Krooninen sairaus

tiivistelmä

Kallikrein liittyviä peptidaasi, KLK4, on osoitettu olevan merkitsevästi yliekspressoituvan eturauhaskasvaimissa lukuisissa tutkimuksissa ja ehdotetaan olevan potentiaalinen biomarkkereiden eturauhassyövän. KLK4 voi myös olla rooli eturauhassyövän etenemisen kautta osallistuminen epiteelin-mesenkymaalitransitioon, aggressiivisempi fenotyyppi, ja luuetäpesäkkeiden. On tunnettua, että geneettinen vaihtelu on potentiaalia vaikuttaa geenin ilmentymisen ja /tai erilaisten proteiinin ominaisuuksia ja siten olemme pyrkineet tutkimaan mahdollista roolia yhden nukleotidin polymorfismien (SNP)

KLK4

geeni eturauhassyövässä. Arviointi 61 SNP

KLK4

lokuksen (± 10 kb) noin 1300 eturauhassyöpätapauksia ja 1300 miehen säätimet yhdistysten eturauhassyövän riskiä ja /tai eturauhassyövän aggressiivisuus (Gleason pisteet 7 vs. ≥7 ) paljasti 7 SNP liittyvän alentunut eturauhassyövän riskiä on P

suuntaus 0,05 merkitsevyystasolla. Kolme näistä SNP: iden, rs268923, rs56112930 ja HapMap tagSNP rs7248321, jotka sijaitsevat useita kb ylävirtaan

KLK4

; rs1654551 koodaa ei-synonyymi seriinin alaniinisubstituutiolla asemassa 22 pitkän isoformi KLK4 proteiinia, ja loput 3 riskin liittyvän SNP: t, rs1701927, rs1090649 ja rs806019, jotka sijaitsevat alavirtaan

KLK4

ja ovat korkean kytkentäepätasapainossa keskenään (r

2≥0.98). Tutkimuksen tuloksiin sisältyy viittaavia todisteita rooli geneettisen vaihtelun

KLK4

locus eturauhassyövän alttiuden.

Citation: Lose F, Srinivasan S, O’Maran T, Marquart L, Chambers S , Gardiner RA, et ai. (2012) Genetic ry

KLK4

Locus kanssa eturauhassyövän riskiä. PLoS ONE 7 (9): e44520. doi: 10,1371 /journal.pone.0044520

Editor: Hari Koul, University of Colorado, Yhdysvallat

vastaanotettu: 03 kesäkuu 2012; Hyväksytty: 08 elokuu 2012; Julkaistu: 06 syyskuu 2012

Copyright: © Lose et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Health ja Medical Research Council (Early ura Fellowship [JB], urakehitys Award [SC], Senior Research Fellowship [ABS], Principal Research Fellowship [kohteeseen JAC], Project Grant [390130] ja ottaminen Grant [614296 Australian Eturauhassyöpä Bioresource], vaan Eturauhassyöpä Foundation of Australia (Project Grant [PG7] ja Tutkimusinfrastruktuuri avustus [Australian Eturauhassyöpä Bioresource]); syövän neuvosto Queensland, eturauhassyöpä tutkimusohjelma [SC]; Queensland hallitus Smart State palkinto [TO]; Australian jatko palkinnon [SS ja TO] ja Institute of Health ja biolääketieteen Innovation [JB, SS ja TO]. rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tietojen keruu ja analysointi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kallikrein

(

KLK

) geeniperheen koostuu 15 geenien tiukasti ryhmitelty lokuksen yli 320 kiloemästä (kb) at 19 q13.4 [1]. Monet KLKs näyttää muuttuneen ilmaisun tauti, erityisesti hormoniriippuvaiset syöpien [1], [2]. KLK4 on hormoni-säänneltyjen ja ilmentyy pääasiassa eturauhasen [3], [4], ja vähemmässä määrin muissa kudoksissa [4], [5]. KLK4 on saanut tukea mahdollisena biomarkkeri useita hormoniriippuvaisten syöpien [2], ja eturauhassyövän erityisesti, että lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet KLK4 voidaan yliekspressoituvat merkittävästi eturauhasen karsinooma kudoksissa verrattuna eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu [6] ja normaaleissa kudoksissa [7] – [11]. Huomata, KLK4 tiedetään ilmaistaan ​​erilaisia ​​isoformeja [12], jossa täyspitkän proteiinin (254 aminohappoa pitkä), joka esittää mahdollista olla parempi biomarkkeri eturauhaskasvainsoluissa kuin yleisesti ilmaistuna lyhyempi isoformin (205 aminohapon hapot) [11]. Lisäksi, KLK4 on ehdotettu olevan rooli eturauhassyövän etenemisen koska se on mukana epiteelin-mesenkymaalitransitioon [13], aggressiivisempi fenotyyppi, ja luuetäpesäkkeiden [14]. KLK4 yli-ilmentyminen on raportoitu liittyvän eturauhassyöpään vaiheessa, joskin suunta vaikutus erosivat varten

KLK4

mRNA (liittyy pitkälle) [6] versus KLK4 proteiini (varhain kasvaimia) [15].

