Krooninen sairaus

tiivistelmä

Todisteita yhdistyksen D-vitamiinin aseman ja haimasyövän riskeistä on epäjohdonmukainen. Tämä epäjohdonmukaisuus voidaan osittain johtuvan vaihtelun D-vitamiinin säännellä geenejä. Valitsimme 11 D-vitamiinia liittyviä geenejä (

GC

,

DHCR7

,

CYP2R1

,

VDR

,

CYP27B1

,

CYP24A1

,

CYP27A1

,

RXRA

,

CRP2

,

CaSR

ja

CUBN

) yhteensä 213 single nukleotidipolymorfismien (SNP), ja tutkittiin yhdistysten kanssa haiman adenokarsinooma. Tutkimuksemme mukana 3583 haimasyöpä tapauksissa ja 7053 tarkastuksia genomista-laajuinen yhdistys tutkimukset haimasyövän PanScans-I-III. Käytimme Adaptive yhteisen Test ja Adaptive Rank Katkaistu tuote tilastotieto reitin ja geenin analyysit, ja ehdoton logistinen regressio SNP analyysejä korjattuna ikä, sukupuoli, tutkimus ja väestö kerrostumista. Tutkimme vaikutus muutokseen kierrättämällä D-vitamiinin pitoisuus (≤50, 50 nmol /l) ja merkittävin SNP käyttäen osajoukkoa kohortin tapauksista (n = 713) ja valvonta (n = 878). D-vitamiinin metaboliareitti ei liittynyt haimasyöpä riski (p = 0,830). Yksittäisten geenien yhtään liittyi haimasyövän riskiä merkitsevyystasolla p 0,05. SNP lähellä

VDR

(rs2239186),

LRP2

(rs4668123),

CYP24A1

(rs2762932),

GC

(rs2282679), ja

CUBN

(rs1810205) geenit olivat alkuun SNP liittyy haimasyöpä (p-arvot +0,008-0,037), mutta yksikään ei ollut tilastollisesti merkitsevä oikaisun jälkeen monivertailuja. Associations näiden SNP ja haimasyövän ei muutettu kierrättämällä pitoisuudet vitamiinin Nämä löydökset eivät tue yhdistyksen välillä D-vitamiinin liittyviä geenejä ja haimasyövän riskiä. Tulevaisuuden tutkimus pitäisi tutkia muita väyliä, joiden kautta D-vitamiinin asema saattaa liittyä haimasyövän riskeistä.

Citation: Arem H, Yu K, Xiong X, Moy K, Freedman ND, Mayne ST, et al. (2015) D-vitamiini metaboliareitissä Geenit ja Haimasyöpä Risk. PLoS ONE 10 (3): e0117574. doi: 10,1371 /journal.pone.0117574

Academic Toimittaja: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, Taiwan

vastaanotettu: 14 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 28 joulukuu 2014; Julkaistu: 23 maaliskuu 2015

Tämä on avoin pääsy artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 julkisuuteen omistautumista

Data Saatavuus: Kaikki tiedot käytetty meidän geneettinen analyysi on saatavilla DBGAP liittyessään # phs000206.v5. Osa-kohortti analyysi stratifioitu kierrättämällä D-vitamiinin tehtiin käyttäen tietoja kolmannen osapuolen ikäryhmät. Osa tiedoista liittyy ihmisillä, joilla tunnistettavia tietoja ja eettiset rajoitukset estävät lähettämistä tämän tiedon verkossa. Ota yhteyttä [email protected] pyytää tietoja käytetään tässä analyysissä. Kiinnostuneet tutkijat täytyy noudattaa kolmannen osapuolen sääntöjä kunkin kohortin miten hän voi saada tietoja.

