Krooninen sairaus

tiivistelmä

eturauhasen spesifisen antigeenin (PSA) on laajasti käytetty diagnostinen biomarkkeri eturauhassyöpä (PC). Kuitenkin, koska sen alhaisen ennustavan suorituskykyä, monet potilaat ilman PC kärsivät haitoista tarpeettomien eturauhasen neulabiopsiat. Tässä tutkimuksessa pyritään arvioimaan niiden toistettavuutta ja suorituskykyä geneettinen riski ennusteen malli Japani ja arvioida sen hyödyllisyys diagnostisena biomarkkeri kliinisessä tilanteessa. Loimme logistiikkaregressiomallin sisältää 16 SNP jotka liittyivät merkittävästi tietokoneen genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa Japani väestöstä käyttää 689 tapausta ja 749 miehen valvontaa. Malli validoitiin kaksi riippumatonta sarjaa Japani näytteiden käsittää 3294 tapauksia ja 6281 miehen valvontaa. Alat käyrän (AUC) mallin olivat 0,679, 0,655 ja 0,661 näytteille käytetään luomaan malli ja niitä käytetään vahvistettavaksi. AUC ei merkittävästi muuttunut näytteissä PSA 1-10 ng /ml. 24,2% ja 9,7%: lla potilaista oli ristitulosuhteen 0,5 (pieni riski) tai 2 (korkea riski) mallissa. Olettaen yleistä positiivisten määrä eturauhasen neulabiopsiat olevan 20%, positiivinen biopsia hinnat olivat 10,7% ja 42,4% heikosti ja korkea geneettinen riski potilaista. Meidän geneettinen riski ennustemalli PC oli hyvin toistettavissa, ja sen ennustavan suorituskyky ei vaikuttanut PSA. Malli voisi olla mahdollisuus vaikuttaa kliinisen päätöksen, kun sitä sovelletaan potilaille, joilla on harmaan vyöhykkeen PSA, joka olisi vahvistettava tulevaisuudessa kliinisissä tutkimuksissa.

Citation: Akamatsu S, Takahashi A, Takata R, Kubo M Inoue T, Morizono T, et ai. (2012) uusittavuus, suorituskyky, ja kliininen Utility on geneettinen riski Prediction malli eturauhassyövän Japani. PLoS ONE 7 (10): e46454. doi: 10,1371 /journal.pone.0046454

Editor: Kin Mang Lau, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 19 kesäkuu 2012; Hyväksytty: 30 elokuu 2012; Julkaistu: 10 lokakuu 2012

Copyright: © Akamatsu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ toteutettiin osana biopankin Japanin Project että tukivat opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tieteet ja tekniikka Japanin hallituksen, ja se tukee osittain Research apurahan # 22390306 (H. Nakagawa) päässä Japan Society edistämisohjelma Science, jota prinsessa Takamatsu Cancer Research Fund (H. Nakagawa), Takeda Science Foundation (H. Nakagawa), ja The japani säätiö Eturauhasen Research (S. Akamatsu). Monietnisen Cohort (MEC) tukivat Yhdysvaltojen National Institute of Health myöntää HG004726, CA148537, CA54281, ja CA63464. S. Akamatsu on Japanin Society for Promotion of Science Research Fellow. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PC) on yleisin ei-ihon syöpään länsimaissa [1], ja sen esiintyvyys on myös lisääntyy nopeasti Aasian maissa kuten Japani [2]. Vaikka ympäristötekijät, kuten rasva-rikas tai korkea-kalori ruokavalio saanti voi olla joitakin tärkeitä rooleja PC Karsinogeneesin ainoa lopullinen riskitekijöitä PC ovat ikä, suvussa, ja etnisen [3], [4]. Prostataspesifisen antigeenin (PSA) on laajasti käytetty diagnostinen biomerkkiaine PC. Potilaat, joilla PSA ylitti kynnysarvon 2-4 ng /ml epäillään olevan PC ja niitä invasiivisen transrectal tai transperineal eturauhasen neulabiopsiat. Kuitenkin ennustava suorituskyky PSA on tunnustettu epäedullinen, erityisesti potilaille, joilla on ”harmaa alue” PSA on alle 10 ng /ml. Vain 20-25%: lla potilaista, joilla harmaan vyöhykkeen PSA ovat histologisesti diagnosoitu PC koepala [5], [6], [7]. Monille potilaille ilman PC kärsivät haitoista tarpeettomien eturauhasen koepaloja kuten kipu, hematuria, verenvuoto peräsuolesta, eturauhastulehdus, ja sepsis [8]. Hyödyllisyys korvaavat indeksien kuten PSA nopeus, PSA tiheys ja vapaa ja kokonais-PSA-suhde on rajoitettu johtuen niiden riippuvuudesta PSA [5], [9], ja esityksiä muiden biomarkkerit kuten pCA3 ovat vielä tutkittavana [10]. Siksi uusien biomarkkereiden jotka voivat vaarantaa kerrostuvat potilaiden harmaa-vyöhykkeen PSA päättää, kuka olisi suositeltava tehdään eturauhasen koepaloja kiireellisesti.

