Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Useat tutkijat ovat ehdottaneet, että rs4779584 (15q13.3) polymorfismi liittyy suurentunut riski sairastua peräsuolen syöpä (CRC). Kuitenkin viime tulokset ovat vakuuttavia. Olemme käsitelleet tätä kiistaa suorittamalla meta-analyysi suhdetta rs4779584 on

GREM1-SCG5

ja peräsuolen syövän.

Methods

Valitsimme 12 tapaus-verrokki tutkimuksessa, joihin osallistui 11769 tapauksia CRC ja 14328 terveillä verrokeilla. Yhdistys välinen rs4779584 polymorfismin ja CRC tutkittiin yleistä kerroinsuhde (OR), jossa on 95%: n luottamusväli (CI). Käytimme erilaisten geneettisten malli tutkii, Herkkyysanalyysien ja arvioinnit bias meidän meta-analyysi.

Tulokset

GREM1-SCG5

rs4779584 polymorfismien liittyivät CRC kaikissa geneettisen malleja, jotka tutkittiin tämän meta-analyysi 12 tapaus-verrokki tutkimuksissa.

Johtopäätös

GREM1-SCG5

rs4779584 polymorfismit voivat lisätä riskiä sairastua peräsuolen syöpä.

Citation: Yang H, Gao Y, Feng T, Jin TB, Kang LL, Chen C (2014) meta-analyysi rs4779584 polymorfismin ja peräsuolen syöpäriski. PLoS ONE 9 (2): e89736. doi: 10,1371 /journal.pone.0089736

Editor: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 23 marraskuu 2013; Hyväksytty: 22 tammikuu 2014; Julkaistu: 24 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National 863 korkean teknologian tutkimus- ja kehittämisohjelma (nro 2012AA02A519). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin maligniteetti ja neljänneksi yleisin syy syöpään liittyvät kuolemat maailmassa [1]. Esiintyvyys CRC kasvaa joka vuosi [2], [3]. Vaikka CRC on heterogeeninen sairaus, potilaat joilla on pitkälle edennyt sairaus on yleensä huono ennuste [4]. Kehittäminen CRC vaikuttavat elämäntapaan ja ruokavaliotekijät. Lisäksi ennusteen potilailla, joilla on CRC on suurelta osin vaikuttaa geneettiset tekijät [5] – [7]. Nykyiset tiedot viittaavat siihen, että rs4779584 polymorfismi sisällä 15q13.3 geenivirhe liittyy suurentunut riski sairastua peräsuolen syöpään [8] – [16]. Rs4779584 välissä

GREM1

ja

SCG5

geenejä.

GREM1

koodaa gremlin 1, joka on signalointikaavio molekyyli transformoivan kasvutekijä-β (TGF-β) kautta. TGF-β signalointi on osallisena tuumorin invaasiota ja etäpesäkkeiden [17].

SCG5

koodaa secretogranin V, joka on tärkeä neuroendokriini signalointi molekyyli, joka näyttää vaikuttavan solujen lisääntymistä paksusuolessa perustuu ravinteiden saatavuuden tai systeemisiä hormonaalisia vaikutuksia [18].

Useat tutkimusryhmät ovat raportoitiin assosiaatioita tämän yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja riski CRC. Koska yksittäinen tutkimukset ovat usein alitehoinen riittämättömien otoskoot, tulokset menneisyyden tutkimusten ovat riittämättömät. Niinpä teimme meta-analyysi täsmällisemmin luonnehtia assosiaatiota rs4779584 polymorfismin ja peräsuolen syövän.

Materiaalit ja menetelmät

2.1 Haku Strategia ja valintaperusteet

etsinyt viisi sähköisiin tietokantoihin (PubMed, Medline, Web of Knowledge, CNKI, ja Google Scholar) tunnistaa oikeutettuja tutkimuksia, jotka julkaistiin ennen syyskuuta 2013. Artikkelit etsittiin seuraavia avainsanoja: ”peräsuolen syöpä”, ”rs4779584”, ”polymorfismi ”ja” SCG5 tai GREM1 ”. Olemme myös täydennetty tämä haku tarkistamalla viiteluettelot kaikki noudetun julkaisujen ja tunnistaa osuvilla artikkeleita.

