Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että C-X-C kemokiinireseptori 4 (CXCR4) ilmaistaan ​​munasarjasyövän ja sillä on tärkeä rooli etäpesäkkeitä. Kuitenkin ennusteen arvioinnissa CXCR4 munasarjasyövän yhä kiistanalainen, eikä sitä ole korostettu. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida ennustetekijöiden merkitystä CXCR4 munasarjasyövän suorittamalla meta-analyysi.

Methods

systemaattisesti etsitään tutkimuksia arvioitaessa suhdetta CXCR4 ilmaisun ja lopputulos munasarjasyöpä potilaille. Vain kohteet, joihin CXCR4 ilmentymistä havaittiin immunohistokemiallisella värjäyksellä olivat mukana. Hazard suhde (t) ja suhteellinen riski (RR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) yhdistettiin kuten vaikutus koko (ES) eri tutkimuksissa yleisen (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS).

tulokset

kaikkiaan 729 potilasta 7 tutkimuksista (6 artikkelia) sisällytettiin tähän meta-analyysiin. Tuloksemme osoittivat, että korkea CXCR4 ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä huonoon ennusteeseen kannalta OS (ES, 2,81; 95% CI, 1,16-6,80; p = 0.022) ja PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2,13-33,70; p = 0,002) munasarjasyöpää sairastavilla potilailla. Yhdistyksen välinen korkea CXCR4 ilmaisun ja huono munasarjasyövän ennusteen OS oli myös tilastollisesti merkitsevä alaryhmiä Aasian ja III-IV potilaista muodostavat 70%.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi osoitti, että korkea CXCR4 ilmentyminen liittyi huonon ennusteen munasarjasyöpä. Lisää tutkimuksia, erityisesti suuremmassa mittakaavassa ja hyvin toisiaan tutkimuksia, ovat perusteltuja selventämään ennustetekijöiden vaikutus CXCR4 tuloksista munasarjasyöpä.

Citation: Liu CF, Liu SY, Min XY, Ji YY, Wang N Liu D, et al. (2014) ennustetekijöiden arvo CXCR4 munasarjasyövässä: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (3): e92629. doi: 10,1371 /journal.pone.0092629

Editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Itävalta

vastaanotettu: 9. joulukuuta, 2013 Hyväksytty: 24 helmikuu 2014; Julkaistu: 21 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat perustutkimus rahastoja Keski yliopistojen Kiinassa (nro 2010jdgz09), ja erikoistunut Research Fund tohtorikoulutuskeskukseen korkeakoulutusalueen (SRFDP 20120201110059). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

munasarjasyöpä on viides johtava syy syöpäkuolemista esiintyy naisilla ja suurin syy kuolleisuus gynekologiset syöpään [1], jossa epiteelin syöpä on vastuussa 90% munasarjojen syöpäsairauksia. Vaikka munasarjasyöpä on yksi chemosensitive syöpäsairauksia, ja nykyisin vakiintunut hoito munasarjasyöpä sisältää radikaalin kirurginen kasvaimen debulking ja myöhemmin platinaa ja paklitakseli kemoterapian, ennuste on edelleen huono ja 5 vuoden pysyvyys jää vain 25% [2 ]. Siksi on tarpeen yksilöidä ennustetekijöitä ennustaa tuloksia potilaiden, jotka voivat olla tehokkaita tehdä strategioita ja parantaa selviytymistä varten munasarjasyöpä. Perinteinen kliinis parametrejä, kuten ikä, kasvainhistologiaa, suorituskyky tila ja jäljellä kasvaimen tilavuuden pidetään itsenäisinä ennustajia ennusteen munasarjasyövän [3], [4]. Kuitenkin eloon jäämisestä vaihdella jopa potilailla, jotka ovat samat säännöt ja meneillään samanlainen kohtelu. Taustalla mekanismi on edelleen heikko. Tunnistaminen molekyylibiologisia ennustavia tekijöitä voisi mahdollistaa ennustaa potilaiden tuloksia tarkemmin ja tarjota uusia terapeuttisia kohteita.

