Krooninen sairaus

tiivistelmä

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet yhteisiä variantteja, jotka altistavat yksilöt on korkea painoindeksi (BMI), riippumaton riskitekijä kohdun limakalvon syöpä. Composite genotyyppi riski tulokset (GRS), joka perustuu yhteiseen vaikutuksesta julkaistaan ​​BMI riskin loci käytettiin tutkimaan, onko kohdun limakalvon syöpä osakkeita geneettinen tausta lihavuus. Genotyyppi ja riskitekijä tiedot olivat käytettävissä 3376 kohdun limakalvon syövän tapauksessa ja 3867 kontrolliosallistujaan Euroopan syntyperä päässä Epidemiology endometriumsyövän Consortium GWAS. BMI GRS on laskettu yhteen määrä BMI riskin alleelien 97 itsenäistä loci. Koekalastuksen analyysit, ylimääräisiä GRSs perustuivat osajoukkoja riskin loci sisällä otaksuttu etiologic BMI reittejä. BMI GRS oli tilastollisesti merkitsevää yhteyttä endometriumin syöpäriski (

P

= 0,002). Jokaista 10 BMI riski alleelit nainen oli 13% lisääntynyt kohdun limakalvon syövän riskiä (95% CI: 4%, 22%). Kuitenkin säätämisen jälkeen BMI, BMI GRS ei enää liittynyt riski (per 10 BMI riski alleelien OR = 0,99, 95% CI: 0,91, 1,07;

P

= 0,78). Heterogeenisyys BMI ei ollut tilastollisesti merkitsevä (

P

= 0,06), ja mitään vaikutusta muuttaminen Todettiin iän, GWAS Stage, tutkimuksen suunnittelu tai tutkimusten välillä (

P

≥0.58). Tunnustelevat Analyysien ansiosta GRS määritelty variantteja loci sisältävä monogeeninen lihavuuden oireyhtymä geenejä nähtiin lisääntynyt kohdun limakalvon syövän riskiä riippumatta BMI (per BMI Riskimuodon OR = 0,92, 95% CI: 0,88, 0,96;

P

= 2,1 x 10

-5). Jolla on suuri määrä BMI riski alleelien ei lisää kohdun limakalvon syövän riskiä yläpuolella myönnettyä ylipaino naisten eurooppalaista syntyperää. Siten GRS perustuvat kaikki nykyiset perustettu BMI loci ei tarjoa lisäarvoa riippumaton BMI. Tulevaisuuden tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan odottamaton havaitun suhde monogeeninen lihavuuden oireyhtymä geneettisiä variantteja ja kohdun limakalvon syövän riskiä.

Citation: Prescott J, Setiawan VW, Wentzensen N, Schumacher F, Yu H, Delahanty R, et al. (2015) painoindeksi Genetic riskitestilomakkeeseen ja endometriumin syöpäriski. PLoS ONE 10 (11): e0143256. doi: 10,1371 /journal.pone.0143256

Toimittaja: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, Taiwan

vastaanotettu: 19 elokuu 2015; Hyväksytty: 02 marraskuu 2015; Julkaistu: 25 marraskuu 2015

Tämä on avoin pääsy artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 julkisuuteen omistautumista

Data Saatavuus: saadut tiedot E2C2 tyypin I kohdun limakalvon syöpä GWAS (vaiheet I ja II) on talletettu osaksi julkisesti saatavilla tietokanta genotyypit ja Fenotyypit ( dbGaP; phs000893.v1.p1).