Seuraavat kriteereillä käytettiin tunnistamaan artikkeleita meidän meta-analyysi. (1) Tutkimukseen osallistui sukulaisyksilöistä. (2) riittävästi genotyypin tiedot esitettiin sallimaan laskettaessa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmille alueille). (3) Tutkimuksessa kuvataan selkeästi diagnoosia CRC ja lähteet tapauksista ja valvontaa. (4) genotyyppijakauman noudattanut Hardy-Weinberg tasapaino (HWE). Lisäksi meillä ulkopuolelle arvioita ja tarpeeton tutkimuksia. Lopuksi valitaan 11 käytettävissä tutkimuksista, johon osallistui 11769 tapauksia CRC ja 14328 terveillä verrokeilla.

2.2 Data Extraction

Kaksi tutkijat käytetään standardoitua lomaketta itsenäisesti poimia tietoja parantaa luotettavuutta tuloksia. Seuraavat tiedot kustakin uutettiin tutkimus: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, etnisyyden (maa), lähde valvonta, tapausten määrä ja valvonta sekä genotyyppi taajuudet tapauksista ja valvontaa.

2.3 TILASTOANALYYSI

Kaikki analyysit suoritettiin STATA Version 11.0 ohjelmisto (Stata Corp, College Station, TX). Kaikki P-arvot tässä tutkimuksessa olivat kaksipuolisia, ja P = 0,05 asetettiin raja-arvo tilastollista merkittävyyttä. Arvioimaan assosiaatiot rs4779584 polymorfismien ja riski CRC, yhdistettyjen kerroinsuhde (OR) ja liittyy 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin. Käytimme seuraavia malleja laskemiseen eri syrjäisimmille alueille: alleeli malli (A vs.), lisäaine geneettinen malli (AA vs. aa), hallitseva geneettinen malli (AA + Aa vs. aa), ja resessiivinen geneettinen malli ( AA vs. Aa + aa). Jos P-arvo oli suurempi kuin 0,100 mukaan Q-testi, viitaten siihen, ettei heterogeenisuus tutkimusten yhteenvedossa OR arvion kunkin tutkimuksen laskettiin jonka kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä). Muutoin random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian-Laird menetelmä) suoritettiin. Heterogeenisyys arvioitiin kanssa Cochran Q-tilasto, ja P 0,05 pidettiin osoituksena tilastollisesti merkittävä heterogeenisyys [19]. Olemme myös määrällisesti vaikutusta heterogeenisyys kanssa I

2 testi [20]. Ohjeena, I

2-arvot vaihtelivat 0: 100%: iin, ja arvot 25%, 50%, ja 75% katsottiin edustavan alhainen, kohtalainen, ja korkea epäyhtenäisyys, vastaavasti. Suppilo juoni vedettiin arvioida julkaisun harhat. Testi ehdotti käytettiin testaamaan suppilo-juoni symmetria. Tämä testi mukana rakentamassa regressiomallia, jossa standardoitu arvio koko vaikutus oli riippuva muuttuja, ja käänteistä keskivirhe oli riippumaton muuttuja. Jos siepata oli merkittävästi erilainen kuin nolla, arvio vaikutuksen katsottiin puolueellinen. Merkitys Yhdistettyjen OR määritettiin Z testi. Kukin tutkimus poistettiin vuorotellen Herkkyysanalyysien ja loput tutkimukset analysoitiin uudelleen arvioimiseksi vakautta tuloksia.

Tulokset

3.1 Ominaisuudet Mukana Studies

mukaan haku tunnistimme 92 mahdollisesti merkitystä artikkeleita. Perusteella abstraktin, 32 tutkimukset käytiin läpi kokonaisuudessaan. Louhittaessa, datan, 21 artikkelia poistettiin, koska näistä artikkeleista ei sisältänyt tapaus-verrokki tutkimuksissa. Niistä 11 paperit, neljä paperit ilman riittäviä tietoja ja yksi artikkeli, joka ei sopinut HWE laskutoimitusten aikana. Lopuksi valittu 6 tutkimusten oikeutettuja. Kun meidän meta-analyysissä havaittiin, että valitut Aasian väestöstä oli erittäin heterogeeninen. Lopulta valitsimme 12 riippumatonta tapausverrokkitutkimukset 4 esineiden mukana 11769 tapauksia CRC ja 14328 terveillä verrokeilla meidän meta-analyysi. Ominaisuudet tutkimuksissa, on lueteltu taulukossa 1. Vuokaavio tutkimuksen valinta kuvassa 1.

