Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

riski non-Hodgkin-lymfooman (NHL) on suurempi yksilöiden, joiden suvussa tai ennen diagnoosia muiden syöpien. Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat esittäneet, että joitakin geneettinen alttius variantteja liittyy useita monimutkaisia ​​ominaisuuksia (pleiotropia).

tavoite

olivatko yhteinen riski variantit yksilöity syöpää GWAS voivat myös lisäävät riskiä sairastua NHL ensimmäinen ensisijainen syöpä.

Methods

osana Population arkkitehtuurin avulla Genomics ja epidemiologia (PAGE) konsortio, 113 syöpäriskiä variantit analysoitiin 1441 NHL tapauksissa ja 24183 valvonta kolmesta tutkimuksesta (BioVU, monikulttuuriset seurantatutkimus, naisten Health Initiative) niiden yhdessä riski yleistä NHL ja yhteiset alatyyppejä [diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), follikulaarinen lymfooma (FL), krooninen lymfosyyttinen leukemia tai pieni lymfosyyttisen lymfooman (KLL /SLL)] käyttäen lisäaineena geneettistä mallia oikaistu iän, sukupuolen ja etnisen alkuperän. Tutkimuksittain tulokset kutakin varianttia meta-analysoitiin eri tutkimuksissa.

Tulokset

analyysi NHL alatyypin erityisiä GWAS SNP ja yleinen NHL ehdotti yhteinen geneettinen alttius välillä FL ja DLBCL, erityisesti joihin variantit major histocompatibility complex alue (rs6457327 in 6p21.33: FL OR = 1,29,

p

= 0,013; DLBCL OR = 1,23,

p

= 0,013; NHL OR = 1,22,

p

= 5,9 × E-05). Vuonna pleiotropia analyysissä, kuusi riski variantteja muihin syöpiin liittyi NHL riski, variantit mukaan lukien keuhko (rs401681 in

TERT

: OR per C-alleelin = 0,89,

p

= 3,7 × E -03; rs4975616 in

TERT

: OR per alleelin = 0,90,

p

= 0,01; rs3131379 in

MSH5

: OR per T-alleelin = 1,16,

p

= 0,03), eturauhasen (rs7679673 in

TET2

: OR per C-alleelin = 0,89,

p

= 5,7 × E-03; rs10993994 in

MSMB

: OR per T-alleelin = 1,09,

p

= 0,04), ja rinta (rs3817198 in

LSP1

: OR per C-alleelin = 1,12,

p

= 0,01) syöpiä , mutta mikään näistä yhdistysten säilyi merkitsevänä toistuvassa testi korjauksen.

Johtopäätös

Tämä tutkimus ei tue vahva dalmatialaistäpläisiä kuin NHL syöpäriski variantit NHL etiologiasta; kuitenkin suurempia tutkimuksia ovat perusteltuja.

Citation: Lim U, Kocarnik JM, Bush WS, Matise TC, Caberto C, Park SL, et al. (2014) pleiotropia of Cancer Alttius vaihtoehdot on riski Non-Hodgkin-lymfooma: PAGE Consortium. PLoS ONE 9 (3): e89791. doi: 10,1371 /journal.pone.0089791

Editor: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 27 tammikuu 2014; Julkaistu 5 maaliskuuta 2014

