Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Peptidylprolyl cis /trans isomeraasin NIMA-vuorovaikutuksessa 1 (PIN1) on mukana prosessissa kasvaimen. Kaksi yhden emäksen monimuotoisuus (-677T C, -842G C) PIN1 promoottorialue on epäilty olla mukana syöpäriski jo vuosia, mutta johtopäätös on edelleen epäselvä.

Methods

hyväksyttävät tapausverrokkitutkimukset haettiin etsimällä tietokannoista ja viittaukset niihin liittyviä arvioita ja tutkimuksia. Genotyyppi jakaumatiedot, odotusarvo suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (CI) välein uutettiin laskemiseen yhdistetystä syrjäisimmille alueille.

Tulokset

Yhteensä 4619 syöpätapauksista ja 4661 tarkastukset sisältyivät tämä meta-analyysi. Kaiken PIN1 -667T C polymorfismi ei liittynyt syöpäriskiä, ​​kun taas -842C-alleeli oli merkitsevästi yhteydessä heikentyneeseen syöpäriskiä (CC + GC vs. GG, OR = 0,725, 95% CI: ,607-+0,865; P

heterogeenisyys = 0,012 ja GC vs. GG: OR = 0,721, 95% CI: ,591-0,880; P

heterogeenisyys = 0,003). Tulokset genotyypin jakaumatiedot olivat yhtäpitäviä laskettu säädetty syrjäisimpien alueiden ja 95% CI. Julkaisua ei bias havaittu.

Johtopäätökset

tulokset tämän meta-analyysin mukaan PIN1 -842G C polymorfismi liittyy pienentynyt syöpäriski, mutta että -667T C polymorfismi on ei.

Citation: Peng JJ, Wei D, Li D, Fu ZQ, Tan Y, Xu T, et al. (2013) yhden nukleotidin polymorfismit PIN1 promoottorialueen ja syöpäriski: Todisteet meta-analyysi. PLoS ONE 8 (8): e70990. doi: 10,1371 /journal.pone.0070990

Editor: Oliver Schildgen, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, Saksa

vastaanotettu: 7. kesäkuuta, 2013 Hyväksytty: 01 heinäkuu 2013; Julkaistu: 16 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Peng et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Peptidylprolyl cis /trans isomeraasin NIMA-vuorovaikutuksessa 1 ( PIN1) kuuluu parvulin peptidyyli-prolyyli-isomeraasia perhe. Konservoituneella WW (Trp-Trp) domeeni, joka on vastuussa sitoutumisesta spesifisiin sekvensseihin kohdeproteiinien ja rekrytointi nämä proteiinit signaloinnin komplekseja [1], [2]. PIN1 on korkea affiniteetti proteiineja Ser /Thr-Pro (proliini) motiiveja ja säätelee konformaatio pro-suunnattu fosforylaatiokohdat [2], [3]. Pro-suunnattu fosforylaatio on kriittinen signalointi mekanismi, joka säätelee erilaisten biologisten prosessien, kuten solujen lisääntyminen, erilaistuminen, transkription säätelyyn ja kasvaimen kehittymisen [4]. Siten PIN1 voi säädellä paljon signalointipolkujen myös vastuussa kasvaimien synnyn [5] muuntamalla pro-suunnattu fosforylaatiota. On hyvin osoitettu, että lukuisat onkogeeninen ja tuumorisuppressorigeenin proteiinit säätelevät PIN1, kuten sykliini D1 [6], c-Jun [7], Bcl-2 [8], β-kateniinin [9] ja p53 [10] . Näin ollen, PIN1 toimii kriittinen säädin prosessin aikana kasvaimen.