3.2 Meta-analyysi tietokannat

Eri geneettistä mallia käytettiin meidän analyysi (taulukko 2). Sen jälkeen kokoamalla kaikki valitut tutkimusten meta-analyysi, huomasimme, että rs4779584 polymorfismi oli merkitsevästi liittyy suurentunut riski CRC valkoihoisilla koehenkilöillä. Seuraavat tulokset saatiin: in lisäaine mallissa (TT vs. CC; OR = 1,44, 95% CI: 1,28-1,61; TT vs. CT; OR = 1,29, 95% CI: 1,15-1,45); in hallitseva malli (TT /TC vs. CC; OR = 1,15, 95% CI: 1,07-1,24); että väistyvä malli (TT vs. CC /CT; OR = 1,38, 95% CI: 1,24-1,55). Metsäviljelmien varten rs4779584 lisäaineluokkaan geneettisten mallien esitetään kuviossa 2.

3.3 Testaus heterogeenisuus

Merkittävät heterogeenisyys olemassa kaikissa geneettisen mallit (taulukko 3) . Valittu Aasian väestöstä oli erittäin heterogeeninen. Näin ollen meidän ei sisältynyt Aasian väestöstä meidän meta-analyysi. Emme kuitenkaan verrata OR Aasian väestön että Euroopan väestöstä.

3.4 Bias Diagnostics

Begger n suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testi tehtiin arvioimiseksi julkaisu harhat valitun tutkimuksissa. Muoto suppilon tontin julkaistavaksi bias näytti olevan symmetrinen, vaikka jonkin verran epävarmuutta symmetrisyys (kuva 3). Arvio vaikutuksen katsottiin puolueellinen. Vuonna väistyvä malli (TT vs. CC /CT), saadut tulokset Begger testi (P ​​= 0,45) ja Egger n lineaarisen regression testi (t = 0,42, P = 0,682) eivät osoittaneet todisteita julkaisu puolueellisuudesta. Lisäksi 95%: n luottamusväli (95% CI: -1,73-+2,54) mukana nolla, mikä osoittaa puute julkaisun puolueellisuudesta. Muita geneettisiä malleja ehdotti myös puute julkaisun puolueellisuudesta.

3.5 herkkyysanalyysi

Herkkyys analyysit suoritettiin jälkeen peräkkäin poistamisen jokaisen tukikelpoisten tutkimus. Tätä lähestymistapaa pidetään välttämättömänä askeleena analysoitaessa useita ehtoja. Merkitys yhdistettyä syrjäisimpien ei vaikuttanut mikään yksittäinen tutkimus resessiivinen geneettinen malli (kuva 4), mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti varmana.

Keskustelu

Yhä useammat of tutkimusten mukaan rs4779584 polymorfismi liittyy lisääntynyt alttius peräsuolen syöpä. Kuitenkin tulokset menneiden tutkimukset ovat olleet kiistanalaisia, joidenkin tutkimusten tukevat merkittävää yhteyttä, kun taas toiset kumota tätä yhdistystä. Esillä olevassa tutkimuksessa, jotta varmistetaan, että rs4779584 polymorfismi on rooli kehittämisessä CRC teimme meta-analyysi 12 riippumattoman tapausverrokkitutkimukset, johon kuului 11,769cases ja 14328 valvontaa. Merkittävä havainto on nykyisen meta-analyysi oli, että 15q13.3 rs4779584 oli riskitekijä CRC Kaukasian väestöstä. Verrattuna edelliseen meta-analyysit, analyysimme sisältyy suurempi määrä tutkimuksia. Siksi suurempi otoskoko ja lisääntynyt tilastollinen voima saatiin. Lisäksi esillä meta-analyysiin sisältyi hyväksyttävän laadun arviointijärjestelmä, minimoi mahdollisuudet harhaa.

tilastollisesti merkitsevä taso heterogeenisyys havaittiin Aasian väestöstä, mutta ei valkoihoisilla. Niinpä eliminoidaan Aasian väestö (Chinese ja Hong-Kong Chinese) meidän meta-analyysi. Lisäksi tiedot HapMap (https://www.hapmap.org/) osoittivat, että T oli pieni alleelin Kaukasian väestöstä, kun taas se on merkittävä alleeli Aasian väestöstä. Eri Alleelifrekvenssien eri etnisten ryhmien voi selittää näitä poikkeamia. Heterogeenisyys voi johtua monista tekijöistä, kuten erot ominaisuuksien valvonta, monipuolinen genotyypitysmenetelmiä, pieni otoskoko, ja sekapopulaatioon eri maantieteellisillä alueilla.