Copyright: © 2014 Lim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Population Arkkitehtuuri käyttäminen Genomics ja epidemiologia (PAGE) ohjelman rahoittaa National Human Genome Research Institute (NHGRI), jota tukee U01HG004803 (calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), ja U01HG004801 (koordinointikeskus) , ja niiden NHGRI Arra täydentää. Täydellinen luettelo PAGE jäsenistä löytyy osoitteesta https://www.pagestudy.org. Tiedot ja materiaalien mukana tässä raportissa seurausta yhteistyönä seuraavien tutkimukset: ”Epidemiologiset Architecture for Genes Liittyy Environment (EAGLE)” on rahoitetaan NHGRI PAGE-ohjelman (U01HG004798-01 ja sen NHGRI Arra täydennys). Genotyping palvelut valitse nhanes III SNP tässä esitetyt myös antamat Johns Hopkins University liittovaltion sopimuksen numero (N01-HV-48195) peräisin NHLBI. Tutkimuksessa osallistujat ovat peräisin National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), ja nämä tutkimukset tukevat Centers for Disease Control and Prevention. Aineisto analyyseissa käytetyn kuvattu saatiin Vanderbilt University Medical Centerin BioVU jota tukee institutionaalisten rahoitusta ja Vanderbilt CTSA myöntää UL1 TR000445 alkaen NCATS /NIH. Monietnisen kohorttitutkimuksessa (MEC) karakterisointi epidemiologisten arkkitehtuuria rahoitetaan NHGRI PAGE-ohjelman (U01HG004802 ja sen NHGRI Arra täydennys). MEC Tutkimus rahoitetaan National Cancer Institute (R37CA54281, R01 CA63, P01CA33619, U01CA136792, ja U01CA98758). Rahoitus tuki ”Epidemiology oletettujen geneettisiä variantteja: The Women Health Initiative” tutkimuksesta toimitetaan kautta NHGRI PAGE-ohjelman (U01HG004790 ja sen NHGRI Arra täydennys). WHI Ohjelma rahoittaa National Heart, Lung, and Blood Institute; NIH; ja US Department of Health and Human Services sopimusten kautta N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32115, 32118-32119, 32122, 42107-26, 42129-32, ja 44221. Kattava luettelo WHI tutkijat löytyy osoitteesta: https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf. Lisätukea Dr. Kocarnik tarjosi R25CA94880 NCI. Avustaminen fenotyyppi yhdenmukaistamisen SNP valinta ja kommentointi, data puhdistus, tiedonhallinta, yhdistämällä ja levittämällä, sekä yleinen tutkimus koordinointi saatiin PAGE koordinointikeskus (U01HG004801-01 ja sen NHGRI Arra täydennys). National Institutes of Mental Health edistää myös tukea koordinointikeskus. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tietojen keruu ja analysointi, tai valmisteen käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Non-Hodgkinin lymfooma (NHL) on kuudenneksi yleisin tapaus syöpä Yhdysvalloissa [1]. Vaikka immunosuppression, autoimmuunisairaudet ja tietyt tartunnanaiheuttajia on todettu vahva riskitekijä NHL, yhteinen isäntä ominaisuudet ovat todennäköisesti myös osallisena etiologiassa NHL [2]. Riski NHL on raportoitu olevan suurempi yksilöiden välillä, joilla on ensimmäisen asteen perheen historiassa hematopoieettisten syöpien [3]. NHL on myös yhteinen toinen ensisijainen syöpä eloonjääneitä aikuisten leukemia, kurkunpään /nielun syöpä, munuaissolukarsinooma ja melanooma, mikä viittaa yhteinen geneettinen ja /tai ympäristöön etiologia, vaikka on vaikea sulkea pois hoitovaikutus ensimmäisestä syöpään [4 ] – [6]. Etsiessään yhteinen geneettinen perusta taudin, genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat löytäneet useita riski variantteja, jotka osoittavat yhdistysten kaksi tai monimutkaisempia piirteitä (pleiotropia) [7]. Systemaattinen katsaus Yhdysvaltain National Human Genome Research Institute (NHGRI) Catalog Julkaistu GWAS ilmoitti, että 16,9% geenien ja 4,6% yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) luettelossa ovat osoittaneet tällaisten pleiotrooppista yhdistysten [8], [9]. Osuus pleiotrooppista varianttien oli odotettua korkeampi sattumalta ja oli erityisen korkea keskuudessa syöpäriski variantteja, samoin kuin joukkoon liittyvät muunnelmat muuttuneeseen koskemattomuutta ja metabolinen oireyhtymä. Siten geneettinen vaihtelut mukana syöpään liittyvien reittien saattaa lisätä syöpäriskiä erilaatuisia [10], kuten NHL. Hyvä esimerkki on useita syöpämuodon yhdistysten raportoitu variantteja 8q24 [10], [11], alueella, jossa jotkut imukudoksen pahanlaatuisten kasvainten myös näytteille toiselle siirtäminen ja yhteinen alttius SNP [12] – [15].

tässä tutkimuksessa tutkimme onko perustettu riski variantit tunnistetaan julkaistu GWAS 17 yleisimmistä syövistä läsnä pleiotrooppista yhdistysten riskiä NHL ja sen histologista alatyyppejä kolme hyvin tunnettu tutkimusten osana Population arkkitehtuurin avulla Genomics ja epidemiologia (PAGE) konsortion [16]. Olemme myös selvittäneet vaihtoehtojen tunnistettu tiettyjä NHL alatyyppejä liittyy myös yleisen NHL riski, ja onko tällainen järjestöjen vaihtelevat eri etnisten ryhmien välillä.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus populaatiot

Sivu konsortio perustettiin vuonna 2008 Yhdysvaltain National Human Genome Research Institute tutkia hyvin monistaa geneettisiä variantteja monimutkaisten sairauksien useita suuria, etnisesti monipuolinen tutkimukset (https://www.pagestudy.org) [16]. Kolme PAGE tutkimukset osallistui analyysi: biorepository Vanderbilt University (BioVU), monietnisen seurantatutkimus (MEC) ja naisten Health Initiative (WHI).