Noin 40% eturauhasen syöpä arvioidaan olevan geneettinen komponentti (https://www.genome.gov/gwastudies/) [16], ja tähän mennessä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) yli 40 loci on todettu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) liittyvän eturauhassyövän riskiä [17]. Yksi näistä SNP sijaitsee

KLK

locus, alavirtaan

KLK3

geeni [18], [19], [20], ja sen ajatellaan olevan markkeri mahdollisesti toiminnallinen kuin synonyymi SNP sisällä

KLK3

geeni [21]. Vaikka ei SNP

KLK4

ovat raportoineet GWAS liittyvän eturauhasen syöpä genominlaajuisten merkitys tasoilla mennessä yleisesti käytetty GWAS pelimerkkejä vain kaapata 22% [22] – 44% [23] vahvistetuista geneettistä vaihtelua locus r

2≥0.80. Siksi pyrimme kattavasti roolin tutkimiseksi

KLK4

eturauhasen syövän riskiä ja kasvaimen aggressiivisuus genotyyppaamalla enemmistö validoitu geneettinen vaihtelu (± 10 kb) ympärille

KLK4

locus suuressa eturauhasen syöpä tutkimusryhmän ja mies ei säätele seulottiin PSA-arvot.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

Tutkittavat on kuvattu muualla [24], [25]. Lyhyesti, vuodesta 2004 alkaen, 1349 histopatologisesti varmistettujen eturauhassyövän tapausta rekrytoitiin yksityisen ja julkisen urologien Queensland, Australia kolmella eturauhassyövän tutkimuksia tai resursseja: retrospektiivinen Queensland Study (N = 154; [26]), eturauhassyöpä Supportive hoito ja hoitotuloksia Project (ProScan, N = 857; [25]) ja Australian Eturauhassyöpä Bioresource (APCB, N = 338; https://www.apccbioresource.org.au/index.html). Men esiteltiin urologit kanssa alempien virtsateiden oireiden ja /tai epänormaali seerumin prostataspesifisen antigeenin (PSA), ja 72% tapauksista hallussaan eturauhasen kasvaimia Gleason pisteet 7 tai yli. Tapaukset vaihteli ikä diagnoosin 40-88 vuotta (mediaani 63 vuotta). Mies säätimet (N = 1405), ei itse ilmoitettu henkilökohtainen historia eturauhassyövän valittiin satunnaisesti Australian vaaliluettelo ja ikä-haun (in 5 vuotta ryhmät) ja post-koodin sovitettu tapauksiin (N = 569), tai palvelukseen läpi Australian Punaisen Ristin Veripalvelu Services Brisbane (N = 836). Tarkastuksia ei seulottiin PSA-tasoihin ja määrityksiin jätetty 50 säätimet ikä haastattelu 40 vuotta (ikä nuorin tapaus); sisältyvät valvonta vaihteli iän haastattelussa 40-89 vuotta iässä (mediaani 62 vuotta). Kaikki osallistujat olivat itse ilmoitettu Euroopan etnisyys ja annoimme kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Tutkimuksen protokolla hyväksyi Human Research Ethics valiokunnat Queensland University of Technology, Queensland Institute of Medical Research, Mater sairaala (Brisbane Private sairaala), Royal Brisbane Hospital, prinsessa Alexandra sairaala ja Cancer neuvoston Queensland.