Rahoitus: Tämä projekti on rahoitettu kokonaan tai osittain liittovaltion varoja National Cancer Institute, National Institutes of Health, alle sopimuksessa nro HHSN261200800001E. Pohjimmiltaan tämä julkaisu ei välttämättä edusta tai politiikan Department of Health and Human Services, eikä mainita kaupan nimiä, kaupallisia tuotteita, tai organisaatioiden merkitse, Yhdysvaltain hallituksen. Katso täydentävien tietojen osioon on yksityiskohtainen luettelo tutkimuksittain rahoitusta. Co-kirjoittajat Xiaoqin Xiong (Information Management Systems, Inc.), Dennis Maeder (Leidos Biomedical Research, Inc.) ja Michelle Brotzman (Westat) käytetään kaupalliset yritykset, ja sai palkkaa näiden yritysten tukea tätä tutkimusta. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Muut tekijät Xiaoqin Xiong (Information Management Systems, Inc.), Dennis Maeder ( Leidos Biomedical Research, Inc.) ja Michelle Brotzman (Westat) työskentelee kaupallisten yritysten. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

D-vitamiini signalointi on kiinnostava suhteessa syövän koska sen oletettu rooli asiakkuutta immuunisolujen erilaistumista ja tuumorin proliferaation ja angiogeneesin [1]. Ihmisillä, useimmat D-vitamiinia syntetisoidaan endogeenisesti kautta altistuminen ihon auringon UV-B-säteilyn, joka muuntaa 7-dehyrocholesterol ihon ja D-vitamiinin Pieniä määriä tulevat myös ravinnosta kuten kalaa tai täydennettyjä meijerituotteita, ja jotkut populaatiot, ravintolisät [2].

Jotkin aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet pienempi haimasyövän riskiä proxy merkkiaineiden suurempi D-vitamiinin tila. Ecologic tutkimuksia, jotka perustuvat väestön keskiarvojen sijasta yksilötason tietoja, ovat osoittaneet alempi haimasyövän kuolleisuus alueilla enemmän auringossa Espanjassa [3], Yhdysvalloissa [4,5], ja Japanissa [6,7] . Suuri, ennakoivassa tutkimuksessa käytetty ennustettu arvio D-vitamiinin asema perustuu viiteen tekijöitä seerumin 25-OH-D (25 (OH) D) (ravinnon ja D-vitamiinilisä, ihon pigmentti, liikalihavuus, maantieteellinen asuinpaikka, ja vapaa-ajan toimintaan) havaitsi myös käänteinen yhdistyksen haimasyöpä riski [8].

Serum 25 (OH) D on yleisimmin käytetty biomerkkiaine arvioida D-vitamiinin asema epidemiologisissa tutkimuksissa, koska se perustuu sekä endogeenisen synteesin ja ravinnon D-vitamiinin saanti [9]. Kuitenkin aiemmat tutkimukset n arvioimista mitattiin verenkierrossa 25 (OH) D pitoisuuksia kanssa haimasyövän riskiä näyttää ristiriitaisia ​​tuloksia. Suuri, yhdistetty tutkimus pitoisuus seerumissa kahdeksasta kohortteja osana D-vitamiini Pooling Project (952 tapausta, 1333 valvonta) raportoitu lisääntynyt haimasyövän riski on suurempi kiertävien D-vitamiinin pitoisuudet (riskisuhde (OR) = 2,12, 95%: n luottamusväli (CI)) vertaamalla seerumin ≥100 nmol /L on vertaisverkko 50-75nmol /L [10]. Sen sijaan, sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa yhdistämällä viisi mahdollisille kohortteja (451 tapausta, 1167 tarkastukset) ehdotti käänteinen yhdistys OR = 0,67, 95% CI 0,46-+0,97 verrataan plasman 25 (OH) D kvintiileihin ( 81.05 45.64 nmol /l) eikä yhdistys käytettäessä luokat työskentelevät D-vitamiini Pooling Project [11].

Pathway perustuva analyysi GWAS voi havaita yhdistyksiä, jotka saattavat jäädä huomaamatta keskittymällä yhteen loci tai jopa geenit [ ,,,0],12]. Tietääksemme vain yksi aikaisempi väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa (628 tapausta, 1193 valvonta) arvioitu assosiaatioita geneettisiä variantteja, jotka liittyvät D-vitamiinin ja haimasyövän, ja raportoinut yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) organisaatiot korjausten jälkeen monivertailuja [13 ]. Tässä tutkimuksessa käytimme tiedot 20 tutkimuksista PanScans I-III tutkimaan 11 geenien D-vitamiinin metaboliareitti ja 213 vastaavia SNP kanssa haimasyövän riskiä. Alaryhmässä Kohorttien arvioimme vaikutus toimenpiteen muuttamista kierrättämällä D-vitamiinin pitoisuudet. Osa näytteistä käytetään tässä analyysissä päällekkäisiä niitä hyödynnetään D-vitamiini Pooling Project [10]. Oletimme, että ristiriitaisia ​​todisteita kiertävän D-vitamiinin ja haimasyövän riskiä voitaisiin selittää geneettisellä vaihtelut D-vitamiinin liittyvien geenien ja multiplicative vuorovaikutusta kiertävän D-vitamiinin ja geneettinen vaihtelu.