CXC-kemokiinireseptori 4 (CXCR4) on G-proteiiniin kytkeytynyt kemokiinireseptorin, kykenee sen biologinen vaikutus sitomalla sen ligandin strooman soluista peräisin tekijä 1 (SDF-1, jota kutsutaan myös CXCL12), mikä johtaa muutoksiin solujen luuranko uudelleenjärjestelyn ja solumigraatio [5]. Se on tärkeä rooli alkion kehitykseen [6], fagosyyttisoluista muuttoliike [7] ja erilaistumista [8]. Viimeaikaiset raportit viittaavat siihen, että CXCR4 myös ratkaiseva rooli kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden. Ohjaus etäpesäke syöpäsolujen välittävät CXCR4 aktivaatio ja migraatio syöpäsolujen kohti CXCL12 ilmentävät elimet [9] – [11]. Tutkimus ilmentymistä 14 kemokiinireseptoreiden osoitti, että vain CXCR4 ilmaistut munasarjasyövän solulinjoissa [12]. Monet tutkimukset osoittivat läheisen korrelaation välillä on kemokiini akselin CXCL12 /CXCR4 ja munasarjasyöpä ja suositella CXCR4 itsenäisenä ennustetekijä [13] – [16]. Kuitenkin Popple et al ja Pils et al osoitti, että CXCR4 ilmaisu ei ole mitään vaikutusta eloonjäämiseen munasarjasyöpä [17], [18]. Riittämätön näytteitä ja jotkut muut tekijät ovat johtaneet kiistanalaisia ​​tuloksia eri kliinisissä tutkimuksissa. Esillä meta-analyysin tarkoituksena on määrittää arvon CXCR4 ennustetyövälineenä markkeri munasarjasyöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Literature Etsi Strategia

kattavasti etsitään PubMed, Cochrane kirjasto, CBM ja EMBASE tietokantoja asiaa artikkeleita julkaistaan ​​vasta 1. joulukuuta 2013. Hakutermien sisältyvät ehdot munasarjasyöpä ( ”Munasarjojen Kasvaimen”, ”munasarjakarsinooma”, ”munasarjasyöpä”, ”munasarjakasvain”), CXCR4 ( ”CXCR4” ”kemokiinireseptori 4”), ennuste ja Survival. Jotta minimoidaan poikkeaman aiheutti haun aikana, viiteluetteloihin suhteellisen esineiden seulottiin myös manuaalisesti edelleen tunnistamaan mahdolliset tutkimukset.

Kriteerit rajat ja

Tutkimukset voidaan sisällyttää tämä meta-analyysi täyttivät seuraavat kriteerit, jotta voidaan varmistaa korkea laatu tuotteita: (1) potilaat, joilla erottuva munasarjasyövän diagnoosin patologia; (2) CXCR4 ilmentyminen mitattiin immunohistokemiallinen (IHC) menetelmä; (3) täyspitkä paperi riittävästi tietoa eloonjäämiseen ja CXCR4 ilme. Seuraavat tutkimukset suljettiin pois: (1) artikkeleita solulinjoja tai eläimiä; (2) katsaukset ilman alkuperäiset tiedot; (3) tutkimukset puuttuvat tiedot elinkelpoisuudesta.

Data louhinta ja laadun arviointiin

Seuraavat tiedot haettiin itsenäisesti 2 kirjoittajaa (CF Liu ja SY Liu) kustakin julkaisu: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisu vuosi, maa, määrä potilaasta histologian ja taudin vaiheessa, cut-off-arvo, riskisuhde (HR) tai suhteellinen riski (RR) ja 95%: n luottamusväli (CI) sekä muut siihen liittyvät tapahtumat. Epäjohdonmukaisuuksia tutkimusprosessin ratkaistiin kautta keskustelua ja neuvotteluja. Jos edellä mainittuja tietoja ei mainittu alkuperäisessä tutkimuksessa erä oli käsitelty ”Not Available (NA)”. Laatu mukana tutkimuksissa arvioitiin Newcastlen Ottawa Scale (NOS). Jos tutkimuksessa ei selvästi mainita näistä avainkohtia, me katsotaan, että väitteitä ei mainita tutkimuksessa, ja tulokset ovat saattaneet aliarvioida raportoitu ominaisuudet.