Viime aikoina yli neljäkymmentä genomista loci liittyy herkkyys PC on todettu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Lisäksi tunnistaa uusia geenejä tai väyliä selventää etiologia sairauksien, saatujen tietojen GWAS voidaan käyttää myös arvioida taipumuksia saada sairauksia [21]. Kuitenkin vaikutus koko, tai kerroinsuhde (OR) yhteistä herkkyys variantteja tunnistettiin GWAS ovat yleensä pieniä (1,1-2,0), ja hyödyllisyys kunkin variantin arvioitaessa taudin alttius on rajallinen. Siksi on pyritty kehittämään geneettinen riski ennustemallit sisältää useita alttius variantteja [22].

Olemme aiemmin tunnistettu viisi novel loci liittyy PC GWAS on Japani, ja myös, että vaikka 19 31 sitten raportoitu loci toistettiin (

P-arvo

0,05) japani, 12 eivät olleet, vahvistaa läsnäolo etnisten heterogeenisyys geneettinen alttius PC [20]. Osa viisi romaanin loci olemme tunnistaneet myöhemmin toistettavissa valkoihoinen väestö alemmilla kertoimilla suhteet ja jotkin niistä eivät [23], [24]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että geneettinen riski ennustemallit potilaalle yksilöllisesti kullekin etninen ryhmä. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme luoneet geneettinen riski ennustemallin PC perustuu 16 geneettisiä variantteja, jotka liittyivät PC GWAS ja Japani, ja vahvisti sen toistettavuus kaksi erillistä sarjaa Japani näytteitä. Olemme myös testanneet suorituskykyä mallin kliinisessä tilanteessa ja arvioi, onko malli voisi olla kliinisesti ja käytännössä hyödyllistä riskien kerrostuvat potilaiden harmaa-vyöhykkeen PSA.

Materiaalit ja menetelmät

geneettinen Variant valinta ja luominen geneettinen riski ennustemallin

31 PC alttius ituradan variantteja raportoinut heinäkuussa 2010, 15 variantit läpäissyt merkitsevyyden kynnysarvon jälkeen Bonferroni korjauksen (

P

-arvo 1,6 x 10

-3) meidän GWAS vaiheessa 1, mukaan lukien useita muunnoksia

8q24

(taulukko S1) [20]. On viisi itsenäistä alueisiin, jotka liittyvät PC

8q24

[25]. Muunnokset, jotka osoittivat vahvin yhdistyksen Japani GWAS kunkin viiden alueen valittiin sisällytetään malliin. Olemme aikaisemmin hienoksi kartoitettu niin kutsuttu alue 2

8q24

[26], ja rs1456315, joka osoitti vahvinta yhdessä PC (

P

= 2.00 x 10

-24 TAI = 1,74) että japanilaiset tällä alueella valittiin Region 2

8q24

. Viisi uusia variantteja olemme tunnistettu Japani GWAS [20] otettiin myös, ja yhteensä 16 variantit sisällytetty geneettinen riski ennustemallin PC selittävinä muuttujia logistiikkaregressiomallin (taulukko 1) .Ei variantteja sisällä sama kytkentäepätasapaino- lohko, ja kaikki muunnokset valitut eivät korreloi (r

2 0,2) toisiinsa. Luomiseen riskin ennustaminen malli, kukin näyte sijoitettiin kunkin 16 varianttien kanssa määrää riskin alleelien (0, 1, ja 2). Geneettinen riski ennustemalli luotiin ehdoton logistinen regressio sisältää kaikki 16 SNP. Odds-suhde (OR) arvioitiin kullekin näytteelle, joka perustuu malliin seuraavan kaavan: missä ovat regression kertoimia kunkin SNP ja ovat lukumäärä riskin alleelien kunkin SNP-lokukseen. Olemme myös arvioineet geneettisen ennustemalli kaksi riippumatonta Japani näytesarjan ei käytetä mallin rakentamiseen.