Materiaalit ja menetelmät

TET

Saimme tietoja 20 opintojaan PanScan yhteistyössä joka suostui osallistumaan tämän reitin analyysiin. PanScan vaiheet I-III on kuvattu aiemmin [14-16]. Ensisijainen analyysi mukana genotyyppitietoja 10 kohorttitutkimuksessa ja 10 tapausverrokkitutkimukset että PanScan yhteistyössä. Osallistuvien ikäluokat mukana Agricultural Health Study, alfatokoferoli, beetakaroteenia Cancer Prevention Study (ATBC), Anna meille vihjeen syöpää ja sydänsairauksia Study (CLUE II), Cancer Prevention Study II (CPS-II), Melbourne Collaborative kohortti Study (omat asiakaskeskukset), monikulttuuriset kohortti (MEC), New York University Naisten Health Study (NYU-WHS), Prostate Lung peräsuolen ja munasarjasyöpä seulonta Trial (PLCO), seleeniä ja E-vitamiini Cancer Prevention Trial (SELECT) sekä vitamiinit ja elämäntapa kohortti (VITAL). Mukana tapausverrokkitutkimukset olivat Mayo Clinic Molecular Epidemiology of Haimasyöpä Study, University of California San Francisco, Yale University, MD Anderson Cancer Center, University of Toronto, Johns Hopkins University, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Pacific Study Group terveys- ja Pohjois-Kaliforniassa Kaiser Permanente, espanjalainen haimasyöpä Study (PANKRAS II) [17], ja haiman Disease Research (Pandora) (Heidelberg, Saksa) [18]. Kaikki tapaukset diagnosoitu primääri haiman adenokarsinooma (ICD-O-3 code C250-C259 tai C25.0-C25.3, C25.7-C25.9). Lyhyesti, PanScans-I ja II käytetään sisäkkäistä tapauskontrollitutkimuksessa suunnittelu kohorttitutkimuksessa. Kohortti tapausta vahvistettiin kautta syöpärekisterit, kuolintodistukset tai tarkastelu potilastiedot hoitohenkilökunta. Kohortti ohjauslaitteet PanScan-I oli ilmaantuvuus tiheys näytteenoton 1: 1-suhteessa ja olivat elossa ja syöpää vapaa aikaan diagnoosi sovitetun asia. Kaikissa tapausverrokkitutkimukset, yhteensovitus kriteereinä olivat kalenterivuoden syntymästä viiden vuoden kuluessa, sukupuoli, rotu ja etnisyys, kun taas jotkut ikäluokat myös Hyväksytty ikä lähtötilanteessa tai veren piirtää, tupakointi, päivämäärä /aika veren piirtää, paasto tila ajanhetkellä veren piirtää, ja pituus seurannan. Kaikki tiedot oli de-tunnistettava ennen genotyypityksen ja ennen näytteet lähetettiin NCI. Tehtiin genotyypin National Cancer Instituten (NCI: n) Cancer Genomics Research Laboratory (aiemmin tunnettu nimellä Core genotyypityksen Facility) käyttäen Illumina HumanHap550 matriisia PanScan-I Illumina Human 610-Quad matriisia PanScan II ja Illumina Human 770 -Quad siru PanScan III. Vuonna PanScan III tarkastukset aiemmin genotyypitetty käyttämällä toisen sukupolven Illumina SNP mikrosiruja (esim OmniExpress, Omni 1M tai Omni 2,5M) ja vedetty PanScan III mahdollisille kohortteja ja espanjalainen tapauskontrollitutkimuksessa ja joita ei näin ollen sovitettu tapauksia [19] . SNP raportoitu täällä tuntuneet ainoastaan ​​vähäisiä alleelifrekvenssit (MAF) ≥5%. Kaikkiaan käytimme tietoja 3583 haimasyöpä tapauksissa ja 7053 tarkastuksia (1108 tapausta ja 4353 kontrollien ikäluokat ja 2475 tapauksissa ja 2700 kontrollit tapausverrokkitutkimukset) eurooppalaista syntyperää. Ikä ja sukupuoli jakautuminen tapausten ja kontrollien kuvataan S1 taulukossa. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta TET. Jokainen osallistuva tutkimus tarkasteli ja hyväksynyt paikallisen IRB varten tarkoituksenmukaisia ​​PanScan osallistumisen (S2 taulukko) [15].