BioVU on tutkimus Vanderbilt University Medical Center, että linkit de-tunnistettu sähköiset potilastiedot (EMR) DNA biopankin [17], [18]. Out of ~130,000 BioVU osallistujia, yli 6098 syöpätapausta tunnistettiin 2009-2011 läpi sidoksen kanssa sairaalan kasvain rekisterin tai etsimään vianmäärityskoodit EMR. Race /etnisyyden tallennettiin sairaalan henkilökunnan EMR (valkoinen, Afrikkalainen Amerikan, Latino tai aasialainen amerikkalainen) ja vahvistettu käyttämällä pääkomponenttianalyysi Syntyperän-informatiivinen markkereita (tavoitteet). Kontrollit sisälsivät 9152 BioVU potilasta ilman edeltävää tai todettu syövän diagnoosit (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä) ja joilla on samanlainen raportoitu rodun /etnisyyden ja ikä klinikalla käynti (5 vuotta) syöpätapausta. MEC on väestöpohjaisen tulevaisuuteen kohortin yli 215000 miesten ja naisten Havaijilla ja Los Angeles, iältään 45-75 vuotta klo rekrytointi ja pääasiassa viisi ancestries (valkoinen, Afrikkalainen Amerikan, Latino, Japani amerikkalainen tai Hawaiian Native) [19] , [20]. Incident syöpätapausten MEC tunnistettiin sidonnaisuudet Havaijilla ja Kaliforniassa SEER kasvain rekistereitä, vuodesta 1993 lokakuuhun 2010. WHI on prospektiivinen kohorttitutkimus tutkivat postmenopausaalisilla naisten terveyteen Yhdysvalloissa [21]. Kaikkiaan 161.838 naisten iät 50-79 ja eri rodun /etnisten ryhmien (valkoinen, Afrikkalainen Amerikan, Latino, Aasian /Tyynenmeren Islander tai American Indian) rekrytoitiin 40 kliinisistä keskuksista kaikkialla Yhdysvalloissa vuonna 1993-1998 kolme kliinisissä tutkimuksissa ja havainnointitutkimuksessa. Sairaushistoria, mukaan lukien syövän ilmaantuvuus, päivitetään vuosittain postitse ja /tai puhelin kyselyillä ja varmistettiin potilastiedot ja patologinen raportit [22]. Nykyinen WHI analyysiin sisältyy NHL kartoitettujen 2009 elokuussa Kaikki tutkimukset hyväksyttiin Institutional Review Boards kukin omalla Tutkimuspaikat: Vanderbilt Institutional Review Board for BioVU, Human Studies Program University of Hawaii ja toimiston suojelusta Research aiheita yliopistossa Southern California MEC, ja Fred Hutchinson Cancer Research Centerissä Institutional Review Board for WHI. Kaikki osallistujat MEC ja WHI kirjallisia lupaa. Kaikki BioVU osanottajat allekirjoittivat ”suostumuksen-to-hoito” muodossa, niille ilmoitetaan nimettömiksi geneettistä tietoa heidän hävittää verestä yhdessä de-tunnistettu EMR tietoa, käytetään tutkimukseen ja saivat valita uudelleen tarkastamaan ”opt-out ”box jos laskussa osallistua [17].