Näytteet ja genotyypityksen

perusominaisuuksia tutkimukseen osallistuneista on koottu taulukkoon 2 . näytteet, joita käytettiin luomaan malliin (

AKY

) vedettiin Akita-Kioto Cohort (

AKYC

) sisältäen 732 tapaukset ja 957 valvontaa [27]. Tapaus Näytteet rekrytoitiin Japani PC potilaiden Kyoto University ja Akita yliopistossa. Kaikki tapauksessa näytteet histologisesti diagnosoitiin paikallinen patologien, ja kaikki kliiniset tiedot kerättiin paikallisten urologien. Ohjaus näytteitä

AKYC

mukana Japani kerätyistä näytteistä miespotilailla vierailevat urologian klinikoilla kahdessa yliopistosairaaloiden kanssa muita tauteja kuin PC ja muiden pahanlaatuisten kasvainten sekä terveillä vapaaehtoisilla miehillä lääketieteellisistä tarkistuksia. Ohjaus potilaista oli vähintään yksi PSA testit 1-2 vuoden välein yhdessä eturauhasen tentit. Vaikka tarkkaa PSA tiedot kunkin näytteen puuttuu, potilailla, joilla PSA 4 ng /ml eivät sisälly nykyiseen tutkimuksessa tarkastukset lukuun ottamatta niitä, jotka saivat eturauhasen neulabiopsiaan yhdessä leikkauksen takia eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu, ja ei ollut syöpään patologinen yksilö.

AKYC

näytteet genotyypitettiin multiplex PCR-pohjainen hyökkääjiä määritykset [28]. Näyte puhelun hinnat olivat 99%, ja ei ollut poikkeamaa Hardy-Weinberg tasapaino kaikille 16 SNP keskuudessa valvontaa. Sen jälkeen genotyypityksen, 689 tapauksissa täysin genotyypin ja ikä tiedot ja 749 valvonta, joka lajiteltiin ikäryhmissä 5 vuoden välein vedettiin luoda geneettinen riski ennustemalli. Näytteitä käytettiin 1

st validointitutkimuksessa (

BBJ

) saatiin edellä vaiheessa 2 meidän GWAS of Japani [20]. Kaikki PC tapauksissa ja miehen tarkastukset saatiin biopankkia Japanista Institute of Medical Science, University of Tokyo [29]. Tämä projekti aloitettiin vuonna 2003 keräämään yhteensä 300000 tapausta, joissa on vähintään yksi 47 tautien yhteistyöverkkoa 66 sairaaloissa sijaitsevat kaikilla Japani. Niistä 3001 tapauksessa ja 5415 miehen kontrollinäytteiden käytetään replikaatioon tehdyssä tutkimuksessa GWAS, koko genotyyppitietoja oli käytettävissä 16 SNP 2950 tapauksissa ja 5235 tarkastuksia. 2

nd validointitutkimuksessa (

BBJ2

) on sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa käyttämällä otokseen valittujen biopankissa Japanista. 344 tapausta

BBJ2

oli kirjoilla Biopankin Japanissa potilaalla on muita tauteja kuin PC vuosina 2003-2007 ja sittemmin diagnosoitu PC seurannan aikana jaksoja (korkeintaan 7 vuotta). 1045 hallintalaitteet

BBJ2

vedettiin 14541 miehen käytettyjen näytteiden GWAS 18 tauteja kuin PC. Kontrollit rinnalle ikäryhmissä 5 vuoden välein ja joita seurannan vuotta tapaukset: valvonta suhde 01:03. BBJ2 tapauksessa näytteet genotyypattiin varten 16 SNP by multiplex PCR-pohjainen hyökkääjiä määrityksissä.

BBJ2

kontrollinäytteiden genotyypattiin käyttämällä Illumina HumanHap550v3 tai ihmisen 610-Quad Bead Chip. Sillä

BBJ2

tapauksessa ja kontrollinäytteiden perustason-PSA-pitoisuudet mitattiin seerumeissa yhdistettyä aikaan rekisteröinnin biopankissa Japaniin kemiluminesenssiin entsyymi-immunomääritys (CLEIA).

etiikka lausunto

tutkimusprojekti ja näytekokoelmatodistuksen hyväksyttiin eettiset komiteat Institute of Medical Science, Tokion yliopisto, Yokohama Institute of RIKEN, Kyoto University, Akita University, University of Southern California, ja University of Hawaii. Kirjallinen suostumus saatiin kaikille yksilöille.