Tilastollinen

HR tai RR ja 95%: n luottamusväli käytettiin tehollinen arvo mitata CXCR4 ilmentymisen eloonjäämiseen munasarjasyövän potilaiden tähän meta-analyysiin. Yksittäisissä tutkimuksessa, jotkut heistä tarjotaan HR tai RR ja 95%: n luottamusväli suoraan. Jos nämä tilastolliset muuttujat eivät olleet käytettävissä artikkelissa, me arvioitiin annetaan tietoa menetelmillä raportoineet Tierney et al [19]. Jos tutkimus antoi sekä tulosten monimuuttujamenetelmin ja univariate analyysi, päätimme entinen. ES laskettiin Chi-neliö kokeet mukaan Peto menetelmällä [20]. Heterogeenisyys testi epäjohdonmukaisuutta indeksin (I

2) tilastotieto ja Q tilastotieto suoritettiin. I

2 arvoa käytettiin arvioimaan heterogeenisuus (I

2 = 0-50%, ei tai kohtalainen heterogeenisyys; I

2 50%, merkittävä heterogeenisyys). Kiinteän vaikutus mallia käytettiin, jos ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä. Muutoin random-vaikutus mallin avulla. Egger testi, Begg testi ja leikata ja täytä menetelmä tehtiin tunnistaa mahdollinen julkaiseminen bias [21], [22]. Luotettavuutta yhdistettyjen tulosten varmistettiin herkkyysanalyysi, jossa tiedot yksittäisen tutkimuksen poistettiin joka kerta. Sovitun käytännön havaittua ES 1 hiljaista huono selviytymisen ryhmälle lisääntynyt CXCR4 ilme. Lisääntymisen vaikutus CXCR4 ilmaisun eloonjäämiseen pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos 95% CI täydensi 1. Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia, ja p 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin STATA 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Tulokset

Tutkimus valinta ja ominaisuudet

Kuten kuvassa 1, yhteensä 54 artikkelia tunnistettiin aluksi käyttäen hakustrategia yllä. Luettuaan abstrakteja ja otsikko, 45 paperit eivät olleet sovellettavissa tavoitteemme. Loput 9 paperit hyväksyttiin kautta tarkastelemalla koko paperin. Niistä 3 artikkelia ulkopuolelle, koska ei ole riittävästi tietoa eloonjäämiseen. Lopuksi 7 tutkimukset (6 artikkelit) olivat oikeutettuja nykyisen meta-analyysi [13] – [18].

tärkeimmät ominaisuudet 7 tutkimukset esitetty taulukossa 1. Tutkimukset suoritettiin 4 maassa (Iso-Britannia, Kiina, Itävalta ja Japani) ja julkaistu vuosina 2006 ja 2013. kokonaismäärä potilaista oli 729, jossa näytteen koot vaihtelevat 44-241 potilaille. Mediaani-ikä vaihteli 51-61 vuotta vanhoja. Mediaani seuranta-aika vaihteli +26,1-+167,0kuukautta. Vain 1 tutkimuksessa määritelty raja-arvo, jonka näkyvä värjäys tai ei, kun taas toisissa tutkimuksissa käytettiin kompleksin pisteet määritellä korkea CXCR4 ilme. Kaikista mukana olevista tutkimuksista, HR tai RR ja 95%: n luottamusväli saatiin alkuperäisartikkelia suoraan 4 tutkimuksissa. Jäljellä tutkimuksissa tuntia ja 95% CI laskettiin tai ekstrapoloidaan Kaplan-Meier käyrät. On tilastollinen menetelmä, kaikissa tutkimuksissa tulokset on annettu monimuuttujamenetelmin.

CXCR4 ilmaisun ja ennusteen munasarjasyövän

7 -tutkimusten OS yhdistettiin osaksi meta-analyysi. Kuten kuvassa 2, korkea CXCR4 ilmaisu korreloi huonon OS (ES, 2,81; 95% CI, 1,16-6,80; p = 0.022), jossa huomattava heterogeenisuus (I

2 = 83,9%, p = 0,000). Taulukko 2 esittää tuloksia tärkeimmistä alaryhmän meta-analyysit. Kun ryhmitelty etnisyys, CXCR4 ilmentyminen oli merkitsevästi yhteydessä huonoon OS Aasian potilailla (ES, 5,86; 95% CI, 2,61-13,17; p = 0,000) vähemmän heterogeenisuus (I

2 = 32,0%, p = 0.221) , mutta ei ei-Aasian potilailla (ES, 0,88; 95% CI, 0,58-1,32; p = 0,529) vähemmän heterogeenisuus (I

2 = 15,8%, p = 0,305). Yhdistyksen välinen korkea CXCR4 ilmaisun ja huono munasarjasyövän ennusteen OS edelleen tilastollisesti merkitsevä tutkimuksissa enemmän III-IV potilaille (ES, 4,13; 95% CI, 2,15-7,92; p = 0,000). Kuitenkaan ole merkittävää yhteyttä välillä korkea CXCR4 ilmaisun ja huono OS todettiin tutkimuksissa, kun ryhmitelty solunosasijaintia tai mediaani seuranta-aika.