Valikoima asiat ja säätimet

rajoitettu analyysimme NHL tapausten ja kontrollien joilla ei ole aikaisempaa syövän (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä), jotta arvioida geneettinen pleiotropia ilman mahdollisuutta sekoittavia aiemman syöpien tai hoidoista riskiä NHL. MEC määritelty NHL tapauksissa perustuu nykyiseen Maailman terveysjärjestön luokitus että pidetään kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL), kuten eri esittämään samat taudin pieni lymfooma (SLL) [23], [24]. BioVU ja WHI määritelty NHL perustuu Näkijä luokitus ja ei sisältynyt KLL. Histologia tiedot perustuvat kansainvälisen luokituksen Taudista Oncology (ICD-O3) oli saatavilla BioVU [25] ja MEC [19] kautta sidonnaisuudet kasvain rekisterien ja WHI [26] järjestelmällisellä morfologia koodauksen sairauskertomus tietoa luokitusta of kolme yleisintä NHL alatyypeistä: hajanainen suuri B-solulymfooman (DLBCL, 9678-9680, 9684, 9689, 9699), follikulaarinen lymfooma (FL, 9690-9691, 9695, 9698) ja CLL (9823) /SLL (9670 ) [24]. DLBCL ei varmistanut BioVU vuoksi tärkeysjärjestykseen lisää yleisimmistä syövistä niiden PAGE analyysit. Jotta nykyinen NHL analyysin kaikissa kolmessa tutkimuksessa mukana valvontaa, joka oli sovitettu tapauksia yleisimmistä syövistä tutkitaan PAGE konsortion (rinta-, peräsuolen, munasarja- ja eturauhas- syöpien ja melanooma kaikissa tutkimuksissa, ja kohdun limakalvon ja keuhkosyövässä, ja NHL MEC ja WHI). Sopiva suoritettiin käyttäen taajuus vastaavat iän diagnoosin tai klinikalla käynti (+/- 5 vuotta), sukupuoleen ja rotuun /etnisyyteen BioVU; ja yksittäiset vastaavat kussakin tapauksessa perustuu ikä kohortin merkintä (+/- 5 vuotta), sukupuoleen ja rotuun /etnisyyteen MEC; ja ikä ilmoittautuminen (+/- 3 vuotta), -tilastossa (+/- 365 päivää), rodun /etnisyyden, ja satunnaistaminen varret (havainnointitutkimuksessa tai kliinisen tutkimuksen osoittaminen hormonikorvaushoito, ruokavalion muuttaminen, tai kalsium /D-vitamiinilisiä ) in WHI. WHI myös lisätarkastuksia valittu muista geneettiset tutkimukset perustuvat saatavuuteen biomarkkereita.

Biospecimen Collection, SNP valinta, ja genotyypin

BioVU uutettua DNA: poistetuista kokoverinäytteistä potilaille laadittu osana rutiini kliinisissä testeissä [17]. Vuonna MEC, DNA NHL tapauksista on puristettu valmiiksi diagnostiset näytteet ovat sen mahdollisille veren varasto yli 67000 kohortin osallistujat koottu vuosina 2001-2006. DNA-näytteiden tarkastuksia olivat joko mahdollisille veren arkistossa tai tapausverrokkitutkimukset Rintojen, peräsuolen ja eturauhasen syöpiä [20], [27]. Jakauma perustettiin syövän riskitekijät biospecimen Saharan kohortti oli samanlainen kuin koko MEC kohortissa. DNA näytteet WHI uutettiin pre-diagnostiikkaan verta kerättiin aika ilmoittautuminen.

yhteensä 113 SNP valittiin ja genotyypitetty yhdellä tai useammalla kolmesta PAGE perustuvat tutkimukset genominlaajuisten merkitseviä (

p

5,0 × E-08) [28], että syövän GWAS kirjallisuuden ajankohtana tutkimuksen suunnittelu (maaliskuu 2010). Näitä ei-NHL syövän SNP: t sisältyvät riski variantteja virtsarakon, aivojen (gliooma), rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, ruokatorven, keuhkojen, nenänielun, neuroblastooma, munasarjojen, haiman, akuutti lymfaattinen leukemia, eturauhanen, ihon (tyvisolusyöpä, melanooma), kivesten alkio solu, ja kilpirauhassyövän. NHL SNP, joka sisältyy yhden riskin muunnos follikulaarinen lymfooma (FL) [29], [30] ja 8 vaihtoehtoja kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) [15], [30], [31], vasta harkitaan yhdistysten kanssa NHL ja jätettiin pleiotropia analyysiin. Kaikki näytteet lisäksi genotyypitettiin syntyperän informatiivinen markkereita (AIMS) ovat kuvanneet Kosoy et al. [32] BioVU käytetään Sequenom n iPLEX Gold yhdistettynä MassARRAY MALDI-TOF MS havaitseminen ja Illumina n BeadXpress mukautetun GoldenGate genotyypitysmääritys. MEC käytettiin Applied Biosystems Taqman SNP genotyypitys määrityksissä on OpenArray ja 7900HT Real-Time PCR alustoille. WHI käytetään Illumina BeadXpress kanssa Veracode GoldenGate genotyypin määrityksessä. Kaikki sivustot käytetyt sokea päällekkäisiä tarkastuksia. Näytteet, joilla on alhainen yleistä puhelun hinnat ( 90% SNP) jätettiin pois. SNP jätettiin perustuvat poikkeamiseen etnisyyden erityisiä Hardy-Weinberg tasapaino (p 0,01), alhainen puhelun hinnat ( 95%) tai alhainen concordance hinnat – pienimmät vaihteli 96,5 ja 99% tutkimuksissa. Lisäksi paikkakohtaisia ​​laadunvalvonta kuin edellä, kaikki PAGE Tutkimuspaikat genotyyppi saman 360 DNA-näytteet Kansainvälisen HapMap Project erinomaiset konkordanssin hinnat julkaistun genotyyppi data [16]. Kun nämä tarkat laadunvalvontamenettelyt, 1441 NHL tapauksissa (BioVU, n = 293; MEC, n = 372; WHI, n = 776) ja 24183 valvonta (BioVU, n = 9002, MEC, n = 9091; WHI, n = 6090 ) on sisällytetty nykyiseen analyysissä.