Receiver operating (ROC) analyysi

Käytimme R tilastojärjestelmään versio 2.61 analysoitavaksi. R paketti Epi ja proc käytettiin piirtää ROC tonttien ja laskea alueilla käyrän (AUC). AUC verrattiin tilastollisesti parillisella tai pariton DeLong testi.

laskeminen positiivisten eturauhasen neulabiopsiaan hinnat annetaan cutoffs

Olettaen positiivisen eturauhasen neulabiopsiaan määrästä ennen geneettinen riski ennuste on 20% [5 ], [6], [7], positiivinen eturauhasen koepala korko riskin väestöä, tai positiivinen ennustearvo on (0,2 SE) /{0,2 SE + 0,8 (1-SP)} ja positiivinen eturauhasen koepalan korko ei-riskin väestö, tai (1-negatiivinen ennustearvo) on 0,2 (1-SE) /{0,2 (1-SE) 0,8 SP}, jossa SE ja SP ovat herkkyys ja geneettisen ennustemallin mielivaltaisella raja-arvo.

tulokset

uusittavuus ja syrjivä potentiaali geneettinen riski ennustemallin

regressiokertoimia riskien ennustemallin olivat positiivisia kaikissa 16 variantit paitsi rs620861, mikä osoittaa, että riski alleelit variantit valitaan perustuen stage1- meidän GWAS ovat positiivisia riskitekijöitä

AKY

näytteet paitsi rs620861 (taulukko 1). rs620861 on ns Block 3

8q24

, ja oli ensimmäinen raportoitu PC-alttius lokuksesta GWAS Euroopan syntyperä, ja vahvistettiin liittyvän PC vaiheessa 1 meidän GWAS of japanilaisten kanssa. Vaikka tämä muunnos osoitti negatiivista yhdessä PC

AKY

näytteitä, yhdistys oli lievästi positiivinen

BBJ

ja

BBJ2

sekä meta-analyysi kolmesta näytejoukoille käyttää tässä tutkimuksessa (taulukko S2), mikä osoittaa, että negatiivinen yhdistyksen tämän variantin PC riskin

AKY

näytteet voivat johtua näytekokoelma bias.

AUC ja 95%: n luottamusväli (CI) vaaran ennustemallin oli 0,679 (0,651-0,706) mallin rakentamiseksi näyte set

AKY

. Olemme soveltaneet tätä PC riski ennustemalli kaksi muuta riippumatonta Japani näytejoukoille,

BBJ

ja

BBJ2

, ja AUC 0,655 (0,643-,668) varten

BBJ

, 0,661 (,628-+0,693) ja

BBJ2

, ja 0,659 (0,649-0,67), kun kaikki kolme näytettä sarjaa yhdistettiin (kuva 1). Ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja AUC välillä näytejoukoille, mikä osoittaa korkea toistettavuus ennakoivan suorituskyky tämän PC riskin ennustemallissa kolmen itsenäisen näytejoukoille. Riski ennustemallin osoitti myös samanlainen toistettavuus (AUC 0,655, 95% CI ,631-0,679), kun se laitettiin näytteeseen joukko Japani alkaen monietnisen Cohort Havaijilla ja Kaliforniassa (26) (

MEC

, 980 tapaukset ja 1005 tarkastukset) (Kuva S1).

AUC mallin ja 95% luottamusvälit on merkitty. AUC-arvot

BBJ

ja

BBJ2

ovat tilastollisesti verrattiin

AKY

, ja

P

-arvot raportoidaan. (X: logaritmi riskisuhde on paras katkaista, Sens: herkkyys malli on paras sulku, Spec: spesifisyys mallin parhaaseen sulku.)

Kun selvitimme jakelu syrjäisimpien arvioida riskin ennustaminen mallin kaikki näytteet, joita käytetään tässä tutkimuksessa (

BBJ

,

BBJ2

, ja

AKY

), oli melkein kymmenen kertainen ero syrjäisimpien alueiden välillä kuin ylä- ja alareunassa 5 persentiilin väestöstä (kuvio S2A). Syrjäisimmille alueille tapauksen näytteistä oli hieman mutta merkitsevästi suurempi kuin kontrolleilla (kuvio S2B).

Ennakoiva suorituskyky geneettinen riski malli ei vaikuta seerumin PSA

Seuraava arvioinut ennustava suorituskyky mallin näytteissä, joiden seerumin PSA 1-10 ng /ml, joissa päätökset edetä eturauhasen neulabiopsiat on usein vaikea tehdä. Koska seerumin PSA tiedot ohjaus- otokset eivät olleet käytettävissä

AKY

ja

BBJ

, ennustearvo suorituskyky analysoitiin käyttämällä tapauksessa näytteet PSA 1-10 ng /ml ja kaikki tarkastukset.