3 -tutkimusten PFS yhdistettiin osaksi meta-analyysi. Kuten kuviossa 3, korkea CXCR4 ilmaisu ennustaa myös huono PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2,13-33,70; p = 0,002), joilla on merkittävää heterogeenisyyttä (I

2 = 65,2%, p = 0,057).

Julkaisu bias analyysi

Egger julkaisussa bias juoni esittänyt mitään todisteita selvää julkaisun bias (kuva 4). Ei ollut todisteita julkaisemisesta bias ehdottamat Egger ja Begg testit (Egger testi, p = 0,421; Begg testi, p = 1,000). Sitä paitsi, leikata ja täytä menetelmä osoitti, ettei merkittävää muutosta trimmauksen jälkeen ja täyttö, mikä viittaa siihen, vakaa päätelmät (tuloksia ei ole esitetty).

Herkkyystarkastelu

Jotta mitata tuloksia vakauden herkkyysanalyysi, jossa yksi tutkimuksessa poistettiin kerrallaan, suoritettiin. Tulokset on esitetty kuviossa 5. Molemmat vastaavien yhdistettyjen ES eivät muuttuneet merkitsevästi, mikä viittaa siihen, luotettavuutta meidän tuloksia.

Keskustelu

Nykyään tekijöistä, jotka vaikuttavat ennustetta munasarjasyöpä potilaat eivät ole täysin ymmärretty. Eloon jäämisestä vaihdella jopa potilailla, jotka ovat samat säännöt ja meneillään samanlainen kohtelu. On ollut suurta kiinnostusta tunnistamisessa molekyylibiologisia ennustetekijöitä ja ennakoivan merkkiaineita munasarjasyöpäpotilaalle koska nämä merkit voivat auttaa ennustamaan potilaan tuloksia tarkemmin ja tarjoavat uusia terapeuttisia tavoitteita [23] – [25].

CXCR4 on kemokiinireseptorin pääasiassa ilmaisi lymfosyytteihin missä se aktivoiden kemotaksista. CXCL12 on ainoa fysiologinen ligandi CXCR4. Monet tutkimukset osoittivat, että CXCR4 /CXCL12 ei ole vain kriittinen molekyylitason tekijä tapahtumia myös ylläpidettävä alkionkehityksen, välittävä immuunijärjestelmän ja tulehdusreaktioita, modulaatio verisoluista, vaan myös tärkeä rooli, kun tuetaan metastaattisen prosessin monia eri kasvain, jossa CXCR4 pystyy aktivoimaan lukuisia ilmiöitä, kuten kemotaksista, invaasio, angiogeneesi ja leviämisen [26], [27]. Viimeaikaiset selvitykset osoittivat, että korkea ilmentyminen CXCR4 osoittaa huonon ennusteen munasarjasyöpäpotilaalle [13] – [16], mutta muut osoittivat, että mitään korrelaatiota ei havaittu niiden välillä [17], [18]. Eri solunosasijaintia CXCR4 ja jotkut muut tekijät saattoivat johtaa kiistelty tuloksia eri kliinisissä tutkimuksissa. Aiemmissa raporteissa CXCR4 ekspressio havaittiin tumassa, sytoplasmassa, ja kalvo erilaisia ​​syöpäsoluja avulla immunohistokemiallisesti. Salvucci ym havaittu, että vain sytoplasmista värjäytymistä CXCR4 ollut merkittävää vaikutusta ennusteeseen syöpäpotilaista, mutta ei tumavärjäystä [28]. Vahva CXCR4 tumavärjäystä liittyi huomattavasti parempi lopputulos alkuvaiheen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [29]. Tämä meta-analyysi, jonka tarkoituksena tutkia yhdistyksen välillä korkea CXCR4 ilmaisun ja ennusteen munasarjasyöpä.