D-vitamiini mittaus

osajoukko kohortin osallistujien GWAS data oli myös 25 (OH) D mitattuna seerumista osana D-vitamiini Pooling Project (713 tapausta ja 878 valvonta) [20]. Nämä aiheet olivat seuraavat ikäluokat: ATBC, CLUE-II, CPS-II, NYU-WHS, ja PLCO. Menetelmät analysoimiseksi 25 (OH) D on aiemmin kuvattu [10]. Lyhyesti, Heartland Määritykset, Inc. (Ames) suoritetaan määritykset 25 (OH) D näytteet CLUE-II, CPS-II, NYU-WHS, PLCO, ja osajoukko ATBC näytteiden avulla DiaSorin LIAISON 25 OH D-vitamiini YHTEENSÄ Pitoisuus (DiaSorin, Inc., Stillwater, Minnesota). Loput ATBC Näytteet analysoitiin aikaisemmin käyttämällä samanlaista menetelmää kuin laboratoriossa Dr. R. Vieth [21]. Menetelmät ja variaatiokertoimet prosenttiosuudet sokkoutettu laadunvalvonnan näytteet Heartland 25 (OH) D toimenpiteet on aiemmin raportoitu (10). Käyttäen sisäkkäisiä osia eroanalyysin kanssa transformoidaan logaritmisesti laadunvalvontatoimenpiteitä poikki erissä, yleinen sisäinen ja suoritusten välistä variaatiokertoimet olivat 16,5% ja 4,7% aiemmin määritettiin pitoisuudet ATBC ja PLCO tutkimuksia, vastaavasti.

D-vitamiini liittyviä toimintoja mukana geenien

DHCR7

(DHC-7-reduktaasin) muuntaa pro-vitamiini D

3 (7-dehydrokolesteroli) ihossa kolesteroliin. Vaihtoehtoisesti ennalta D-vitamiinia muodostuu 7-dehydrocholestrol seuraava ihon UVB altistumista. D-vitamiini on myös peräisin ruokavaliosta tai lisien kolekalsiferolimuodossa (D

3) tai ergokalsiferoli (D

2). D-vitamiinin sitovan proteiinin (DBP, joka tunnetaan myös GC), kuljettaa provitamiini D maksassa, sekä muita D-vitamiinin yhdisteitä kohdekudoksiin. Maksassa 25-hydroksylaaseja

CYP2R1

ja

CYP27A1

muuntaa vitamiinit D

2 ja D

3 ruokavaliosta ja auringossa 25 (OH) D (kalsidioliksi), The Tärkein verenkierrossa D-vitamiinin metaboliitin. Kalsidioliksi sitten muunnetaan aktiiviseen muotoon 1,25 (OH)

2D

3 (kalsitriolin) by 1α-hydroksylaasin (

CYP27B1

) munuaisissa ja muissa elimissä. 1α-hydroksylaasin (

CYP27B1

) on lokalisoitu sisemmän mitokondriokalvon, jossa se tuottaa aktiivinen muoto D-vitamiinin, joka sitoo D-vitamiini- reseptoriin (

VDR) B olennaisesti suurempi affiniteetti kuin 25 ( OH) D. D-vitamiinin sitovan proteiinin, GC, kuljettaa D-vitamiinin metaboliittien kohde-elimiin, jossa kalsitriolin sitoutuu

VDR

ja muodostaa heterodimeerin

RXRA

(retinoidi X-reseptori alfa). Tämä heterodimeeri pitää D-vitamiinin vaste-elementit eri kohdegeenien, joista uskotaan olevan anti-karsinogeenisia ominaisuuksia [1]. D-vitamiini on katabolisoitua 24-hydroksylaasin (

CYP24A1

) inaktiivisiksi muotoja [22].