Rahoitus: Tätä työtä tuki National Institutes of Health [avustuksen R01 CA134958 (IDV)]. JP tukivat National Institutes of Health [avustus U54 CA155626]. Alberta Health Services Tutkimuksen rahoittivat tutkimusmäärärahat Kanadan Cancer Society ja Kanadan Institutes for Health Research. CF tuettiin kuin Health Senior Scholar Alberta innovoi-Health Solutions. Connecticut endometriumsyöpään Study tukivat National Cancer Institute, National Institutes of Health [avustuksen R01 CA098346 (HY)]. Estrogeeni, Diet, Genetics, ja kohdun limakalvon syöpä tutkimus tukivat National Institutes of Health [avustusten R01 CA83918 (SHO), P30 CA008748]. Fred Hutchinson Cancer Research Centerissä tutkimuksia tuettiin National Institute of Health [avustusten R35 CA39779, R01 CA75977, R03 CA80636 (CC), N01 HD23166, N01 CN05230, N01 CN67009, R01 CA105212 (CC) ja R01 CA87538]. Monietnisen Kohorttianalyysin tukivat National Cancer Institute [apurahat R37 CA054281, R01 CA063464]. Nurses ’Health Study tukivat National Institutes of Health [myöntää P01 CA87969, R01 CA49449]. California Opettajat Study tukivat National Institutes of Health [myöntää R01 CA77398 (LB), CA091019, ja K05 CA136967 (LB)]. Puolan Kohdun limakalvon tapauskontrollitutkimuksessa tukivat Intramural tutkimusohjelma of Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kohdun limakalvon syövän esiintyvyys on ennustetaan ylittävän peräsuolen syövän tulla 3

rd johtava syöpämuodon keskuudessa Yhdysvalloissa naiset vuoteen 2030 mennessä [1]. Ylimääräinen adiposity, vakiintunut riskitekijä kohdun limakalvon syöpä [2], on pidetty lähinnä seurausta muunneltavissa elämäntapavalintoja. Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet yhteisiä variantteja, jotka altistavat yksilöt on korkea painoindeksi (BMI) [3]. Yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) muutaman BMI loci on tutkittu suhteessa endometriumin syöpäriski [4-9]. Tunnetun tekemän tutkimuksen Epidemiology endometriumsyövän Consortium (E2C2), The rs9939609 alleelin klo rasvamassaa ja lihavuuteen liittyviä (

FTO

) lokukseen liittyi kohdun limakalvon syövän riskiä, ​​suhde välittämä BMI. Sen sijaan liikalihavuuden riskiä variantti, rs17782313 klo melanokortiini 4-reseptori (

MC4R

) lokuksen ei liittynyt vaaraa riippumatta siitä, onko malli sopeutettiin BMI [7]. Toisessa tutkimuksessa, variantti on

FTO

(rs12927155) lokukseen, joka oli suurin tilastollisesti merkitsevää yhteyttä endometriumin syöpäriskin Puolan Kohdun limakalvon tapauskontrollitutkimuksessa (PECS) ei liittynyt riskiä replikointi tutkimuksissa [6 ]. Tähän mennessä vain yksi GWAS endometriumin syöpäriski lokus on tunnistettu [HNF1 homeobox B (

HNF1B

)] [8, 10, 11], joka on riippumaton BMI ja on toistettu riippumattomissa populaatioissa ja Euroopan ulkopuolisten -Euroopan laskeutuminen [8, 9, 11].

yhteinen geneettisiä variantteja muodostavat yleensä hyvin pienen osan vaihtelusta liittyvien fenotyypit. Niinpä erittäin suuria otoskoot voidaan vaatia noudattamaan tilastollisesti merkitseviä yksittäisten SNP [12]. Vaihtoehtoisesti komposiitti genotyypin pisteet perustuu yhteisvaikutus riski loci saattaa edistää merkittävästi sairauden riskin [13] ja niitä voidaan tarkastella jaetun geneettistä taustaa välillä lihavuuden ja kohdun limakalvon syövän riskiä. Eräässä tutkimuksessa todettiin, että yhteen määrä adiposity kasvattava alleelien 26 ainutlaatuinen-loki geneettinen riskiluku (GRS) liittyi suurentunut endometriumin syöpäriski kiinalaisten naisten. Lihavuus GRS pysyi tilastollisesti merkitsevää yhteyttä endometriumin syöpäriski jopa oikaisun jälkeen BMI tutkimuksen lopussa ilmoittautuminen [14]. Uudempi julkaisu havaitaan lisääntynyttä endometriumin syöpäriskiä, ​​joka liittyy komposiitti BMI kasvattava GRS Yhteensä 32 ainutlaatuinen loci yksilöiden Euroopan syntyperä, mutta ei arvioida, onko yhdistys oli riippumaton BMI [15]. Niinpä tavoitteenamme oli tutkia, onko BMI GRS liittyy endometriumin syöpäriski riippumaton BMI naisten Euroopan syntyperää.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

