Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Diabetes (DM) on mahdollista vaikuttaa synnyssä, hoito, ja lopputulos haimasyövän . Tutkimuksessa arvioidaan vaikutusta DM on haimasyövän säilymiseen.

Methods

Teimme retrospektiivinen kohorttitutkimus päässä Veterans Affairs (VA) Keski Syöpärekisteri (VACCR) haimasyövän tapausten välillä 1995 ja 2008. DM ja no-DM tapausta tunnistettiin liitännäissairauksia tiedot. Univariate ja monimuuttuja-analyysi suoritettiin. Useita imputointia menetelmää käytettiin tilille puuttuvaa muuttujia.

Tulokset

8466 tapauksia haimasyövän DM tila oli tiedossa 4728 tapauksissa, jotka kuuluivat tähän analyysiin. Urokset osuus 97,7% tapauksista, ja 78% oli valkoisia. Kokonaiselinaikaan 4,2 kuukautta DM ryhmässä ja 3,6 kuukautta ei-DM ryhmä. Monimuuttuja-analyysi, DM oli HR = 0,91 (0,849-0,974). Tämä havainto kesti huomioidaan puuttuvat muuttujien käyttämällä useita imputations menetelmää kanssa HR DM ryhmässä 0,93 (,867-0,997).

Johtopäätökset

Tuloksemme ehdottavat DM liittyy riskin väheneminen kuoleman haimasyövän. Jatkotutkimuksissa olisi suunnattava tutkivat tätä yhdistys, erityisesti vaikutus DM lääkkeitä syövän tuloksista.

Citation: Beg MS, Dwivedi AK, Ahmad SA, Ali S, Olowokure O (2014) vaikutus diabetes on tulos Haimasyöpä. PLoS ONE 9 (5): e98511. doi: 10,1371 /journal.pone.0098511

Editor: Christopher Heeschen, Espanjan National Cancer Center (CNIO), Espanja

vastaanotettu: 28 helmikuu 2014; Hyväksytty: 4. toukokuuta 2014; Julkaistu: toukokuu 30, 2014

Copyright: © 2014 Beg et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tehtiin tuella National Institutes of Health (NIH) avustus (KL2TR00103) myönnetään MSB. Sisältö on ainoastaan ​​vastuulla kirjoittajien ja ei välttämättä edusta näkemykset NIH. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haimasyöpä on syy huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta sekä tehokkaampien hoitomenetelmien kehittäminen puuttuvat. Vuonna 2012 oli arviolta 43920 uutta tapausta ja 37390 kuolemantapaukset haimasyöpä Yhdysvalloissa [1]. 5 vuoden eloonjäämisaste potilaiden haimasyöpä on vähemmän kuin 5%, mikä tekee haimasyöpä neljänneksi yleisin syy syöpään liittyvän kuolleisuuden Pohjois-Amerikassa [2]. Diabetes mellitus (DM) esiintyy jopa 68%: lla haimasyöpä 40% kehittää DM vuonna edeltävien 36 kuukauden niiden syövän diagnosointiin [3]. DM on myös tunnustettu riskitekijä kehittämiseksi haimasyövän [4].

kehitys DM potilailla, joilla on haimasyöpä on todennäköisesti pitkään tekijöiden yhdistelmä johtaa selvä lasku haiman β solujen toimintaa ja syvällinen perifeeriseen insuliiniresistenssiin. Potilaat, joilla on kehittynyt PC näyttö monet aineenvaihdunnan poikkeavuuksia nähdään tyypin 2 DM kuten glukoosi-intoleranssi, lisääntynyt maksan glukoosin tuotannon ja insuliiniresistenssin [3], [4]. Insuliiniresistenssi voi johtaa lisääntyneeseen lihasten proteolyysiä sekä edistää eston proteiinianaboliaa joka voi johtaa kuihtuminen, oireyhtymä ominaista huomattava menetys rasva- ja luustolihasvaurio [5], [6]. Haimasyövän potilaille, joilla on kakeksia epätodennäköisemmin tehdään parantavaan leikkaukseen ja on lisääntynyt leikkauksen jälkeisiä kuolleisuutta [4], [7]. Kuitenkin on olemassa yhä useammin vuorovaikutusta käytetään yleisesti DM lääkkeillä, joilla on syövänvastainen merkitys, joka voi edelleen vaikuttaa lopputulokseen haimasyövän [8]. Siksi etiologiaa diabeteksen, vaikutus insuliiniresistenssiä liittyvän kakeksian, sekä DM hoito, on mahdollista vaikuttaa haimasyövän lopputulokseen.

