehitystä osa, joka on siirtynyt ainakin kerran off-tilassa, sillä kokonaisuus soluja. Tässä parametrit ovat,,, ja Gaussin valkoista kohinaa varianssi.

Lisäksi osoitamme osa siirtymisen ja vasteaika funktiona eri ja arvot kuviossa 7 simulaatiot, kaikki solut aluksi asettui on-tilaan. Vaihtelu noudattaa Gaussin valkoista kohinaa jakaumaa varianssi. Yhä, pienenee, mutta lisää myös nopeasti, kun on kyse. Erityisesti käännetään alueella, pienenee lisääntynyt, kuten voidaan vastaavasti havaita kuvassa 6. Nämä siirtyminen käyttäytymistä johtui välinen sitoutuminen on-tilaan ja off-tila pienenee, kun korotukset alueella bistabiilin kytkimen (katso dynaaminen kaavio

vs

, kuva S6).

(A) Vakaa arvot ovat osa siirtyminen alkuperäisestä paikan tilasta off-tilan funktiona varten. (B) Sama kuin (A). (C-D) Vasteaika

vs

varten ja vastaavasti. Kaikki simulaatiot käytetty, ja Gaussin valkoista kohinaa varianssi.

Huomaa, että on vasemmassa sarakkeessa kuvion 7 ja on oikea. On selvää, pienempien arvojen (nopea loop) ja suuremmat arvot, on olemassa suurempi alue, jolle lähes kaikki solut ovat loukussa on-tilaan (). Kriittisellä alueella varten alkaen, flipping prosessin pieniä arvoja ei ole yhtä herkkä kuin suurempiin (kuviot 7A ja 7B). Lisäksi matalille arvoille on huomattavasti pienempi kuin suurten (kuviot 7C ja 7D).

Cellular prosessit ovat olennaisesti stokastisia ja esiintyy vaihtelevan ympäristössä [32]. Pieni häiriön ärsyke tulo voivat lisätä positiivista palautetta [33], [34]. (Joskus positiivinen palaute voi toimia melua suodattava laite [35]). Lisäksi melun aiheuttama kytkentä ongelma voi aiheuttaa väärän päätöstä solukohtalo- (tapaus kuvassa 5E). Ottamalla negatiivisen palautteen silmukka miRNA, Myc /E2F /miR-17-92 syöpä verkko toimii kuten dual-aika kytkintä toisiinsa nopeilla ja hidas positiivinen silmukoita. Koko järjestelmä osoittaa suurta meluherkkyys off-tila johtuu nopeasti vastauksia positiivisen silmukan, joka säätelee suhdetta miRNA ja proteiinien hajoaminen hinnat (huomaa, että on usein paljon alle). Samalla, järjestelmä on resistentti melua, kun se on päällä-tilassa seurauksena negatiivinen palaute.

Keskustelu

On raportoitu, että miR-17-92 käyttäytyy onkogeeni ja tuumorisuppressorina riippuen eri tilanteissa [36], [37]. Ensimmäistä kertaa, Aguda et ai. analysoi vähensi mallin välisen kytkennän E2F /Myc positiivista palautetta silmukoita ja E2F /Myc /miR-17-92 negatiivinen kierre. He osoittivat, että miR-17-92 on keskeisessä asemassa säätelyssä proteiinin tasot (on /off). Mikä tärkeintä, he osoittivat rinnakkaiset onkogeeninen ja tuumorisuppressoriproteiinia ominaisuudet miR-17-92-käsitteellä, syöpä vyöhyke (Kuva S2 tai kuvassa 3 [12]). Tarkastelemalla bistabiili kytkin käyttäytymistä, Aguda et al. [12] ennustaa, että kasvava miRNA taso ohjaa E2F /Myc taso normaalissa solusyklin tulla syöpä alue (onkogeeni, tapauksessa), tai ajaa proteiini tasoilla poistua syövän vyöhyke ja kirjoita solun apoptoosin (kasvain vaimentimella tapauksessa b), ja päinvastoin (katso Kuva S2 tai kuvassa 3 [12]). Pienentynyt teoreettisen Myc /E2F /miR-17-92 verkko tyypillisesti toisiinsa positiivisen ja negatiivisen palautteen silmukoita (kuvio 1). Bistabiili järjestelmä toisiinsa silmukat on kuvattu hiivan galaktoosia käyttöä verkon [38], [39], mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin 1,2 /proteiinikinaasi C signalointiverkon [40], [41], vuorokausirytmin kellot [ ,,,0],42], [43], eukaryoottinen solusyklin [44], [45], p53-MDM2-verkon [29], ja niin edelleen. On osoitettu, että järjestelmä, jossa toisiinsa silmukoita käyttäytyy kuten viritettävä motiivi ja suorittaa erilaisia ​​käyttäytymistä [17]. Olennaista dynaamista Myc /E2F /miR-17-92 verkko on bistabiili kytkin, joka voidaan toteuttaa vain positiivista palautetta silmukka ilman miRNA (kuvio 2A). Näin ollen, fysiologinen merkitys miRNA jää epäselväksi. Tässä työssä perustuu olettamukseen, että miRNA ovat välttämättömiä optimoimalla kytkentä käyttäytymistä Myc /E2F /miR-17-92 verkkoon, ja keskitymme roolista miR-17-92 vasteeseen-signaalin käyttäytyminen ilman tai melua.

tässä artikkelissa simulointimenetelmillä parametreja, jotka ovat biologisesti uskottava, olemme osoittaneet, että järjestelmä edustaa eri käyttäytymistä (monostability, bistabiili kytkin, yksisuuntainen kytkin) sijasta yksinkertaisen yhden tapa kytkin koska olemassaolosta miR-17-92 (katso kuviot 2E-H. bistabiili alue on myös suurempi kanssa miRNA läsnä). Tämän seurauksena järjestelmä pystyy tuottamaan monipuolista signaalin vasteen käyttäytymistä sopivilla yhdistetty parametrien (kuviot 3A-C). Erityisesti, huomaamme, että johtuen olemassaolosta miR-17-92, välillä (parametri) normaaliin solusykleihin on suurennettu ja tämä siirtyminen (mistä solukuolema /syövän liikkumattomuus) on todennäköisesti toteutettu melun aiheuttama kytkimiä. Lisäksi vasteaika jatkuva proteiinin moduuli voidaan säännellä miRNA hajoaminen (kuvioissa 5B-C). Myc /E2F /miR-17-92 verkko voidaan ajaa dual-aikakytkimen (toisiinsa nopea ja hidas positiivinen silmukat) ja näyttää olevan herkempiä ärsykkeitä ja kestävät ärsyke vaihtelut (kuviot 5E-F ja kuvio 6). Se tarkoittaa, että miR-17-92 voi suorittaa pyrkimyksiä optimoida bistabiili kytkin jossa miR-17-92 antaa signalointi kestävyys (rajoittaa epätoivottuja signalointi vaihtelut, puskuroiva vaikutus) ja saavuttaa optimaalinen signalointi tehon (tasapainottava vaikutus).

lisäksi prosessit geeniregulatiivista järjestelmät edellyttävät yleensä huomattavia viivästyksiä aiheuttamien taustalla biokemiallisia reaktioita. Aikaviiveitä yhdistettynä positiivinen /negatiivinen kierre voi aiheuttaa jatkuvaa heilahtelut ja multistability [12]. Malliltaan Myc /E2F /miR-17-92 verkon pitäisi myös huomioon useita aikaviiveitä.