Yhdenmukainen kriittisen säätelevän roolin PIN1 syövän kehittymisessä, on raportoitu, että poikkeava ekspressio PIN1 liittyy syöpiin, kuten rintasyövän [7], [11] ja eturauhassyövän [12]. Lisäksi tutkimukset osoittavat, että yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t) ja PIN1 liittyy Alzheimerin tautiin [13], [14] ja syöpä [15] – [22]. Kaksi SNP (-667T C rs2233679, -842G C rs2233678) on promoottorialueen PIN1 on enimmäkseen tutkittu. Vuonna 2007 Segat ja työtovereiden [21] löysi -667T C polymorfismi liittyi hepatocelluar syöpä (HCC), joka oli mukana myös hepatiitti B-virus ja hepatiitti B -virus; kuitenkin muut tutkijat eivät ole löytänyt mitään merkittävää yhteyttä THE -667T C polymorfismin muiden syöpien [16], [17]. Toisaalta, Han et al [16] osoittivat, että C-alleelin -842G C polymorfismi voisi vähentää riskiä sairastua rintasyöpään, mutta Naidu ehdotti, että -842G C-polymorfismin ei vaikuta alttiutta rintasyövän [20 ]. Lyhyesti, yhdistys kahden SNP PIN1 (-667T C, -842G C) syöpäriski on vaikeasti mukaan nykyisten kirjallisuudesta.

Tämä meta-analyysi, jolla selvitetään kaksi yhteistä SNP (-667T C, -842G C) PIN1 liittyy syöpäriski ja arvioi etnisten ryhmien.

Methods

Haetaan strategia

tietokannat PubMed , EMBASE ja Kiinan kansallinen Knowledge Infrastructure (CNKI) etsittiin hakea oikeutettu tapaus-verrokki tutkimuksissa. Avainsanat ”peptidylprolyl cis /trans-isomeraasi, NIMA-vuorovaikutuksessa 1”, ”yhden nukleotidin polymorfismi”, ja ”syöpä” käytettiin ja vaihtoehtoisia kirjoitusasuja näiden avainsanoista otettiin myös huomioon. Ei ollut mitään rajoitusta etsintä ja viimeinen haku suoritettiin maaliskuussa 2013. Viite luettelot liittyvistä selvityksistä ja arvostelut olivat käsin etsittiin lisätutkimuksista.

ja poissulkukriteereitä

hyväksyttävät tutkimukset olivat tunnistettu seuraavien kriteereillä: (1) tapausverrokkitutkimukset; (2) tutkia korrelaatio -842G C tai -667T C polymorfismin ja syövän riskiä; (3) tarjota yksityiskohtaisesti genotyypin taajuuksia. Tutkimukset ilman yksityiskohtia genotyypin taajuuksien ulkopuolelle. Haetaan ennätyksiä ensisijaisesti etsitään otsikot ja abstraktit ja sitten kokotekstiartikkeleita haettiin arvioida edelleen kelpoisuuden. Kaksi arvioijaa (PJJ ja WD) uutetaan oikeutettuja tutkimuksia itsenäisesti mukaan kriteerit. Erimielisyydet kahden kirjoittajat keskusteltiin toisen tekijän (ZT) asti päästiin yhteisymmärrykseen.

Tiedonkeruu

Tiedot voivat tutkimusten uutettiin kaksi tekijää (PJJ ja WD) itsenäisesti kahtena kanssa predesigned tiedonkeruun muodossa. Seuraavat tiedot kerättiin: nimi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, jossa tutkimus tehtiin, genotyypitysmenetelmiä, etnisyys, syöpä tyyppi, lähde ohjaus, tapausten määrä ja valvonnan, genotyypin esiintymistiheys tapauksissa ja valvontaa, odotusarvo suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Tässä meta-analyysissä, etnisen yksinkertaisesti luokiteltiin Aasian ja valkoihoisia. Lähde valvonnan määriteltiin sairaala-pohjainen (HB) ja väestöpohjainen (PB) mukaan Ohjauslähteen. Näytteen koko tutkimusten määriteltiin suuri ( 500 osallistujaa) tai pieni (≤500 osallistujaa). Vuonna tutkimuksessa Segat et al [21], ei tietoa ohjaus lähde oli saatavilla, joten meidän on luokiteltu tässä tutkimuksessa HB. Kaksi arvioijaa päässeet yksimielisyyteen kunkin kohteen.