Osallistujat tässä tutkimuksessa olivat naisia ​​eurooppalaista syntyperää löytö (vaihe I) ja replikointi (vaihe II) populaatiot on GWAS tyypin I kohdun limakalvon syöpä tekemän E2C2 [11]. Tyypin I kasvaimet muodostuvat endomet- (ICDO koodit 8380, 8381, 8382, ja 8383), adenokarsinooma putkimainen (koodit 8210 ja 8211), papillaarinen adenokarsinooma (koodit 8260, 8262 ja 8263), adenokarsinooma kanssa levyepiteelikarsinooma metaplasiaa (koodi 8570), mucinous adenokarsinooma (koodit 8480 ja 8481), ja adenokarsinooma ei ole mainittu muualla (koodi 8140). Nykyinen analyysi sisältää viisi väestöpohjainen tapausverrokkitutkimukset [Alberta Health Services (AHS); Connecticut Kohdun limakalvon syöpä Study (KIE); Estrogeeni, Diet, Genetics, ja kohdun limakalvon syöpä (EDGE); Fred Hutchinson Cancer Research Center tapausverrokkitutkimukset (FHCRC); PECS] ja neljä tapausverrokkitutkimukset sisäkkäin mahdollisille ikäluokat [monikulttuuriset kohortti (MEC); California opettajat Study (CTS); Hoitajien Health Study (NHS); Eturauhasen, Lung, peräsuolen ja munasarjasyöpä seulonta Trial (PLCO)] yhteensä 3376 ensisijaista tapahtumasta invasiivisen kohdun limakalvon syövän tapauksissa ja 3867 tarkastukset, jotka olivat vapaita kohdun limakalvon syövän ja ei ollut historia kohdunpoisto. Tutkimuksen suunnittelu ominaisuudet Kunkin osallistuvan tutkimuksen esitetty yhteenvetona S1 taulukossa, jossa tiedot aiemmin julkaistu muualla [9, 16-26].

Ethics lausunto

Jokainen hyväksyi tutkimuksen vastaanottavan toimielinten Institutional Review Boards [KIE: Yale University, Connecticut Department of Public Health Human Investigation komitean, 28 osallistuvat Connecticut sairaaloissa; CTS: Cancer Prevention Institute of California, City of Hope National Medical Center, University of Southern California, University of California, Irvine, Kalifornia Health and Human Services Agency; FHCRC: Fred Hutchinson Cancer Research Center; MEC: University of Southern California, University of Hawaii; NHS: Brigham and Women sairaalassa; PECS: US National Cancer Institute, M. Sklodowska Curie syöpäinstituutti ja Cancer Center Varsovassa, Institute of Occupational Medicine Lodz; PLCO: National Cancer Institute, 10 osallistuvat seulontaan keskuksia; AHS: University of Calgary, Alberta Cancer Board; EDGE: New Jersey Department of Health ja Senior Services, Memorial Sloan Kettering Cancer Center ja University of Medicine, hammaslääketieteen New Jersey (UMDNJ) Robert Wood Johnson Medical School] ja asianmukaisen luvan yhdistetyssä analyysissä saatiin. Kirjallinen suostumus saatiin kaikki osallistujat mukaan kunkin tutkimuksen hyväksymät protokollaa lukuun ottamatta osallistuvat naiset MEC ja NHS. Paluu MEC ja NHS postitetaan itsehallinnollinen kyselylomakkeet oli vapaaehtoista. Siten saatuaan täytetty kyselylomake pidettiin todisteena halunsa osallistua tutkimukseen ja otettiin virallisesti osoituksena siitä vastaavilla Institutional Review Boards.