BBJ2

sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa näytteitä, seerumin PSA taso mitattiin kaikkien kyseessä ja vertailunäytteet sekä ne, joilla PSA 1-10 ng /ml käytettiin analyysiin. Tämän seurauksena AUC riski ennustemallin olivat 0,676 (0,642-0,71) varten

AKY

, 0,643 (0,617-0,669) ja

BBJ

, ja 0,655 (0,608-0,703) varten

BBJ2

(kuvio 2). Nämä tiedot eivät olleet tilastollisesti erilaisia ​​kuin AUC havaittu, kun näytteet eivät rajoitu niihin, joilla PSA 1-10 ng /ml, mikä osoittaa, että ennustava suorituskyky riskimalli ei merkittävästi vaikuta seerumin PSA tasolla. Ennustavan suorituskyky riskimallin ei myöskään vaikuttanut seerumin PSA taso

MEC

(AUC 0,683, 95% CI 0,631-+0,734 näytteille PSA 1-10 ng /ml) (kuvio S1). Lisäksi ei ollut mitään korrelaatiota PSA ja TAI lasketaan riskiämme ennustemallin (r

2 = 0,02) (kuva S3) B

(A)

AKY

ja (B )

BBJ

, tapauksessa näytteet PSA 1-10 ng /ml ja kaikki valvonnan näytteitä käytetään analyysiin. In (C)

BBJ2

näytteet rajoittua niihin, joilla PSA 1-10 ng /ml sekä tapauksessa ja kontrollinäytteitä. AUC-arvot malliin ja 95% luottamusvälit on merkitty. Kunkin näytteen sarjaa, AUC ovat tilastollisesti verrattuna AUC, kun seerumin PSA ei rajoitu (kuten kuviossa 1), ja

P

-arvot raportoidaan.

soveltaminen geneettisen ennustemallin kliinisessä tilanteessa

kliininen ja käytännön apuohjelmia biomarkkereita ei voida arvioida ainoastaan ​​herkkyyttä, spesifisyyttä tai AUC. Taudin testattavan tai ennen testiä todennäköisyys myös otettava huomioon. Arvioida kliininen hyöty geneettinen riski ennustemallin yksilöiden PSA harmaan vyöhykkeen, olemme laskeneet todennäköisyydet positiivisen eturauhasen neulabiopsiat geneettisesti korkean ja matalan riskin ryhmiin eri pysäytin tai arvoja olettaen, että yleinen todennäköisyys positiivinen eturauhasen neulabiopsiat on 20%, tyypillinen arvo potilailla, joilla on harmaan vyöhykkeen PSA [5], [6], [7]. Tuloksena oli enemmän kuin kaksi kertainen ero positiivisen eturauhasen koepalan hinnat välinen korkean ja matalan riskin ryhmiin milloin tahansa cutoff OR-arvo (taulukko 3). Katkaisuaallonpituuden OR 0,5, 24,2% väestöstä luokiteltiin alhaisen riskin, ja todennäköisyys positiivinen eturauhasen koepala oli 10,7%. Toisaalta, katkaisuaallonpituuden OR 2,0, 9,7% väestöstä oli luokiteltu korkean riskin, ja todennäköisyys positiivinen koepala oli 42,4%. Nämä arviot osoittavat, että vaikka AUC geneettisen ennustemalli ei ole korkea biomarkkerina, se voi olla kliinisesti ja käytännössä hyötyä, kun sitä sovelletaan rajoitetusti tilanteessa, jossa ennen testiä todennäköisyys on suhteellisen korkea, kuten PSA harmaa vyöhykkeen .