Kolme uutta geenejä, cubulin (

CUBN

), megalin (

LRP2) B ja kalsiumia aistivan reseptorin (

CaSR

) lisättiin analyysimme on yhdenmukainen aiempien tutkimus D-vitamiinia liittyviä geenejä ja haimasyövän [13]. Sekä cubulin ja megalin ovat plasmakalvoreseptoreihin että yhdessä välittävät endosyyttisissä päivitys GC-sitoutunut vitamiini D.

CaSR

kalvo proteiini sitoutuu kalsiumin solun ulkopuolisen matriisin ja tärkeä rooli kalsiumhomeostaasissa.

Kaikkiaan genotyyppi tietoja 213 tunnisteen SNP kanssa MAF 0.05 11 geenien synteesi (

DHCR7

,

CYP27A1

,

CYP2R1

), liikenne (

GC

,

CaSR

), aineenvaihdunnan (

CYP27B1

,

LRP2

,

CUBN

), signaalin siirtoon (

VDR

,

RXRA

) tai hajoamista (

CYP24A1

) endogeenisten D-vitamiinin käytettiin analyysimme [1]. Nämä SNP: t sijaitsevat span 20KB 5 ’ylävirtaan ja 10 kb 3’ alavirtaan geenin koodaavan alueen määrittelemän National Center for Biotechnology Informationin ihmisen genomin rakentaa 36,3. SNP: t ja niihin liittyvät geenit luetellaan S3 taulukossa.

Tilastollinen

Käytimme ehdoton logistista regressiota testata yhdistyksen yksittäisten SNP ja haimasyövän riskiä korjattuna ikä (≤50, 51- 60, 61-70, 71-80, ≥81 vuotta), sukupuoli, tutkimus ja 5 ominaisvektorit syömällä etninen syntyperä. Suoritimme polku ja geeni analyyseistä R paketti AdaJoint ja mukautuva sijoitus katkaistu tuote (ARTP) tilastotieto [23]. Kussakin analyysissä 1.000.000 muunnelmia tehtiin. Tämä tilasto kattaa geenin tai reitin kokoa ja kytkentäepätasapaino- ja yhteenveto yhteinen yhdistys signaalit geenin sisällä tai polku. Analyysit rajoitettu valkoihoisten. Meillä on myös testattu heterogeenisyys välillä kolme vaihetta (PanScan I, PanScan II ja PanScan III) käyttäen R paketti kiinteiden vaikutusten meta-analyysi. Sopeutimme monimuuttujille p-heterogeenisuus analyysi harkitsee p-arvo 0,0002 merkittävinä. Analyysit ositettu kolme PanScan vaihetta tehtiin tutkia mahdolliset erot yhdistysten vaiheelta.

testaamiseksi mahdollista vaikutusta muutokseen, D-vitamiinin tila, suoritimme kerrostunut analyysit osajoukon kohorttitutkimusten kanssa mitattiin 25 (OH) D; loimme dikotominen muuttuja kierrättämiseksi D-vitamiinin (≤50 nmol /L tai 50 nmol /l), koska tämän kynnyksen yläpuolella pidetään riittävä luuston ja yleistä terveyttä kansallisissa suosituksissa [24,25] ja oli lähellä mediaani valvontaa tutkimuksessamme väestöstä (hallita mediaani 25 (OH) D = 51,5 nmol /l). Tässä alaryhmässä analyysissä me lisäksi oikaistu tupakointi (ei koskaan, entinen, nykyinen), kehon painoindeksi (BMI), ja kausi veren piirtää (syksyllä, talvella, keväällä, kesällä). Testaamiseksi multiplicative vuorovaikutuksen loimme vuorovaikutusta termi välillä kiertävän D-vitamiinin niin dikotomisen vaihteleva ja yksittäisten SNP. Käyttämällä Bonferroni korjaus monimuuttujille, geenit, joiden p-arvo 0,006 ja SNP joiden p-arvo 0,0002 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Olemme lisäksi arvioitava, ovatko SNP liittyy D-vitamiinin julkaistuissa GWAS (rs2282679, rs12785878, rs10741657, rs6013897) verenkierrossa D-vitamiinin [26,27], tai edustajan tag SNP, liittyivät D-vitamiini osajoukko Tutkimuksemme näytteen.