Methods

Ethics lausunto

Tämä tutkimus on retrospektiivinen analyysi olemassa olevan syövän rekisteriä. Deidentified tietoja oli saatavilla ladata VA Intranet. Aineisto näytetty tammikuussa 2010. Tässä tutkimuksessa mukana tutkimuksessa tietoa olemassa olevasta lähteestä, joka waspublicly saatavissa ja tiedot tallennettiin tavalla, joka aiheita ei voitu tunnistaa. Tämä tutkimus voidaan pitää vapautettu IRB tarkastelun mukaisesti NIH Office of Aihe Research (45 CFR 46,101 (b) (4)). Tämä tutkimus määritettiin olevan ”vapautettu” Institutional Review Board (IRB) tarkastelun, jonka UT Southwestern Medical Center IRB.

Teimme retrospektiivinen kohorttitutkimus tutkia yleistä (OS) oli erilainen haimasyövän tapauksissa DM verrattuna niihin, joilla ei ole-DM. Tiedot uutettiin Veterans Affairs Keski Syöpärekisteri (VACCR), jossa lasketaan yhteen syöpä tietoja Veterans Affairs (VA) eri puolilla Yhdysvaltoja. Viitepäivä varten VACCR on 1. tammikuuta 1995. PC tapausta VACCR vuosien 1995 ja 2008 olivat mukana ja DM asema yhdessä demografisen, syövän patologia ja hoito, elämäntapa tiedot kerättiin. Kaikki tuntemattomat DM tila tapaukset jätettiin pois tutkimuksesta.

Päätulosmuuttuja, kokonaiselinaika (OS), mitattiin alkaen diagnoosi asti kuolinpäivä tai viimeisimmän seuranta (sensuroitu). Tärkeimmät altistus muuttuja tässä tutkimuksessa oli tiedossa läsnäolo tai puuttuminen DM. Kaikkiaan 11 kofaktoreita (DM, ikä, sukupuoli, rotu, alkoholi, tupakka, ensisijaisesta, vaihe, leikkaus, kemoterapiaa ja sädehoitoa) katsottiin analyysissä. Ikä diagnoosi esitettiin käyttäen keskiarvo ja keskihajonta. Mediaani seuranta arvioitiin ja raportoitava yhdessä alue. Kategorisen muuttujat raportoitu käyttävät taajuuksia ja mittasuhteet. Vaikutuksen arvioimiseksi kofaktorien OS, yhden muuttujan ja monimuuttuja Coxin suhteellisten riskien kehitettiin. Tulokset yhden muuttujan Coxin mallien raportoitu käyttäen oikaisematon riskisuhde (UHR) kanssa 95%: n luottamusväli (CI), kun taas oikaistu riskisuhde (AHR) ja niiden 95% CI käytettiin ilmoittamaan vaikutuksen kofaktoreita monimuuttujaisen Coxin mallissa.

mukautumaan puuttuvia tietoja useiden syyksi (MI) käytettiin käyttäen Markovin ketju Monte Carlo (MCMC) -menetelmää [9] – [11]. Laskennalliset arvot on pyöristetty ja rajoittuu aikana imputointia jotta laskennalliset arvot vastaavat muotoa havaittujen arvojen sekä nykyisiä alueita. MI perustuu oletukseen, että puuttuvat arvot riippuvat muiden muuttujien aineisto so puuttuu satunnaisesti (MAR). Sen määrittämiseksi, puuttuvat tiedot oli MAR arvioimme Tetrachoric Korrelaatio ja Pearsonin korrelaatiota puuttuvia muuttujia ja muita muuttujia sisältyvät monimuuttuja mallissa. Mitään merkittävää korrelaatiota ei löytynyt enemmistö muuttujan tukevat että puuttuvat tiedot puuttui sattumanvaraisesti. MI menettely arvioiden n (tässä, me pidetään n = 5) täydellisiä tietoja. Kukin tietojoukko analysoitiin Coxin regressiomallin. Lopuksi, tulokset kustakin Cox mallien yhdistettiin laskea mallin arvioita. Vaikutuksen arvioimiseksi useiden imputations vertasimme tuloksia Cox mallin kehitetty ilman kaikki puuttuvat tiedot sekä sisällyttämällä ”puuttuu” kuin tason katsotaan vaihtelevan. Kaplan Meierin käyrä rakennettiin OS. P-arvot alle 5% pidettiin merkittäviä tuloksia. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS 9.2.