SNP valinta ja genotyypin

KLK4

geenialueen käytettiin SNP valinta oli chr19:56091420 … 56115806 (hg18), joka kattaa pisin

KLK4

isoformi ± 10 kb. Kaikki SNP tällä alueella poimittiin National Center for Biotechnology Information (NCBI) dbSNP rakentaa 130 [27], CHIP SNPper [28] ja ”ParSNPs” tietokanta [29] ja kaksoiskappaleet poistetaan. SNP ole luokiteltu validoitu poistettiin ja validoitu SNP tutkittiin tarkemmin esiintyminen käyttävien eurooppalaisten SPSmart [30] ja 1000 Genomes [23]. Muita SNP sulkea tutkimuksen sisältyvät kaikki SNP on Illumina 550 K, 610 K ja Omni1 genominlaajuisten genotyypityksen sirut ja SNP arvioidaan Cancer Genetics merkkiaineet herkkyys (CGEMS) hanke [31], ellei ollut näyttöä yhdessä eturauhassyövän by CGEMS (P 0,05). SNP korkea kytkentäepätasapainossa (LD; r

2≥0.80) näiden ulkopuolelle Illumina ja CGEMS SNP poistettiin myös, määräytyy SNP Annotation ja Proxy Search-ohjelma (SNAP) versio 2.1 [32] käyttäen HapMap julkaisu 22 (1000 genomit tietoja ei ollut saatavilla, kun aloittamisesta tämän tutkimuksen). Sitten tärkeysjärjestykseen genotyypin kaikki riippumattomat SNP (r

2 0,80) mukaan SNAP käyttäen HapMap julkaisu 22 (N = 74). Lisäksi 8

KLK4

tagSNPs (valitaan HapMap data vapauttaa 24 /vaiheen II, marraskuu 2008, NCBI rakentaa 36, ​​dbSNP B126 käyttäen Tagger ohjelmaan Haploview v4.1 [33]), genotyyppi osana aikaisemmassa tutkimuksessa, olivat mukana myös (N = 82 yhteensä).

SNP: tä genotyypitettiin käyttäen iPLEX Gold määrityksiä on Sequenom MassARRAY alustan (Sequenom, San Diego, CA), kuten aiemmin on kuvattu [34]. Oli 4 negatiivisia (H

2O) valvonta kohti 384-kuoppalevylle, ja laadunvalvonta parametrit sisältyvät genotyyppi puhelun hinnat 95%, yhdistelmä tapausten ja kontrollien jokaiselle levylle, sisällyttäminen 20 kaksoisnäytteillä kohden 384-kuoppaiset levy ( 5% näytteistä) ja ≥98% vastaavuutta välillä kaksoiskappaleet ja Hardy-Weinberg Equilibrium

P

arvot 0,05. Yhteensä 82

KLK4

SNP valittu tutkimuksen, 11 ei voida suunniteltu Sequenom määrityksiä, ja soveltamisen jälkeen laadunvalvontaparametrien, 61 SNP onnistuneesti genotyypitettiin. Kun Tutkimus valmistui 1000 Genomes tietojen saamista ja paljasti, että 6

KLK4

SNP ei genotyyppi suoraan tutkimuksessamme (rs2659108, rs1654556, rs1090648, rs11881373, rs2569531 ja rs73598979) tosiasiallisesti merkitty meidän genotyyppi SNP ( r

2 0,80).

tilastolliset menetelmät

Ennakoiva Analytics Software (PASW) Statistics versio 17.0.2 (SPSS Inc., Chicago, IL) käytettiin kaikissa analyyseissä. Genotyyppi ja alleelifrekvenssit laskettiin potilaan ja kontrolliryhmiin. SNP alleeli ja genotyyppi jakaumat verrattiin käyttämällä χ

2 ja niiden yhdessä eturauhassyöpä herkkyys ja kliiniset tiedot tehtiin alle codominant ja lineaariset mallit käyttävät regressioanalyysimme. Eturauhassyöpä tapauksissa kasvain Gleason tulokset ≥7 luokiteltiin aggressiivinen. Kaikki analyysit ikä- (jatkuvana muuttujana).

SNP Function Prediction

Alibaba (https://labmom.com/link/alibaba_2_1_tf_binding_prediction), TFsearch (http: //www .cbrc.jp /tutkimus /db /TFSEARCH.html) ja Matlnspector (https://www.genomatix.de/online_help/help_matinspector/matinspector_help.html) käytettiin ennustamaan transkriptiotekijän sitoutumiskohtia. Ohjelman SignalP käytettiin ennustamaan signaalipeptidi (https://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/). miRNADA (https://www.microrna.org/microrna/home.do), Patrocles ja (https://www.patrocles.org/) miRBase (https://www.mirbase.org/) käytettiin määrittämään vaikutus SNP alleelien on miRNA sitova. Jaspar (https://jaspar.binf.ku.dk/), Cister (https://zlab.bu.edu/~mfrith/cister.shtml) ja NHRScan käytettiin ennustamiseen ydinaseiden hormonin reseptorin vaste-elementtejä. Jatkaminen vaikutukset (käyttäen jatkos-finder), proteiinien rakenteen ja vakauden (Polyphen, siivilöidä, SNP3D) määritettiin kautta SNPinfo web-palvelimen (https://snpinfo.niehs.nih.gov). Histonimerkkien, DNAasi yliherkkä sivustot ja säilyttämistä tulokset saatiin HaploReg (https://www.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php), joka seuloo UCSC Browser (https://genome.ucsc.edu /). F-SNP web-palvelimen (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP) käytettiin määrittämään toiminnallisia pisteet ja oletettua vaikutusta kunkin SNP.