Rs4779584 sijaitsee välillä

GREM1

ja

SCG5

. Jaeger et ai. [9] oli raportoi ensimmäisenä, että

GREM1

–

SCG5

oli vahvasti liittyy suurentunut riski CRC (varten rs4779584, P = 4,44 x 10

-14). Vaikka funktionaalinen merkitys

GREM1

rs4779584 ei ole täysin ymmärretty, tutkimukset osoittavat, että

GREM1

karttoja ihmisen kromosomin 15q13-q15, nimenomaan 15q13.3 [21]. Gremlin1 (

GREM1

) on luun morfogeneettinen proteiini (BMP), antagonisti ja oletetun angiogeneesin moduloiva proteiinia.

GREM1

on vaiennetaan promoottori hypermetylaation ihmisen maligniteettien [22]. Paksusuolessa,

GREM1

on yksi useista BMP antagonistien tuottama sub-epiteelin myofibroblasteja.

GREM1

sitoo ja inaktivoi ligandit BMP2 ja BMP4, jotka on ensisijaisesti tuotettu inter-umpipohjukan stroomasolujen [13]. Gremlin 1 on signalointi osa TGF-β-reitin, joka tukahduttaa solujen lisääntymistä ja moduloi solujen invaasiota, immuuni asetus, ja kasvain microenvironment [23]. On yleisesti hyväksytty, että liiallinen tuotanto ja /tai TGF-β kasvainsolujen edistää syövän etenemisen mekanismit, ovat lisääntynyt kasvaimen neoangiogeneesiä, soluväliaineen tuotanto, säätelyä proteaaseja, ja inhibitio immuunivalvonnan syövän vastaanottavassa [24], [25]. TGF-β /BMP-reitin tärkeä rooli peräsuolen kasvaimien syntyyn [26], [27]. Erityisesti

GREM1

aloittaa ja ylläpitää tärkeitä kehitys- ja sairauteen liittyvää toimintaa. Siten

GREM1

saattaa lisätä kasvainten leviämisen kautta strooman vaikutuksia [28]. Vaikka

SCG5

on geneettisesti ja toiminnallisesti vähemmän kriittinen ehdokas kuin

GREM1

neuroendokriinisiä signalointi johon SCG5 voi vaikuttaa solujen lisääntymistä paksusuolessa perustuu ravinteiden saatavuuden tai systeemisiä hormonaalisia vaikutuksia [18].

oli rajoituksia myös meta-analyysi. Ensinnäkin, vain julkaistuja tutkimuksia sisällyttää esillä meta-analyysi. Toiseksi, meidän meta-analyysi perustui oikaisemattomaan syrjäisimpien arvioihin, koska ei kaikissa tutkimuksissa raportoitu oikaistun syrjäisimmille alueille. Lisäksi tapauksissa, joissa säädetty syrjäisimpien alueiden esiteltiin, syrjäisimpien alueiden eivät tarkistetaan samalla mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten etnisen alkuperän, iän, sukupuolen tai maantieteellinen jakauma. Lopuksi, meidän meta-analyysi keskittyy yhteen väestöstä (valkoihoisesta väestöstä). Me ulkopuolelle Aasian väestön vuoksi suhteellisen pieni otoskoko ja merkittävää heterogeenisyyttä.

Johtopäätös

Yhteenvetona tämä meta-analyysi antaa luotettavaa näyttöä siitä, että

GREM1-SCG5

rs4779584 polymorfismi voi olla riskitekijä CRC keskuudessa valkoihoinen aiheista. Lisäksi tuleva tutkimuksia yhdessä vaikutukset geenien ja ympäristön voivat parantaa nykyistä tietämystä assosiaatioita

GREM1-SCG5

rs4779584 ja riski sairastua peräsuolen syöpään. Lisätyötä auttaa selventämään kliinisiä ja biologisia vaikutuksia näiden yhdistysten.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089736.s001

(DOC) B