tilastollinen analyysi

Ehdoton regressioanalyysimme käytettiin kussakin tutkimuksessa arvioida yhdistys syöpäriskin variantteja ja NHL riskin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95 % luottamusväli (CI). Jokaisen syöpäriski variantti, alleeli, että lisääntynyt syöpäriskiä alkuperäisessä raportissa mallinnettiin vastaan ​​matalan riskin alleeli. Siten syrjäisimmät alueet NHL odotettaisiin olevan 1, jos yhdistys oli samaan suuntaan kuin yksi löytyy syöpä GWAS tutkimuksessa. Kukin kaksialleelisten SNP koodattiin jatkuvana muuttujana (0, 1 tai 2 määrä riskin alleelien). Ehdoton logistinen regressiomalli sopeutettiin iän, sukupuolen ja rodun /etnisyyden. Jäljellä sekaannukselle rodun /etnisyyden tutkittiin lisäksi säätämisen pääkomponentit geeniperimästä (kolme parasta BioVU ja WHI ja neljän parhaan MEC). Vaikutus muutokseen, sukupuolen arvioitiin jonka Wald testi rajat tuote ehdot sukupuolen ja jatkuva SNP muuttuja BioVU ja MEC (WHI sisältää vain naisia). Heterogeenisuus rodun /etnisten ryhmien testattiin samalla käyttäen Wald testi MEC, jossa jättämisestä valkoinen etnisten ryhmien olivat saatavilla huomattavia määriä. Myös heterogeenisyys SNP-syöpä yhdistysten poikki yhteinen NHL alatyyppejä (DLBCL, FL, CLL /SLL) tutkittiin MEC, jossa kaikki alalajit varmistettiin, suorittamalla polytomous logistinen regressio käyttämällä yhteisiä tarkastuksia. Riski pisteet laskettiin tutkimaan yhdistetty vaikutus 53 syövän variantteja, genotyypattiin kaikissa kolmessa tutkimuksessa, summaamalla lukumäärä riskin alleelien (0, 1 tai 2 kunkin SNP) yksilöissä poikki SNP. Potilaista, joilla puuttuu genotyypit minkään 53 variantteja, puuttuu genotyypit arvioitiin käyttäen alleelifrekvenssien kontrollien joukossa saman etnisen kussakin tutkimuksessa. Riski pisteet tutkittiin sekä jatkuvana ja kategorisena muuttujana (käyttäen neljänneksessä leikata pistettä perustuu jakautumisen valvonta). Yhteenvetona tulokset kolmesta tutkimuksesta, toteutimme meta-analyysi kunkin variantin ja diabetesriskitestiin muuttuja kiinteiden vaikutusten malleissa käytetään METAL [33]. Heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin käyttämällä Cochranin Q tilastotieto. Analyysit tehtiin aluksi merkitys harkita

p

0,05 (kaksipuolinen). Kontrolloida mahdollisesti liian Type 1 virhe johtuu useista vertailuja, käytimme Bonferronin korjausta (

p

= 0,05 /113 = 4.42E-04) määrittää tilastollisen merkittävyyden kynnysarvo tuloksia.

tulokset

Ominaisuudet NHL tapauksissa ja valvontaa BioVU, MEC ja WHI tutkimukset on esitetty taulukossa 1. mediaani-ikä NHL tapausten ja kontrollien oli korkein MEC, jonka jälkeen WHI ja BioVU, ja molemmat BioVU ja MEC oli hieman korkeampi miesten edustus yli naisia. Tapaukset BioVU ja WHI olivat enimmäkseen valkoiset, kun taas MEC oli tasaisempaa jakautumista neljä etnisten ryhmien.

ensimmäinen tutkineet yhdeksän aiemmin julkaistu GWAS riski variantteja tiettyjä NHL alatyyppejä (yksi FL ja 8 CLL ) varten yhdessä yleisen NHL riski testata yhteinen geneettinen alttius. Yhdistyksen raportoitu FL kanssa rs6457327, vuonna 6p21.33, major histocompatibility monimutkainen alue (MHC), monistaa meidän tiedot FL [yhteenveto OR per alleeli C

vs.