Tilastollinen

testaamiseksi jakautuminen Hardy-Winberg tasapaino (HWE) kontrolleissa, chi-neliö testi hyvyyttä toteutettiin ja p C ja -842G C polymorfismien syövän riskiä OR ja 95% CI. 95% CI käytettiin tilastollista merkittävyyttä testi ja 95%: n luottamusväli ilman 1 osoittaa suurentaa tai pienentää huomattavasti syöpäriskiä. Laskimme yhdistettiin Syrjäisimpien alueiden homozygoottisia vertailu (CC vs. TT tai GG), heterotsygoottinen vertailu (TC vs. TT ja GC vs. GG), hallitseva malli (TC + ​​CC vs. TT tai GC + CC vs. GG) ja resessiivinen ( CC vs. GC + GG tai TC + TT) malli, olettaen hallitseva ja väistyvä vaikutus variantin C-alleelin, vastaavasti. Suoritimme alaryhmäanalyysien tutkia vaikutuksia sekoittavat tekijät, kuten etniseltä, lähde ohjaus ja otoskoko. Jättämällä pois yksi tutkimus joka kerta, herkkyys analyysit suoritettiin tutkia yksittäisiä tutkimus ”vaikutus yhdistettiin tuloksiin ja testata luotettavuutta meta-analyysin tuloksia.

Chi-square perustuva Q testiä käytettiin arvioimaan tilastollinen heterogeenisyys välillä tutkimuksia, ja heterogeenisuus oli merkitsevä, kun p 0,10. Kiinteän vaikutukset malli (perustuen Mantel-Haenszel menetelmä) ja random-vaikutusten malli (perustuen Dersimonian-Laird menetelmä) käytettiin laskettiin yhdistettyihin syrjäisimmille alueille. Kiinteän vaikutukset mallia käytettiin, kun ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä; muuten, satunnainen vaikutusten mallia sovellettiin [23]. Meta-regressio suoritettiin havaitsemaan lähteen heterogeenisyys, ja p 0,05 pidettiin merkittävänä.

Begg n suppilo juoni ja Egger ”lineaarisen regression testi tehtiin havaitsemiseksi julkaisu bias, ja p 0,05 oli pidetään merkittävinä [24]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin STATA ohjelmiston (versio 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Ja kaikki p-arvot ovat kahden puolen.

Tulokset

tunnistetiedot voivat tutkimusten

poistamisen jälkeen päällekkäisiä kirjaa, useat 91 hakuja kirjaa seulottiin ja 8 täyden artikkelia [15] – [22] haettiin jälkeen seulontakokeista. Vuonna tutkimuksessa Naidu et al [20], ne tutkitaan kolmen populaation ja genotyyppijakauman raportoitu erikseen, siis kolmen populaation pidettiin 3 tutkimukset; Lu kertoi myös tiedot testipakkauksesta ja validointi asettaa itsenäisesti [18], ja kaksi käsiteltiin 2 tutkimuksiin. Siten 11 tutkimukset sisällytettiin kvantitatiivisia synteesissä. Yksityiskohtainen arviointiprosessi saatettiin esitetty kuviossa 1.

* Tiedot Lu [18] käsiteltiin 2 tutkimusta, ja tietoja Naidu [20] käsiteltiin 3 tutkimuksiin.

Ominaisuudet sisältyi tutkimuksia

yhteensä 11 tutkimukset kuuluivat tähän meta-analyysi, mukaan lukien 4619 syöpäpotilaiden ja 4661 tarkastuksia. PIN1 polymorfismit ja syövän riskiä tutkittiin 7 syöpätyypit (maksasyövän, kurkunpään okasolusyöpä, okasolusyöpä pään ja kaulan, rintasyöpä, keuhkosyöpä, ruokatorven syöpä ja nenänielun karsinooma). Polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmentin pituuspolymorfismi (PCR-RFLP) käytettiin genotyypin useimmissa tutkimuksissa. Yksityiskohtaiset ominaisuudet voivat tutkimusten on esitetty taulukossa 1. genotyyppi jakaumat -667T C ja -842G C polymorfismi valvonta olivat yhtä mieltä HWE, paitsi -842G C polymorfismi tutkimuksessa ilmoittamat Segat ja työtovereiden [21].

-677T C polymorfismin ja syöpäriskin

kokoamalla tiedot genotyypin jakelun, kokonaispituudeltaan verrattuna, ei merkittävää assosiaatiosta -667T C polymorfismi syöpä riskin todettiin vertailu malliin (kuvio 2A, taulukko 2). Alaryhmä analyysit tehtiin edelleen arvioimaan etnisten ryhmien, lähteiden valvonnan ja otoskoko. Tulokset viittasivat siihen, ettei mitään merkittävää assosiaatiosta -667T C polymorfismi syöpäriskiä missään alaryhmiin (taulukko 2). Erityisesti, ei ole merkittävää heterogeenisuus tutkimuksissa havaittiin (taulukko 2). Herkkyysanalyysi osoitti, ettei yksikään yksittäinen tutkimus vaikuttaa yhdistetyissä tuloksissa merkittävästi (tuloksia ei ole esitetty).