Tulokset

seitsemän SNP todettiin olevan monomorphic meidän näytteessä ryhmässä (taulukko S1). Analyysien tulokset jäljellä 54

KLK4

SNP ja eturauhassyövän riskiä näkyvät taulukossa 1. Vaikka ei

KLK4

SNP: tä tilastollisesti merkitsevää yhteyttä eturauhassyövän riskiä jälkeen Bonferroni korjauksen (P 9 x 10

-4), 7 SNP liittyivät vuoden P

suuntaus 0,05 merkitsevyystaso ja suurin osa näistä näkyy vaatimaton väheneminen eturauhassyövän riskiä noin 20%. Kaksi näistä SNP, rs268923 (Odds Ratio (OR) 0,89, 95%: n luottamusväli (CI) 0,79-1,00, p

trendi = 0,045) ja rs56112930 (OR 0,37, 95% CI 0,14-0,96, p

suuntaus = 0,040; Minor alleelifrekvensseiltään (MMM) 0,006), sijaitsevat useat kiloemästä vastavirtaan pitkään isomuodon

KLK4

, 8,2 kb ja 6,5 ​​kb, vastaavasti.

KLK4

tagSNP rs7248321 (OR 0,77, 95% CI 0,60-+0,98, P

suuntaus = 0,033; MMM 0,060), myös edustettuina useita genominlaajuisten siruja myös Illumina 550 K, 610 K ja Omni1 siruja, sijaitsee -4,5 kb ylävirtaan

KLK4

, ja rs7248321 tunnisteet kaksi lähistöllä SNP rs13345980 ja rs7246794 r

2 1.00. rs1654551 (OR 0,79, 95% CI ,65-,97, P

suuntaus = 0,023; MAF 0,093) on ei-synonyymi SNP täyspitkän KLK4 proteiinia koodaa seriinin alaniiniksi aminohappoa (aa) substituutio asemassa 22 . vuonna yleisemmin ilmaistuna 205 aa KLK4 isoformin, tämä SNP sijaitsee 5′-transloimaton alue [11]. Loput kolme riskiin liittyvän SNP, rs1701927, rs1090649 ja rs806019, päätimme olla korkea LD keskenään (r

2≥0.98) ja vastaavasti kaikki näyttö syrjäisimmille alueille noin 0,85 (95% CI alue 0,73-1,00, P

trendi määrän +0,030-0,044; MAF 0,175). Tulokset olivat samanlaiset rs1701926 joka on myös osa tätä korkean LD lohko (OR 0,86, 95% CI 0,74-1,00, p

trendi = 0,058). Kaikki neljä SNP sijaitsevat alavirtaan

KLK4

geenin 750 emäsparia (bp) 3,6 kb ohi 3’alue (UTR).

Vain yksi

KLK4

SNP, rs198968, liittyi eturauhassyövän aggressiivisuus (Gleason pisteet 7

vs

. ≥7: OR 0,76 (95% CI 0,60-0,95, p

suuntaus = 0,016; taulukko 2). kuitenkin tämä tulos ei heijastunut vakaampi Gleason-analyysillä vertaamalla ”äärimmäinen” Gleason luokat, ≤6 (N = 329)

vs.

≥8 (N = 173), joiden kertoimet suhde 0,95 (95% CI 0,68-1,32; p

trendi = 0,752).

tulokset bioinformatiikan ennustuksen toiminnot liittyvien SNP on esitetty taulukossa S2. SNP rs268923, rs198968, rs1654551, rs1701926, rs1090649 ja rs806019 havaittiin muuttaa transkriptiotekijän sitoutumiskohdista, kuten on ennustettu ainakin yhden ennustuksen avulla. rs198968 ja rs1654551 myös sijaittava promoottorin histonimerkkien sekä DNAasia yliherkkä sivustoja (taulukko S2), ja ovat näin ollen parempia ehdokas toiminnallinen seurata tutkimuksissa.