A = 1,29 (1,05-1,57)

p

= 0,013; Kuvio 1 (a), taulukko S1 File S1] ja havaittiin myös DLBCL [OR = 1,23 (1,04-1,44),

p

= 0,013] ja yleinen NHL [OR = 1,22 (1,11-1,34)

p

= 5.92E-05; Kuvio 1 (b)], mutta ei CLL /SLL [OR = 1,05 (0,81-1,36),

p

= 0,73]. Kun meta-analyysi yleiseen NHL rajattiin MEC ja WHI, ottaen huomioon, että BioVU ei sisältänyt DLBCL, yhdistys julkaistun FL riski variantti säilyi samana [OR = 1,22 (1,11-1,33),

p

= 5.92E-05]. Vuonna MEC, jossa kaikki tärkeimmät alatyypit tutkittiin, kuten KLL, OR yhdistyksen alleelin C rs6457327 kanssa FL eivät eronneet vastaavista tai DLBCL (

p-het. Myynnissä maassa polytomous regressio = 0,61), KLL /SLL (

p-het

. = 0,23) tai muihin alatyyppeihin (

p-het

. = 0,73). Teimme tarkkailla heterogeenisuus yhdistyksen FL riskin variantti (rs6457327) ja yleinen NHL poikki Tutkimuspaikat (Cochran Q = 6,58;

p-het

. = 0,01), joka putosi kun analyysi rajattiin valkoiset vain [Kuva 1 (c); OR alleelin C rs6457327 = 1,30 (1,16-1,47),

p

= 8.83E-06; Cochran Q = 0,05,

p-het

. = 0,82], vaikka vuorovaikutus variantti ja rodun /etnisyyden ei ollut merkitsevä MEC (

p-int

. = 0,10). Niistä kahdeksan GWAS riski variantteja KLL yksi variantti monistaa meidän tietojen KLL /SLL [TAI kohden alleeli G rs17483466 in

ACOXL /BCL2L11

= 1,57 (1,17-2,11),

p

= 0,0027] ja säilyi merkitsevänä jälkeen Bonferroni korjauksen (

p

0,0063; taulukko S1 File S1). Mikään KLL variantteja liittyy yleisen NHL riski (

p

0,05; tuloksia ei ole esitetty). Esimerkiksi MEC, yhdistys rs17483466 KLL /SLL merkittävästi poikkesi kanssa FL (

p-het

. Alkaen polytomous regressio = 0,03), DLBCL (

p-het

. = 0,02) ja muut (

p-het

. = 0,01).

(a) follikulaarinen lymfooma, (b) yleinen NHL, ja (c) yleinen NHL keskuudessa valkoisten vain.

Niistä 113 GWAS riski variantteja syövät muita kuin NHL jotka tutkittiin PAGE 53 SNP genotyypattiin kaikissa kolmessa tutkimuksessa, ja toinen 60 variantit kirjoitettu yhdessä tai kahdessa tutkimuksessa (taulukko S2 File S1). Kuusi 53 SNP osoitti nimellinen yhdistysten riski yleistä NHL, mukaan lukien kolme riski variantteja alunperin tunnistettu keuhkosyövän, kaksi riskiä variantit tunnistetaan eturauhassyövän ja yksi riski variantti rintasyöpään (taulukko 2). Mikään näistä yhdistysten säilyi merkitsevänä toistuvassa testi korjauksen (ts

p

4.4E-04 113 SNP). Kaksi keuhkosyövän riskiä variantit

TERT

alue (rs401681, OR per alleeli C = 0,89 (0,82-0,96),

p

= 0,0037; rs4975616 TAI per alleeli A = 0,90 (0,83 -0,97),

p

= 0.010), sekä eturauhassyövän riskiä variantin (rs7679673 in

TET2

TAI per alleeli C = 0,89 (0,82-0,97),

p

= 0,0057), olivat yhteydessä alentuneeseen yleistä NHL. Kaksi

TERT

variantit olivat kytkentäepätasapainossa (LD) keskuudessa valkoisten (R

2 = 0,84) ja havaijilaiset (R

2 = 0,79), mutta vähemmän muiden etnisten ryhmien (R

2 = 0,53 Afrikkalainen amerikkalaiset, 0,47 Latinot, 0,30 japani amerikkalaisia). Rintasyöpä alttius variantti rs3817198 in

LSP1

[OR per alleeli C = 1,12 (1,03-1,22),

p

= 0,011], keuhkosyöpä SNP rs3131379 MHC alueella kromosomissa 6 (6p21.33) [OR kohti alleeli T = 1,16 (1,01-1,33),

p

= 0.030] ja eturauhassyövän variantti rs10993994 in

MSMB

[OR per alleeli T = 1,09 ( 1,01-1,18),

p

= 0,036] olivat kukin liittyy lisääntynyt riski yleistä NHL. Liitot kuuden varianttien yllä ei eronnut merkittävästi eri tutkimus sivustoja, paitsi rs401681 (

TERT

), joka osoitti vahvempi käänteinen yhdistys BioVU ja MEC kuin WHI (Cochran Q = 6,26,

p-het.