Tulokset

Yhteensä 8466 haimasyövän tapauksessa havaittiin päässä VACCR. DM tila tunnettiin 4728 tapauksissa. Siten yhteensä 3738 tapaukset jätettiin pois analyysistä. Keski-ikä oli 67,2 vuotta, 97,7% tapauksista oli miehiä ja 51,9% syövistä peräisin pään haima. Vaihe IV sairaus oli läsnä 46,5% tapauksissa (taulukko 1).

4728, 70 tapauksissa oli puuttuu seurata tietoja. Survival analyysi suoritettiin jäljellä 4658 tapauksia. Mediaani seuranta oli 3,6 (kvartiiliväli: 1,3-7,4) kuukautta. Mediaani OS oli 3,8 tutkimusryhmässä. DM potilaalla oli pidempi mediaani verrattuna ei-DM potilailla (4,2 vs. 3,6 kuukautta, p = 0,04) (taulukko 2). Tasoittamattomina analyysi, kaikki muuttujat kuten DM havaittiin liittyvän OS paitsi rotu ja alkoholia (taulukko 3). Monimuuttuja-analyysi, DM, ikä, tupakointi, tautipaik-, vaihe, kemoterapia ja kirurgia liittyivät OS taas rotu, alkoholi ja sädehoito ei todettu liittyvän (taulukko 3). DM potilailla oli 9% pienempi riski kuolla verrattuna ei-DM potilaalla (AHR: 0,91, p = 0,006) jälkeen ohjataan muille muuttujat (taulukko 3). Tilastollisesti merkittävä ero DEM asema ei havaittu, kun kuitenkaan kaikki puuttuvat muuttuvan tiedon (taulukko 4). Lopuksi useat imputations suoritettiin kaikki puuttuvat kofaktorin (taulukko 4). Toistuvassa syyksi lukeminen puuttuvien havaintojen DM potilailla oli pienempi riski kuolema kuin ei-DM jälkeen ohjata muita kofaktoreita tutkimuksessa [HR: 0,93, p = 0,0397]. Siksi toteamukset monimuuttuja analyysissä olivat yhdenmukaisia ​​jälkeen MI puuttuvista tiedoista.