genotyypin

Kotelot ja verrokeilla alkaen KIE-maissa FHCRC, MEC, CTS, ja NHS tutkimuksia genotyypattiin annetun HumanOmniExpress BeadChip (~ 700K markkerit; Illumina Inc., San Diego, CA), ja AHS ja EDGE näytteet genotyyppi on HumanExome BeadChip (~ 250K markkereita ; Illumina Inc.) University of Southern California. Biospecimens alkaen PLCO tapausta genotyyppi on OmniExpress siru, PLCO valvonta genotyypattiin annetun HumanOmni2.5 BeadChip (~ 2,5 miljoonaa markkerit; Illumina Inc.), ja PECS tapausten ja kontrollien aiemmin genotyypitetty on Human660W-Quad BeadChip (~ 660K markkerit; Illumina Inc.) NCI Cancer Genomics Research Laboratory. Näyte ja genotyypitys laadunvalvonta tiedot on kuvattu De Vivo et al. [11]. Lyhyesti, GWAS vaihe I osallistujille 80% Euroopan geeniperimästä ja vaihe II osallistujat, jotka itse raportoitu ei-valkoisena jätettiin pois. Sekä vaihe I ja II, SNP kanssa toteutumissuhdetta 90%, pienet alleelifrekvenssit 1% kussakin tutkimuksessa tai pois Hardy-Weinberg tasapaino (

P

1 x 10

-4 vaiheessa I,

P

1 x 10

-5 vaiheessa II) kontrollien joukossa poistettiin. Kun nämä laadunvalvonta suodattimia haettiin, 524K genotyyppi SNP jäi jokaisessa vaiheessa I tutkimuksessa. Noin 31 miljoonaa SNP imputoitiin erikseen alustalla käyttäen MACH (v.1.0.18.c) ohjelmisto [27, 28] (r

2 0,80) ja 1000 Genomes Project maaliskuu 2012 julkaisu vertailukohtana paneeli. Kussakin alustan, SNP alhainen syyksi laatu (r

2 0,90) korvattiin valitsemalla arvot osallistujilta genotyyppi toisella alustalla (t) käyttämällä satunnaisia ​​kuuma kansi imputointi ja tapauksen tila vastaavia tekijä.

Genetic Risk Scores (GRS) B

Risk variantit valittiin nimenomaan perustuu niiden perustettu yhdistysten kanssa BMI. SNP valittu BMI GRS olivat 97 itsenäistä loci validoitu ja /tai tunnistaa genomin laajuinen merkitsevyystasolla (

P

5 x 10

-8) peräisin genomin laajuinen meta-analyysi BMI, joka sisälsi 339224 yksilöt [3].

Counts tai laskennallisen annostus kutakin BMI-kasvava riski alleeli (alue: 0-2) vietiin laskennalliset aineistoja. Tärkeimpien analyysissa tuotti GRS olettaen kunkin BMI liittyvä SNP nostaa myös lisääntynyt endometriumin syöpäriskiä. GRien lasketaan yhteen määrä riskin alleelien poikki lokuksen, joka tuottaa pisteet, joilla on mahdollisesti enintään 194 kokonaismäärästä BMI-kasvava riski alleeleja. Koska Herkkyysanalyysien me lisäksi syntyy painotetun GRS sisällyttämällä lisätään vaiheen kertomalla kukin SNP suhteellinen vaikutus koot (β-kerroin) raportoineet Locke et al. [3] ennen yhteen tuotteiden osuus vahvuus ennen yhdistysten. Yksityiskohtaiset laskelmat painotetun geneettisen tulokset on kuvattu aiemmin [13, 29]. Koekalastuksen analyysejä, me lisäksi luonut BMI-kasvava GRSs perustuu SNP biologisessa väyliä taustalla BMI etiologia tunnistetaan Genetic tutkinta Antropometriset Piirteet (GIANT) konsortion [3]: keskushermosto prosesseja [rs11583200 (

ELAVL4

), rs7899106 (

GRID1

), rs13078960 (

CADM2

), rs7141420 (

NRXN3

), rs3101336 (

NEGR1

), rs3736485 (

SCG3; DMXL2

)], monogeeninen lihavuus oireyhtymien [rs6567160 (

MC4R

), rs11030104 (

BDNF

), rs7164727 (

BBS4; LOC100287559

), rs10182181 (

POMC; ADCY3

)], äärimmäinen /varhainen lihavuus [rs3888190 (

SH2B1; ATP2A1

), rs3101336 (

NEGR1

)], lipidejä biologian ja /tai adipogeneesi [rs7903146 ​​(

TCF7L2

), rs2287019 (

GIPR; QPCTL

), rs2176040 (

insuliinireseptorisubstraatti 1; LOC6