= 0,04; taulukko 2). Nämä 6 vaihtoehtoja osoittivat samoja tai samankaltaisia ​​yhteenveto syrjäisimpien kun analyysi rajoitettiin MEC ja WHI, joissa yleinen NHL mukana DLBCL, jossa 4 vaihtoehtoja osoittavat nimellinen merkitys (oikaisemattomat

p

0,05; tuloksia ei ole esitetty). Muista 60 variantit genotyypitetty vain kahdessa tutkimuksessa tai yhden tutkimuksen, 7 SNP esti kohtalaisesti yhdistysten (oikaisemattomat

p

0,05; tuloksia ei ole esitetty). Erityisesti ruokatorven syöpä variantin (rs1229984 in

ADH1B

) saatavilla MEC ja WHI osoittivat käänteistä yhdessä NHL riski [OR per alleeli C = 0,77 (0,66-0,90),

p

= 4.4E-04].

pleiotropia analyysi tiettyjen NHL alatyyppien suoritettiin kaikkien muiden kuin NHL GWAS syövän SNP (n = 113) (taulukko S3 File S1). Mikään alatyypin-erityinen yhdistysten olivat merkittäviä jälkeen Bonferroni korjauksen (ts

p

0,05 /113 = 4.4E-04 113 testejä jokaisesta alatyyppi). Merkittävin yhdistyksen follikulaarinen lymfooma oli kanssa rintasyövän riski variantti [rs11249433 in

EMBP1

: yhteenveto OR per alleeli C = 1,29 (1,08-1,54),

p

= 0,0095]. Sillä KLL /SLL merkittävin yhdistys oli kanssa eturauhassyövän riskiä variantti [rs2735839 in

KLK3-KLK2

: OR per alleeli G = 1,51 (1,10-2,07),

p

= 0,0099 ]. Yhdistysten yleinen NHL kuvatulla tavalla (taulukko 2) riski variantteja keuhkosyövän (rs3131379 in

MSH5

) ja eturauhassyöpää (rs7679673 in

TET2

) näytti johtuvan niiden järjestöille jossa riski DLBCL alatyypin [OR per alleeli T rs3131379 = 1,41 (1,10-1,80),

p

= 0,0061; TAI per alleeli C rs7679673 = 0,83 (,71-,98),

p

= 0,030].

riskiluokitus perustuu 53 ei-NHL syöpä SNP ei merkittävästi liittyvä riski yleistä NHL tai alatyyppeihin joko jatkuvana muuttujana (taulukko 3) tai luokitella kvartiileja (

p

0,05; tuloksia ei ole esitetty). Ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä jokin liitoista yksittäisten SNP tai riskiluku sukupuolen tai etnisen ryhmän (

p

0,05; tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Lisääntyvä todistusaineisto tukee pleiotrooppisten osallistumista yhteisten geneettinen riski variantit useita sairauksia tai monimutkaisia ​​ominaisuuksia. Siten tutkimme huomattava määrä riskejä variantteja tunnistettiin GWAS yhteisten syöpien suhteessa yleiseen ja alatyyppi-erityinen riski NHL. Analyysimme laajennettu assosiointi FL riskin variantti yleistä NHL ja DLBCL alatyyppi erikseen, kuten aiemmissa tutkimuksissa yhteiskäytössä etiologiassa [34] – [36]. KLL riski variantit eivät ulotu muihin alatyyppeihin tai NHL kaiken, mikä osoittaa alatyypin-spesifisyys KLL variantteja. Ei-NHL syövän variantteja, löysimme mitään vakuuttavaa näyttöä pleiotropia, vain heikkoja ehdotuksia, jotka erityisen riskin varianteista keuhko-, eturauhas- ja rintasyövän syöpiä voidaan myös liittyä riski sairastua ensimmäinen ensisijainen tapahtuma NHL joukossa ei ole todettu muita syövät tai ennen syövän hoitomuotoja.

vaikutukset kolme kuudesta ei-NHL GWAS variantit nimellisesti liittyy NHL (rs401681, rs7679673, rs4975616) olivat vastakkaiseen suuntaan verrattuna alkuperäiseen raportteja. Nämä variantit osoittivat yhdistyksen lisääntynyt riski keuhko- ja eturauhassyövät alkuperäisessä raporteissa mutta pienempi riski NHL tutkimuksessamme. Tämä voi olla sattumalöydös koska yksikään yhdistysten säilyi merkitsevänä korjaamisen jälkeen useita testejä, vaikka tällaisia ​​vaikutuksia vastakkaisiin suuntiin eri syöpätyyppejä on aiemmin osoitettu

TERT-

alueen ja SNP rs401681 erityisesti [ ,,,0],37]. Eturauhassyöpätutkimuksessa muunnos (rs7679673 in

TET2

) oli nimenomaan liittyy pienempi riski DLBCL.