Keskustelu

analyysi laaja kansallinen tietokanta viittaa siihen, että DM on liittynyt parannus haimasyövän lopputulokseen. Vaikutus DM tila OS oli vaatimaton ja sen todettiin olevan johdonmukaisia ​​oikaistun monimuuttuja analyysiä tai ilman MI puuttuvia tietoja. Olemassa kirjallisuutta yhdistys johtuu suureksi osaksi pienempien ikäluokkien ja tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Raportit ovat ehdottaneet, että DM on liittynyt huonompi tulos, jos potilaalla on haiman adenokarsinooma [12] – [15]. Eri etiologies on ehdotettu lisääntynyt kuolleisuus haimasyövän potilaille DM. Näitä ovat muun muassa käsittely insuliinista, lisääntynyt hyötyosuus insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1 (IGF-1) yhdistettynä lisääntyneeseen IGF-1-reseptoreihin haimasyövän [16] – [18]. Yksi suurimmista tutkimuksista osoittaa DM liittyi lisääntynyt PC kuolleisuus johtuu Cancer Prevention Study II (CPS-II) prospektiivinen kuolleisuus tutkimus 1,2 miljoonaa amerikkalaista [19]. Kun taas CPS-II on suuri, prospektiivinen tutkimus, tutkijat tukeutunut potilas itse raportoidut tiedot perustason tutkimuksesta, joka tehtiin vuonna 1982. Koska kuolinsyy varmistettiin kautta National Death indeksin vuonna 1998, tämä tutkimus voi olla kykenemätön tunnistamaan muutos DM tila keskuudessa enrollees tuona aikaväli. Koska suuri osa haimasyövän potilaista kehittyy DM kahden vuoden kuluessa syövän diagnoosi, merkittävä osa DM tapausta todennäköisesti menetetty. Tarkempi arvio DM asema olisi läsnä DM aikaan haimasyövän diagnoosin. Lisäksi kynnyksellä uuden DM lääkkeitä, hallintaan DM on parantunut huomattavasti viime vuosikymmenten aikana vaikuttavia selviytymistä diabeetikoille yleensä. Toinen yhden laitoksen tutkimuksessa ehdotetaan DM yhdessä kohonnut verenpaine, sydän ja keuhkoahtaumatauti ennustettu potilaita suuri riski ennenaikaisen kuolleisuuden haiman resektio, mutta tämä vaikuttaa riskiluvun potilailla etäpesäkkeitä ei ole tutkittu [20] .Nämä havainnot huonon ennusteen haimasyövän DM ei ole vahvistettu muissa tutkimuksissa, jotka ovat osoittaneet DM potilailla on samanlainen esitys, vaihe, selviytyminen ja leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita kuin ei-DM potilaalla [21] – [23]. Analyysimme on suuri, kansallinen tietokanta VA keskuksia. VA-järjestelmä on hyötyä on yksi maksaja järjestelmä, jossa sosiodemografiset tekijät, pääsy terveydenhoitoon ja vakuutusturva ei saa vaikuttaa sairaanhoidon toimitus, ja siksi mahdollistaa paremman vertailun vaikutuksen DM on haimasyövän lopputulokseen.

taustalla olevaa mekanismia tiiviissä DM ja haimasyöpä ei ole täysin selvä, mutta on mahdollista tarjota terapeuttisen mahdollisuuden. Tämä mekanismi voi olla seurausta haiman beetasolujen korvaaminen syöpäsolujen perin ajateltiin, vaan seurauksena syöpäsolujen indusoimaan tilassa perifeeriseen insuliiniresistenssiin. Myöhemmin käsite tukee se seikka, että DM on osoitettu parantavan jälkeen PC resektion [24]. Myös muut tekijät voivat olla leikkiä, kuten insuliinin ja beetasolujen autovasta jotka ovat johtuneet yleisyydestä DM haimasyövän [25]. Useita tutkimukset ovat osoittaneet yhdistyksen DM ja lisääntynyt riski haimasyövän, verrattuna ei-DM väestöstä. Kaksi meta-analyysit ovat ehdottaneet suhteellinen riski haimasyövän on käänteisesti yhteydessä kestoa DM on suurin riski haimasyövän todettu potilailla diagnosoitu DM alle 1 vuoden [26], [27].

Sadeghi et al arvioitiin vaikutusta DM hoidon tuloksista haimasyövän yhdestä instituutio ja ehdotti rooli metformiinin parantamiseen tuloksista diabeetikoille haimasyöpä [8]. Tämä potentiaali antineoplastinen vaikutus metformiinin on myös nähtävä vastauksena neoadjuvant hoidon rintasyövän, jossa on korkeampi patologinen täydellinen hoitovaste metformiinia [28]. Ilmiö paraneminen syövän tulos näyttää erityisiä metformiinin ja ei nähdä insuliinin tai sulfonyyliurean [29]. Metformin käyttö on myös yhteydessä alentuneeseen haimasyövän riskiä, ​​ilmiö ei nähdä insuliinilla tai eritystä [30]. Lääkitys tiedot eivät ole helposti saatavissa syöpärekisterit, kuten VACCR, ja sellaisenaan ei ollut saatavilla analyysimme. Kuitenkin yksi mahdollinen selitys parannetun tulos DM-ryhmässä voi heijastaa metformiinia vaikutus. Toisin kuin muut suuremmat syöpään tietolähteitä, potilaat VACCR on yhdenmukaiset mahdollisuus terveydenhuoltoon luonteen vuoksi yhden maksajan VA lääketieteellinen järjestelmä. Sinänsä suurempi osa potilaista ovat todennäköisemmin asianmukaisista DM hoito, joka sisältää tyypillisesti metformiinin etulinjassa ainetta, ja se voi kumota mahdolliset haitalliset vaikutukset insuliiniresistenssiin tai IGF-1 eloonjäämiseen ja osuus parantunutta selviytymisen havainnot.