Keskustelut

PSA on proteiini erittyy nimenomaan eturauhanen, ja on laajalti hyväksytty seerumi biomarkkeri PC. Kuitenkin muita sairauksia, kuten eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun ja tulehdus voi aiheuttaa seerumin PSA korkeus [30]. Siten diagnostista spesifisyyttä PSA on melko vähäistä varsinkin boarder line tasoilla PSA, tai harmaan vyöhykkeen ”. Potilailla, joiden epäillään olevan PC PSA yleensä tehdään eturauhasen neula biopsia, joka on invasiivinen toimenpide, että mukana komplikaatioita, joista jotkut ovat vakavia. Lisäksi viimeaikaiset satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa on havaittu vähän tai ei lainkaan hyötyä PSA laajentamiseen syöpäspesifisessä selviytymisen [31], [32]. Taloudellista taakkaa eturauhasen neulabiopsiat, jonka jälkeen ylidiagnostiikka ja ylihoito PC, on toinen vakava ongelma, koska on arvioitu, että vuosittain yli miljoona potilaille tehdään eturauhasen neulabiopsiat Yhdysvalloissa, menettely, joka maksaa $ 500-1000 jokaisesta [ ,,,0],33], [34]. Siksi on olemassa maailmanlaajuinen kiistaa PSA, ja ylimääräisiä biomarkkerit jonka avulla voidaan paremmin tunnistaa potilaat, jotka tarvitsevat eturauhasen neulabiopsiat ovat varmasti tarvitaan.

Riski PC on 2,5 kertaa suurempi potilailla, joilla on positiivinen suvussa PC heidän ensimmäisen asteen sukulaiset [35]. Kuitenkin vain pieni osa potilaista on tunnettu positiivinen suvussa PC aasialaisilla lukien Japani [36], [37], ja kokoelma yksityiskohtaisten suvussa on usein ongelmallista. Meidän GWAS on Japani, joka sisältää 4584 PC, vain 6,6%: lla potilaista oli positiivinen suvussa PC, ja data puuttui 15,5%: lla potilaista. Päinvastoin, riski ennustemallit perustuvat helposti geneettistä tietoa voidaan soveltaa väestössä. Lisäksi toisin kuin muut biomarkkerit joilla on jonkinasteista vaihtelua, jotka voivat vaikuttaa niiden toistettavuus, geneettinen riski tulokset ovat stabiileja kussakin. Toistaiseksi harvat tutkimukset ovat tutkineet toistettavuus geneettinen riski ennustemallit käyttää riippumattomia näytesarjaa. Vaikka toistettavuus geneettinen riski ennustemallit voi vaikuttaa Näytekokoelmatodistuksen bias käyttää riippumattomia näytesarjaa olemme osoittaneet, että malli on hyvin toistettavissa yhdessä etnisen ryhmän. Itse asiassa, meidän malli osoittivat samanlaisia ​​toistettavuus, kun sitä levitettiin otoksen muita Japani alkaen monietnisen Cohort Havaijilla ja Kaliforniassa (

MEC

). Nämä tiedot takaa samanlainen ennustava suorituskyky meidän mallia muissa Japanin väestöstä tai Itä-Aasian väestö samoin.

Genetic riski ennustaminen PC raportoitiin ensimmäisen kerran käyttäen vain viisi yhteistä alttius variantteja [38]. Malli perustettiin yksinkertaisesti laskemalla riskin alleeleja. Myöhemmin mallit yhdistetyissä kasvava määrä variantteja, ja logistinen regressio mallien sovitettu kompensoimaan vaikutuksen koko kunkin variantin [39], [40], [41]. Tässä tutkimuksessa olemme myös luoneet perustuvan mallin vaiheittain regressioanalyysimme. Kun verrataan malliin sisältää 9 16 variantit pysyivät merkittävä vaiheittaista mallia, ennustearvo suorituskyky mallin mukaan lukien kaikki 16 variantit oli vaatimattomasti mutta tilastollisesti merkitsevästi parempi (kuva S4). Yli neljäkymmentä PC herkkyys variantteja on raportoitu tähän mennessä, ja vielä on vielä tunnistettu. Inclusion uusien varianttien vasta havaituille liittyvän PC odotetaan edelleen parantaa ennustavan suorituskykyä mallin, vaikka huolellinen valinta varianttien perustuu assosiaatiotutkimuksiin kussakin syntyperä ryhmä on tarpeen. Huomattavaa on, että vaikka olemme mukana vain 16 PC alttius variantteja tunnistettiin liittyvän PC GWAS of Japani, yksi muunnelma osoitti negatiivista yhdessä PC näytteissä käytetään luomaan riskin ennustemalli, mikä viittaa siihen, että variantti hyvin lievä vaikutus osoittaisi joko positiivisia tai negatiivisia yhdistys eri näytteessä määrittelee vielä yhden syntyperä ryhmä, joka voi alentaa ennustavan suorituskykyä mallin.