V: heterotsygoottianalyysiin vertailu (TC vs. TT) arvioitu genotyypin jakaumatiedot; B heterotsygootti vertailu (TC vs. TT) lasketaan oikaistun syrjäisimpien alueiden ja 95% CI; Lu J a: Koepakettia [18]; Lu J b: validointi set [18].

Paremmin vaikutuksen arvioimiseksi PIN1 polymorfismien, laskemme yhdistettiin OR muokatuilla syrjäisimpien alueiden ja 95% CI. Samoin löysimme PIN1 -667T C polymorfismi ei vaikuttanut syöpäriskin kokonaisvertailun (kuvio 2B, taulukko 3). Kuitenkin Aasian kantajia -667TC genotyyppi voi olla pienempi riski syövän (Heterotsygoottianalyysin vertailu TC vs. CC: OR = 0,880, 95% CI: ,779-0,993; P

heterogeenisyys, 0.414, taulukko 3), vaikka tämä ei havaittu valkoihoinen väestö. Heterogeenisyys ei ollut merkittävä joukossa tutkimuksia eikä yksittäisten tutkimus vaikuttaa merkittävästi yhdistetyissä tuloksissa.

PIN1 -842G C polymorfismin ja syöpäriskin

Meta-analyysin tulokset genotyyppijakauman tiedot osoittivat, että -842C alleeli voisi merkittävästi vähentää syövän riskiä (Dominant malli CC + GC vs. GG: OR = 0,725, 95% CI: 0,607-0,865; P

heterogeenisyys = 0,012 kuviossa 3A, ja Heterotsygoottianalyysin vertailu: GC vs. GG: OR = 0,721, 95% CI: +0,591-,880, P

heterogeenisyys = 0,003; taulukko 2). Vähentynyt syöpäriskiä Lisäksi vahvistettiin alaryhmäanalyyseissa (taulukko 2). Herkkyysanalyysi ehdotti yhdenkään tutkimuksessa vaikuttanut yhdistettiin tulokseen merkittävästi, kun taas heterogeenisuus tutkimuksissa havaittiin.

V: hallitseva malli (GC + CC vs. GG) lasketaan genotyypin jakaumatiedot; B hallitseva malli (GC + CC vs. GG) lasketaan oikaistun syrjäisimpien alueiden ja 95% CI; Lu J a: Koepakettia [18]; Lu J b: validointi set [18].

Kun arvioidaan -842G C polymorfismin ja syövän riskiä käyttämällä säädetty syrjäisimpien alueiden ja 95% CI, löysimme -842C alleeli liittyi pienentynyt riski kaikki 3 verrattuna mallit ja kaikkein alaryhmien (kuvio 3B; taulukko 3). Lisäksi mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu, eikä mikään yksittäinen tutkimus vaikuttanut yhdistetyistä tuloksista.

Julkaisu bias ja meta-regressio

Julkaisu bias arvioitiin Egger testi ja Begg testi, ja emme löytäneet mitään näyttöä julkaisun bias (kuva 4, heterotsygoottinen vertailu -667T C ja hallitseva malli -842G C annettiin esimerkiksi). Voit etsiä lähde heterogeenisyys, meta-regressio suoritettiin. Syöpätyyppeihin (p = 0,003), etnisyydet (p = 0,001), lähteet ohjaus (p = 0,006) ja otoskoko (p = 0,001) olivat lähteet heterogeenisyys. Lisäksi tutkimuksessa Segat [21] vaikutti myös heterogeenisuus (p = 0,015), ja mitään merkittävää heterogeenisyyttä (Heterotsygoottianalyysin vertailun, P

heterogeenisyys = 0,418; Dominant malli, P

heterogeenisyys = 0,455) havaittiin poistamisen jälkeen tässä tutkimuksessa.

V: heterotsygoottianalyysiin vertailu (TC vs. TT) on -667T C polymorfismi arvioitu muokatuilla syrjäisimpien alueiden ja 95% CI, P

Begg = 0,917, P

Egger = 0,89; B: hallitseva malli (GC + CC vs. GG) on -842G C polymorfismi laskettu oikaistu syrjäisimpien alueiden, P

Begg = 0,536, P

Egger = 0,366.