tulokset

Genetic vaihtelu D-vitamiinin metaboliareitti yleistä ei liittynyt haimasyövän riskiä (koulutusjakson ARTP p-arvo = 0,830, taulukko 1). Mikään 11 ​​geenien, jotka liittyvät haiman syöpä (taulukko 1). SNP lähellä

VDR

(rs2239186),

GC

(rs2282679),

LRP2

(rs4668123),

CYP24A1

(rs2762932), ja

CUBN

(rs1810205) geenit olivat alkuun SNP liittyy haimasyöpä (p-arvot +0,008-0,037) (taulukko 2), vaikka ne eivät saavuta kynnystä tilastollisen merkittävyyden säätämisen jälkeen monimuuttujille.

testi heterogeenisyys välillä kolmessa vaiheessa PanScan osoitti mitään näyttöä heterogeenisyys oikaistu monivertailuja. Tulokset stratifioitu PanScan vaihe on esitetty yleisestä reitin ja 11 geenien S4 taulukossa ja SNP nimellisarvoltaan p-arvot 0,05 S5 taulukossa. Ei yhdistykset olivat merkittäviä oikaistu monivertailuja. Analyyseissä stratifioitu korkea vs. alhainen verenkierrossa D-vitamiinin pitoisuus, ei havaittu merkittäviä eroja ja testit vuorovaikutusta D-vitamiinin pitoisuus ja kunkin top 20 SNP eivät olleet merkittäviä (kaikki p-arvot 0,1; tuloksia ei ole esitetty).

Näistä neljässä vaihtoehtoisessa tunnistettu liittyy kiertävän D-vitamiinin pitoisuus julkaistu GWAS [26,27], meidän näyte vain tunnisteen SNP

GC

osoitti yhdistyksen (p = 5,30 x10

-7) D-vitamiini asema; tag SNP tai lähellä

DHCR7 /NADSYN1

ja

CYP2R1

ei osoittanut yhteyttä ja rs6013897 in

CYP24A1

ei voitu tutkia, koska Illumina HumanHap550 alustaa ei sisällä tag SNP varten rs6013897.

keskustelu

Tämä tutkimus on suurin tähän mennessä arvioimaan yhteisiä vaikutuksia SNP D-vitamiinin metaboliareitti ja haimasyövän riskiä. Vastoin oletusta, että olisimme tarkkailla välisestä assosiaatiosta D-vitamiinin metaboliareitti ja haimasyövän riskiä, ​​löysimme ole näyttöä yhdistyksen joko polku, geenit, yksittäisten SNP, eikä vuorovaikutusta mitatun seerumin D-vitamiinin pitoisuudet.

Aikaisempi tutkimus geneettisiä variantteja D-vitamiinin polku ja haimasyövän riskiä Kanadassa osoitti merkittäviä p-arvot SNP

CaSR

,

CYP24A1

,

CYP2R1

,

DHCR7

, ja

LRP2

geenejä (p-arvot vaihtelivat 0,011-0,050), mutta sen jälkeen säätö monimuuttujille yksikään yhdistysten säilyi merkitsevänä [13] . Vaikka eri SNP, tuloksemme osoittavat assosiaatioita SNP

CYP24A1

ja

LRP2

alueet voivat tarjota jonkin verran tukea näitä havaintoja. Vahvin SNP yhdistys osoitti tutkimuksessamme oli

VDR

geeni (p-arvot +0,008-+0,046 kolme merkittävää SNP), jota ei havaittu kanadalainen tutkimus.