vielä on suuri keskustelu kliininen hyöty geneettinen riski ennustemallit. Yleinen ennakoiva esitykset geneettinen riski ennustemallit arvioimana ROC analyysi ovat yleensä vaatimattomia, sillä jakauma syrjäisimpien alueiden välinen asia ja valvonnan suurelta osin päällekkäisiä. Kuitenkin on ollut mukana rintasyövän että geneettinen riski ennustemallit voisi olla kliinisesti käyttökelpoisia joukossa alaryhmä Riskipotilaiden [42]. Mikäli PC, potilaat voivat olla riski-ositettu käyttäen PSA, ja geneettinen riski ennustemallit voi olla hyödyllinen korvaavia merkkilanka harmaan vyöhykkeen PSA, jossa potilailla on suhteellisen suuri PC, ja diagnostinen kyky PSA on alhaisin. Lisäksi tietokoneet ovat yleensä hidaskasvuisia, ja vaikka potilaalla on PC ovat vääriä negatiivisesti luokiteltu alhaisen riskin geneettinen ennustemalli, ne voidaan silti seurannut sarja PSA mittausten ja voi olla eturauhasen koepalan yhä PSA ennen pitkälle edennyt paitsi harvoissa tapauksissa hyvin aggressiivinen kasvain. Tunnistaminen aggressiivinen PC on toinen tärkeä kysymys PC diagnoosi. Useimmat PC herkkyyden variantit tunnistetaan GWAS alittavat erotteleva aggressiivinen ulkopuolisista aggressiivisia tietokoneiden [43], ja ei ollut merkittävää eroa jakelussa syrjäisimpien alueiden välillä aggressiivinen ja ei-aggressiivinen PC meidän geneettinen riski ennustus mallin hyvin (kuva S5). Muita biomarkkerit, jotka voivat syrjiä aggressiivinen ja veltto tietokoneita olisi tutkittava.

Se seikka, jossa biomarkkereiden sovelletaan on tärkeää myös arvioitaessa niiden kliinisessä arvoja. Kun esiintyvyys sairaus on hyvin alhainen, vaikka markkeri erittäin suuri herkkyys ja spesifisyys on esitetty vähäinen positiivinen ennustearvo. Koska yleinen ennustearvo geneettinen riski ennustemallit ovat alhaiset, on tärkeää hyödyntää mallin tilanteessa, jossa sairaus esiintyvyys tai pre-testi todennäköisyys on suhteellisen korkea. Olemme osoittaneet, että ennustava suorituskyky geneettinen riski ennustemalli ei vaikuta seerumin PSA taso, ja että mallia voidaan käyttää potilaiden harmaan vyöhykkeen PSA, jossa on yleensä 20-25% todennäköisyydellä positiivista eturauhasen neulabiopsian. Äskettäin muutamia yleisiä variantteja on raportoitu liittyvän seerumin PSA taso [44], ja kaksi niistä, rs10993994 osoitteessa

10q11

ja rs7501939 osoitteessa

17q12

sisällytettiin meidän geneettinen riski ennustemalli. Oletetaan, että pieni vaikutus koko Näiden varianttien PSA taso ei merkittävästi vaikuttanut yleiseen ennustava suorituskyky meidän riskin ennustaminen mallin harmaa vyöhykkeen PSA. Eräät muut tutkimukset, jotka ovat arvioineet mallia sisällytti PSA ja genetiikan ovat väittäneet, että siellä oli vain vähäinen nousu AUC geneettisen informaation lisättiin [45]. Kuitenkin PSA vaihtelu on ongelmallista PSA harmaa vyöhyke, ja on mahdollista, että todellinen vaikutus yhdistämällä PSA geneettinen riski tieto sekoitti nämä vaihtelut PSA.

Olemme osoittaneet, että vaikka geneettinen riski malli ei todennäköisesti ole apua kliinisesti kaikilla potilailla, joilla on harmaan vyöhykkeen PSA, se voi pitkälti vaikuttaa päätöksentekoon osa potilaista. Meidän kliininen simulointi, 24,2%: lla potilaista oli OR 0,5, ja näistä potilaista oli 10,7% mahdollisuus tulla positiivinen jälkeen eturauhasen neula koepala. Ottaen huomioon komplikaatiot eturauhasen neulabiopsiat, nämä potilaat saattavat valitsi serial PSA seuranta sijaan välitön eturauhasen neula koepala. Toisaalta, 9,7%: lla potilaista, joilla OR 2, jotka ovat yli 42,4% mahdollisuus tulla positiivisia eturauhassyövän, voi halutessaan läpi välittömästi eturauhasen neula koepala. Vaikka geneettinen riski ennustemallin Lisäksi on arvioitava takautuvasti klinikoilla, meidän tiedot viittaavat siihen, että se voi olla lisäbiomarkkeria joka voi vaarantaa-kerrostuvat yksilöille harmaan vyöhykkeen PSA japanilainen, joka johtaa henkilökohtaisen lääketieteen.