Tässä meta-analyysissa arvioitiin ensin yhdistys CXCR4 ilmaisun OS ja PFS. Yhdistetty Tulokset osoittivat, että korkea CXCR4 ilmaisu korreloi huonon ennusteen kannalta OS ja PFS. Huomattava heterogeenisuuden aste havaittiin, kun HR tai RR yhdistettiin OS (I

2 = 83,9%). Heterogeenisuus on tärkeä vaikuttava tekijä laatua meta-analyysi, alaryhmä analyysit ovat välttämättömiä. Meidän alaryhmäanalyyseissa osoittivat, että kun ryhmitelty maihin yksittäisten tutkimusten heterogeenisuus väheni merkittävästi, ja yhdistetty ES Aasian tutkimusten ja ei-Aasian tutkimukset olivat 5,86 (95% CI: 2,61-13,17; I

2 = 32,0%) ja 0,88 (95% CI: 0,58-1,32; I

2 = 15,8%), tässä järjestyksessä. Asian potilailla, joilla on korkea CXCR4 ilmentymisen syöpäsoluissa saada huomattavan huono ennuste, kun taas ei-aasialaiset ei. Se osoitti, että etnisen tai maantieteellisen asetukset voivat edistää infektion CXCR4 ilmaisun ennusteeseen munasarjasyöpä. Kuitenkin useita tutkimuksia ja potilaiden määrä sisällyttää ovat pieniä, ja on myös monia häiritsevien tekijöiden Näistä 7 tutkimuksissa. Meidän täytyy todeta, nämä asiat, kun tulosten tulkintaa. Sitä paitsi, alaryhmäanalyyseissa mukaan osuuden vaiheen III-IV potilaista osoitti, että korkea CXCR4 ilmentyminen liittyy myös merkittävästi huonon ennusteen tutkimuksissa enemmän vaiheen III-IV potilaista (yhdistetty ES, 4,13; 95% CI: 2,15-7,92; I

2 = 8,9%), mikä viittaa siihen, että korkea ilmentyminen CXCR4 ennustaa huonon ennusteen potilailla, joilla on edennyt munasarjasyöpä. Nämä tulokset lisäävät todennäköisyyttä, että korkea CXCR4 ilmaisu on itsenäinen riskitekijä munasarjasyöpään.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysin tarvitse kuitata. Ensinnäkin edellä on mainittu, useita tutkimuksia ja potilaista ovat hyvin pieniä. Tulokset meidän meta-analyysi tulisi tulkita varoen. Toinen, heterogeenisuus havaittiin pääasiassa analyysissä. Meta regressio ei voinut suorittaa, kuten määrä mukana tutkimuksissa oli pieni. Heterogeenisyys voinut syntyä myös eri ominaisuuksista aiheita ja eri histologisia tyyppejä munasarjasyövän. Kuitenkin yritetty suorittaa alaryhmäanalyysi muita tärkeitä kliinisiä tekijöitä munasarjasyöpä potilaille kuten TNM, histologiset tyypit, erilaistumista ja hoito oli epäonnistunut, koska ei ollut riittävästi tietoa. Kolmanneksi seurannasta vaihtelivat suuresti, ,4-+204,3kuukausi. Lopuksi menetelmät immunohistokemia voisi vaikuttaa ennustetekijöiden johtuva erilaisten vasta-aineiden toteamiseksi, solunosasijaintia CXCR4-proteiinia ja soveltaminen erilaisten raja-arvojen määrittämiseksi korkeat CXCR4 tasoilla.

Yhteenvetona meidän meta analyysi osoitti, että korkea CXCR4 ilmentyminen liittyi huonoon ennusteeseen kannalta OS ja PFS munasarjasyöpää sairastavilla. Lopputulos on paljon pahempi Aasian ja kehittynyt munasarjasyöpä potilaille. Arvioidessaan CXCR4 ilmaus voisi paremmin prognostisia tietoa munasarjasyöpäpotilaalle ja käyttää uutena terapeuttisena kohteena. Lisää tutkimuksia, erityisesti suuren mittakaavan, multi-keskus ja hyvin toisiaan kohortti tutkimus, olivat perusteltuja selventää ennustetekijöiden vaikutus CXCR4 tuloksista munasarjasyöpä.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0092629.s001

(DOC) B