Tutkimus ominaisia polymorfismien D-vitamiinin metaboliareitti ja haimasyöpä rajoittuu [28]. Kuitenkin lisää tutkimusta olemassa hormonaalisesti aktiivista muotoa D-vitamiinin, kalsitriolin. Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, antiproliferatiivisia vaikutuksia kalsitriolin ihon, imusolmukkeiden, ja rintarauhaskudosten [29] ja haiman syöpäsoluissa [30], johtuvan mekanismeista, jotka liittyvät angiogeneesin inhibitio, G0 /G1 solusyklin pysähtymiseen, erilaistumisen, apoptoosin induktio ja moduloiva eri signalointireittejä kasvainsoluissa [1].

vahvuudet Tutkimuksemme sisältävät erittäin suuri otoskoko geneettisen datan, ja osajoukko sekä geneettisiä tietoja ja 25 (OH) D mitattiin ennen diagnoosia. Mukaan lukien geenien reitillä, joka ei ainoastaan ​​ole osoitettu ennustaa kiertävän D-vitamiinin vaan myös niitä, joiden tiedetään olevan mukana aineenvaihdunnassa kollektiivinen koulutusjakson tarjoaa laajempia biologisen prosessin, koska se saattaa koskea haimasyövän riskiä. Pitoisuudet veressä D-vitamiinia voi vaihtelevat vuodenajan veren piirtää tai muita ominaisuuksia, kuten liikunta tai BMI; vaikka meillä ei ollut tietoa ravinnon ja täydentävät D-vitamiinin saanti, me oikaistu käytettävissä covariates analyyseissä ositettu kierrättämällä D-vitamiinin tila. Silti geneettinen tieto vähemmän alttiita vaikuttaa tai sekoittavia eksogeeniset vastuita. Rajoitukset Tutkimuksemme sisältävät erot genotyypityksen alustoja, kuten 17 SNP analyysissä ei sisälly PanScan I alustalla. Lisäksi vaikka laaja laadunvalvonta nostettu, verenkierrossa 25 (OH) D tutkittiin kahdessa eri paikassa, käyttöön mahdollisia Erän vaikutuksia tai muita vaihteluita labs ja mittauksia.

Johtopäätös

meidän tulokset eivät tue yhdistyksen välillä yhteisiä geneettisiä variantteja, että D-vitamiinin metaboliareitti ja haimasyövän riskiä, ​​vaikka suuri otoskoko ja kykyä arvioida vaikutusta toimenpiteen muuttamista kierrättämällä D-vitamiinin pitoisuus. Tulevaisuuden tutkimus pitäisi tutkia muita väyliä, joiden kautta D-vitamiinin saattaa liittyä riski haimasyöpä; esimerkiksi tutkimuksiin geenin ravinteiden yhteisvaikutukset variantit alavirran signaalireittien, joihin vitamiinia

tukeminen Information

S1 Taulukko. Sukupuolen ja iän jakaumat tapauksissa ja valvontaa mukaan analyysiin, erotettu vaihe.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0117574.s001

(DOC)

S2 Taulukko. Mukana tutkimuksissa ja niihin liittyvien Institutional Review Boards.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0117574.s002

(DOC)

S3 Taulukko. Täydellinen SNP (n = 213) ja liittyvät geenit (n = 11) sisältyvät analyysiin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0117574.s003

(DOC)

S4 Taulukko. Pathway analyysi haimasyövän riskiä ja geeni setit D-vitamiinin reitissä erotettu PanScan vaihe.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0117574.s004

(DOC)

S5 Taulukko. Vitamiini-D liittyvän yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t), jossa p-arvot 0,05 ja haimasyövän riskiä, ​​erotettuna PanScan vaihe.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0117574.s005

(DOC)

Kiitokset

Tekijät myöntävät panosta henkilöstön Cancer Genomics Research Laboratory (CGR). Erityisesti haluaisimme kiittää Aurelie Vogt, Xiang Deng, belynda Hicks ja Amy Hutchinson sekä CGR Infinium ja CGR Production genotyypin joukkueet kuten Salma Chowdhury, Kedest Teshome, Kerrie Lashley, Herbert Higson ja Michelle Manning arvokkaasta apua kaikkialla projekti. Haluamme myös kiittää Preethi Raj hänen apua valmistelussa jättämisen.