Johtopäätökset

Olemme luoneet geneettinen riski ennustemalli perustuu 16 yhteistä variantteja osoitettu liittyvän PC japani GWAS. Malli oli hyvin toistettavissa ja sen ennustavan suorituskyky ei vaikuttanut PSA. Mallissa on potentiaalia olla kliinisesti käyttökelpoinen biomarkkereiden jotka voivat vaarantaa kerrostuvat potilaiden harmaa-alue PSA, joka olisi vahvistettava tulevaisuudessa tulevaisuudentutkimusta.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Yhteenveto tuloksista on aiemmin raportoitu SNP liittyy eturauhassyöpään alttius GWAS on Japani.

doi: 10,1371 /journal.pone.0046454.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

tulokset yhdistyksen tutkimuksen rs620861.

doi: 10,1371 /journal.pone.0046454.s002

(DOCX) B Kuva S1.

toistettavuus mallin

MEC

Japani näytteitä. ROC käyrät riskin ennustaminen mallin joukko Japani näytteitä monietnisen Cohort Havaijilla ja Kaliforniassa (

MEC

). Oikea paneeli esittää ROC käyrä kun kaikki näytteitä käytettiin. Vasen paneeli esittää ROC käyrä näytteiden PSA 1-10 ng /ml (vain näytteet, joiden seerumin PSA-arvot olivat tiedossa ennen genotyypityksen ovat mukana). AUC-arvot malliin ja 95% luottamusvälit on merkitty.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0046454.s003

(TIF) B Kuva S2.

jakelu riskisuhde arvioitiin ennustemalli. (A) jakautuminen kerroinsuhde kaikissa tapauksessa ja ohjaus käytettyjen näytteiden analyysiin esillä olevassa tutkimuksessa. Ristitulosuhde jokaisessa prosenttipiste väestön kuvataan. (B) jakauma kerroinsuhde tapauksessa (punainen) ja ohjaus (sininen) näytteet piirretään. Ero kertoimet suhde tapauksessa ja valvonta on tilastollisesti verrataan Studentin

t

-testin, ja

P

-arvo on raportoitu.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0046454 .s004

(TIF) B Kuva S3.

Correction välillä seerumin PSA ja OR. Seerumin PSA taso ja OR piirretään kaikille kyseessä ja kontrollinäytteistä PSA 1-10 ng /ml, ja korrelaatiokerroin (R

2) on merkitty.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0046454. S005

(TIF) B Kuva S4.

Riski ennustemalli luodaan vaiheittain logistinen regressio. ROC-analyysi riskin ennustemallin luoma vaiheittain logistinen regressio. 9 vaihtoehtoja, jotka pysyivät merkittävinä sisällytettiin malliin. ROC-käyrä perustuu yhdistetyn datan kaikkien kolmen näytteen sarjaa käytetään esillä olevassa tutkimuksessa. AUC malli ja 95% luottamusvälit on merkitty. AUC Mallin tilastollisesti verrataan mallin luoma ehdoton logistinen regressio perustuu 16 SNP: iden erottamiseksi DeLong testi, ja

P

-arvo on raportoitu.

Doi: 10,1371 /journal.pone .0046454.s006

(TIF) B Kuva S5.

jakautuminen kertoimet suhde korkea ja ei-korkean riskin kasvainten. Jakelu riskisuhde on

AKY

piirretään erikseen korkea (punainen) ja ei-korkea (sininen) riski kasvaimia. Korkean riskin kasvainten täyttävät jomman seuraavat kriteerit; PSA≥20 tai GS≥8, tai kliinisten stage≥C. Kertoimet suhde korkea ja ei-korkean riskin kasvainten tilastollisesti verrataan Studentin

t

-testin, ja

P

-arvo on raportoitu.

Y

-akselin näyttää kertymäfrekvenssin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0046454.s007

(TIF) B

Kiitokset

Kiitos Ms. Yoko Mitobe in Department of Urology, Akita yliopistossa ja Ms Megumi Kishida vuonna Department of Urology, Kyoto University näytteen hallintaa ja kliinisten tietojen keruu. Olemme myös kiitollisia jäsenille biopankin Japanin hanke ja rotaryklubille Osaka-Midosuji District 2660 Rotary Internationalin Japanissa tukemiseen tutkimuksemme.