Keskustelut

Human PIN1 geeni, joka sijaitsee kromosomissa 19p13, sisältää 4 eksonia ja on promoottorialueen noin 1,5 kb. -667T C ja -842G C polymorfismia esiintyy PIN1 promootterialueen ja niitä on epäilty riskitekijät syövän [16], [17], [21] ja Alzihamer tautiin [13], [14]. Äskettäin dataa meta-analyysi osoitti, ettei -667T C eikä -842G C polymorfismi liittyy alttiuteen Alzihamer tauti [25]; kuitenkin, korrelaatio PIN1 polymorfismien ja syövän riski on edelleen epäselvä.

Tässä meta-analyysissä, löysimme -667T C polymorfismi ei vaikuttanut alttiutta syöpään, kun taas -842C-alleeli oli merkitsevästi liittyvä vähäisempi riski syövän. Paremmin arvioida vaikutuksia PIN1 polymorfismien, oikaistu syrjäisimmille alueille ja luottolaitosten voivat tutkimuksista kerättiin ja analysoitiin. Näitä havaintoja tukevat myös tulokset säädetty syrjäisimpien alueiden. Lisäksi tulokset tarkistetaan syrjäisimpien alueiden ehdotti myös, että kantajia -667TC genotyyppi voi olla pienentynyt syöpäriskin Aasian.

Lu ja työtovereiden [17] ovat osoittaneet, että -842C alleelin PIN1 liittyy alentunut transkription aktiivisuutta. Yhdessä oncogenetic roolia PIN1 [18], tämä voi selittää, miksi -842C-alleeli pienentää syöpäriskiä. Segat ensimmäinen raportoitu että -667T alleeli liittyi suurentunut HCC koinfektoidun HBV ja HCV [21], kun taas myöhemmät tutkimukset eivät löytäneet mitään eroja -667T ja -667C-alleeli [3], [13], [ ,,,0],24]. Vuonna tutkimuksessa Segat [21], joukko erittäin valikoiduilla potilailla oli mukana, ja he eivät voi edustaa kaikkia HCC. Lisäksi genotyyppi jakelu -842G C oli eri mieltä HWE, joka voi olla syy, miksi he löysivät lisääntynyt riski.

heterogeenisuus havaittiin heterozygoottiset vertailua ja hallitseva malli -842G C polymorfismi. Heterogeenisyys tutkimuksissa aiheutti syöpätyyppejä, lähteet valvonta, etnisten ryhmien ja otoskoko. Lisäksi suhteen yksittäinen tutkimus Segat tutkimuksessa [21] osaltaan heterogeenisyys, mutta herkkyys analyysi paljasti, että tässä tutkimuksessa ei vaikuttanut yhdistetyissä tuloksissa merkittävästi. Siten tulokset meidän meta-analyysit olivat kestäviä ja luotettavia.

On hyvin dokumentoitu, että meta-analyysi lisäykset tilastollinen teho [26] ja useat tutkimukset ovat vahvistaneet tehoa meta-analyysi [27], [28]. Tässä meta-analyysissa mukana 4619 syöpätapausta ja 4661 tarkastuksia, jotka voivat tarjota tarpeeksi tilastollinen voima. Me lasketaan myös yhdistetyssä syrjäisimpien kanssa säädetty syrjäisimpien alueiden ja CI, jotka voisivat täsmällisemmin vastaavat geenin vaikutus. Myös rajoitukset Tämän tutkimuksen olisi huomattava. Tämä meta-analyysi perustui tutkimuksiin eri syöpätyyppien, joten sen pitäisi olla varovainen tulkita tuloksemme. Koska monipuolinen etiologiaa syöpä, nämä 2 SNP PIN1 voi olla eri toimintoja mukaan syöpätyyppejä. Lisäksi johtuen rajallinen määrä tutkimuksia, emme suorittaa alaryhmäanalyyseissa mukaan syöpätyyppejä.

Yhteenvetona osoitamme, että -667T C polymorfismin PIN1 eivät edistä syöpäriskiä, ​​kun taas -842C alleeli on yhteydessä alentuneeseen syöpäriskiä.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0070990.s001

(DOC) B