Toinen selitys takana ristiriitaisia ​​tuloksia DM on haimasyövän ennuste voidaan erilaiset pathophysiological mekanismeja tapauksissa, joissa on pitkäaikainen DM verrattuna niihin, jotka kehittävät DM lähellä niiden haimasyöpä diagnoosi. Näytteessä resektoidun haimasyövän tapauksissa Ben ym osoitti, että vaikka niillä, joille kehittyi DM 2 vuoden kuluessa haimasyövän diagnoosi oli huono ennustetekijöiden ominaisuuksia patologian ja elinajan, mutta ennustetta pitkäaikainen DM potilaalla ei ollut huonompi verrattuna ei-DM potilaalla [31]. Tietokanta analyysit kuten meidän ovat luontaisesti pysty erottamaan nämä kaksi ryhmää DM tapaukset todennäköisesti edustavat kahta eri potilasryhmissä.

rajoitukset Tutkimuksemme sisältävät liittyvät kysymykset kaikkein laaja tietokanta tutkimuksissa. Analysoimme samanaikaisia ​​sairauksia koodaus siinä VACCR joka tallentaa jopa kuusi oheissairauksia tapauskohtaisesti. Kun taas saatavuus comorbid olosuhteet VACCR on merkittävä vahvuus tutkimuksen ja sallitut Tämän analyysin eri näkökohtia DM historian kuten kesto, esiintymisen jälkeen haimasyöpä diagnoosin, ja tyyppi DM hoitoja (biguanidit, sulfonyyliureat, insuliini jne) olivat ei tunnettu. Lisäksi, muita samanaikaisia ​​olosuhteet, mukaan lukien kohonnut verenpaine, sepelvaltimotauti, dementia, ja edellinen syövän diagnoosia ei erikseen arvioida tässä analyysissä. Kukin näistä tekijöistä voi itsenäisesti vaikuttaa lopputulokseen haimasyövän ja optio lisäarviointia, mieluiten suuremmassa ennakoiva tutkimus keskittyen erityisesti DM lääkkeitä ja vuorovaikutuksen comorbid olosuhteissa. Vaikutus DM tilan OS ei ollut tilastollisesti merkitsevä taso jälkeen ilman puuttuu kovariaatin tietoa. Tämä on selitettävissä pienentyminen voima havaita merkittäviä eroja selviytymisen välillä DM ja ei-DM potilaalla jälkeen ilman kaikki puuttuvat tiedot. Moninkertainen imputations menetelmät analyysimme on tiukka ja pätevä strategia käsitellä puuttuvat arvot. Jokainen puuttuvat arvot korvataan uskottavalta arvoja, jotka edustavat epävarmuus oikea arvo kohdistaa ja säilyttää valta.

analyysi suuren yhden maksajan kansalliseen tietokantaan ehdottaa parantunut selviytymistä ja vähentää riskiä kuolemaan DM väestön . Kun taas syyt nämä havainnot eivät ole täysin selvillä tästä analyysi, nämä löydökset voivat olla funktio korkeat metformiinin käyttö keskuudessa DM potilaista VA järjestelmään [32]. Myös potilaat VA järjestelmässä on yhdenmukaiset terveydenhoitopalvelujen, siis sosiodemografisten tekijöiden voi olla pienempi rooli päätettäessä sairauksien hoidossa ja voi selittää havaintoja. Huolimatta edellä mainitut rajoitukset, jotka vaikuttavat eniten tietokannan analyysien, nämä havainnot ovat kiehtovia, ja on vahvistettu, että suuri, mieluiten mahdollinen, tutkimus yksityiskohtaisen analyysin DM lääkkeitä ja yhteydessä muiden samanaikaisia ​​sairauksia. Ymmärtämään paremmin molekyylimekanismeja leikkiä oncogenesis, kuten nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) reitin, on osoittanut, että vuorovaikutus DM ja syöpä on paljon monimutkaisempi kuin alun perin ajateltiin. [33] Siksi parempi käsitys vuorovaikutuksen DM ja haimasyöpä on välttämätöntä soveltaa näitä edistysaskeleita klinikalla.