Yksi kolmesta muusta nimellisesti positiivisia mielleyhtymiä yleisen NHL löydettiin rintasyöpä SNP koodausalue varten lymfosyytti-spesifisen proteiinin (rs3817198 in

LSP1

). Tämä geeni koodaa solunsisäistä F-aktiinin sitova proteiini, joka on ilmaistu endoteelin ja erilaisten hematopoieettisten solujen (lymfosyytit, neutrofiilit, makrofagit) [38]. Sinänsä tämä proteiini voi olla mukana lymphomagenesis kautta sääntelyn lymfosyyttien liikkuvuuden ja muuttoliikkeen, mistä on osoituksena yhdistys toinen muunnos

LSP1

(rs2089910) NHL tutkimuksessa immuunivasteen ja tulehdus SNP paneeli [39].

Toinen ei-merkitsevä positiivinen yhteys NHL, erityisesti DLBCL, oli joiden keuhkosyöpä alttius variantti, rs3131379, vuonna

MSH5

tai

mutS- homologi 5

, liittyvän geenin DNA mismatch korjaukseen liittyvä reitti [40]. Tämä vaihtoehto on myös lähellä suuria histocompatibility (MHC tai HLA, HLA) alue kromosomissa 6 (6p21.33), kuten on GWAS muunnos FL (rs6457327), ja on liittynyt riskiä systeeminen lupus erythematosus on GWAS [41]. Meidän havainnot

MSH5

ja

MHC

variantit osoittavat mahdollista osallistumista varianttien tai lähellä tätä erittäin konservoituneita immuuni-säätelyalueen etiologiassa NHL (mukaan lukien FL ja DLBCL) lisäksi että keuhkosyöpään.

Tämä tutkimus sisäkkäisiä kolme suurta tutkimuksissa hyvin tunnettu ja fenotyyppien patologian-vahvistivat histologinen tietoa alatyypin luokittelua. Huolimatta huomattavan määrän NHL tapauksissa mukana meillä oli rajallinen valta, osittain johtuu todennäköisesti epäyhtenäisyys NHL. Myös vain osa koko syövän varianttien genotyypitetty kaikissa kolmessa PAGE tutkimukset NHL analyysiä. Analyysimme eivät anna selkeää näyttöä siitä, että nämä yhteiset syöpä geneettinen alttius lokusten voi olla rooli etiologies NHL. Järjestelmällisempää lähestymistapaa suuremmissa yhdistetyssä tutkimuksia yksittäisistä alatyyppejä, suurempia SNP paneelit, on perusteltua tulevaisuuden tutkimusta.

tukeminen Information

tiedostot S1.

Laatikostot. Taulukko S1. Association vanhoilla GWAS riski variantteja varten follikulaarinen lymfooma (FL) ja kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) riskiin näiden alatyyppien non-Hodgkin-lymfooman (NHL). Taulukko S2. Luettelo 113 GWAS perustuvan syöpäriski variantteja tutkittava pleiotropia NHL PAGE; 53 SNP listattu genotyypitetty kaikissa kolmessa tutkimuksessa olivat mukana riskiluku analyysi. Taulukko S3. Pleiotrooppisten yhdistys valittujen syöpäalttiutta variantteja riski yhteisen alatyyppejä non-Hodgkin-lymfooman (NHL).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0089791.s001

(DOC) B

Kiitokset

kirjoittajat kiittää WHI tutkijat ja henkilökunta omistautumisesta, ja tutkimukseen osallistujat ohjelman tekoon mahdollista. PAGE konsortio kiittää henkilökuntaa ja osallistujia kaikista PAGE tutkimusten heidän merkittävän panoksen. Kirjoittajat kiitollisena tunnustavat panosta Julia Higashio ja Rasheeda Williams PAGE koordinointikeskus ja Dr. Kylee Spencer Heidelbergin yliopistossa. Vastuuvapaus: sisältö tämän paperin ovat yksin vastuussa kirjoittajien eivätkä välttämättä edusta näkemykset NIH. Havainnot ja johtopäätökset Tässä raportissa ovat kirjoittajien omia eivätkä välttämättä edusta Centers for Disease Control and Prevention.