SNP rs1654551 johtaa seriinin alaniiniksi aminohapon muutos, mutta sen ennustetaan olevan hyvänlaatuisia käyttäen FASTSNP web-palvelin, vaikka SNP on ennustettu aikaan o-glykosylaatio. Lisäksi, PsortII ennustuksen (https://urgi.versailles.inra.fr/Tools/PsortII) ennusti seriini variantti on vain 44,4% solun paikallista verrattuna alaniini variantti, joka on ennustettu olevan 55,6% solunulkoisia. Tämä on tukena SignalP ennustamalla muuttaminen KLK4 signaalipeptidin sekvenssin seriini variantti. Edelleen, tämä SNP ennustetaan myös olevan osallisena ero silmukoinnin.

Keskustelu

suoritettu kattavaa tutkimusta roolin vaihtelua

KLK4

geenin eturauhassyövän riski ja /tai kasvaimen aggressiivisuus arvioimalla enemmistö SNP, joita ei ole katettu aiemmin suoritettu GWA tutkimuksia. Tutkimuksemme on noin 1300 tapausta ja 1300 miehen tarkastukset edellyttäen viittaavia todisteita siitä, että useat

KLK4

SNP voi liittyä pienentynyt eturauhassyövän riskiä, ​​ja bioinformatiikan analyysi antaa todisteita siitä, että jotkut näistä ovat mahdollisia biologista merkitystä eturauhassyövässä.

yhtään nimellisesti riskin liittyvän SNP sijaitsivat tunnetuissa

KLK4

hormoni vaste-elementit [35]. Kolme SNP munia useita kb ylävirtaan

KLK4

geeni. rs7248321 on tagSNP, jota ei ole aiemmin raportoitu liittyvän eturauhassyövän riskistä tahansa GWAS, mukaan lukien CGEMS, ja koska suuri määrä näytteitä arvioidaan aiemmissa tutkimuksissa [17], se on todennäköisesti väärä positiivinen tulos. Bioinformatiikka-analyysit harvinainen rs56112930 SNP ei ilmennyt ennustetut vaikutukset transkriptiotekijän sitoutumiskohtia [36], [37], [38]. SNP rs268923 on laskettu kolmesta eri transkriptiotekijän sitoutumiskohdan ennustusohjelmia mahdollisesti vaikuttaa [36] – [39], ja vaikka jokainen ohjelma ennustaa eri transkriptiotekijän sitoutumiskohtia voidaan muuttaa SNP; yksi esimerkki eturauhasen syöpä asiaan tulos on ennustettu vahvistus Oct-1 site [36]. Oct-1 on tunnettu co-säädin androgeenireseptorin [40], säätelee kasvun eturauhasen syöpäsolujen ja liittyy huonoon ennusteeseen [41].

Ainoa SNP sijaitsee

KLK4

koodaava alue todettu marginaalisesti liittyy eturauhassyöpään riski oli rs1654551. Koska silmukoinnin

KLK4

paikka on monimutkainen ja johtaa useisiin

KLK4

mRNA muotoja tuotetaan [12], on olemassa useita mahdollisia toiminnallisia seurauksia tämän vaihdon. Kaksi proteiini-isoformit tunnistettu tähän mennessä, jotta ilmaisun normaalissa eturauhasessa, ovat solunsisäinen 205 aminohappoa (aa) proteiinia, josta puuttuu klassista KLK signaalipeptidi ja paikantuu ytimeen ( ”lyhyt” isoformi) [9], [ ,,,0],11], ja eritetty 254 aa proteiinia, joka on sytoplasmisesti lokalisoitu [11], [13]. rs1654551 koodaa seriinin alaniinisubstituutiolla aminohappo 22 pitkän isoformia, tai sijaitsee 5 ’UTR 205 aa KLK4 proteiinia. Vaikka sekä lyhyellä että pitkällä isomuodot on todettu yliekspressoituvan eturauhasen syöpäsoluja, ”pitkä” 254 aa KLK4 proteiini pystyy paremmin syrjiä kasvaimen ja normaaleissa soluissa [11] ja siten voivat olla biologisesti relevantti isoformi eturauhasen syöpä. Aminohappo 22 sijaitsee signaalipeptidin alueella KLK4, joka lohkaistaan ​​pois välillä aa 26 ja 27 johtaa eritykseen. Ei tiedetä, mitä mahdollisia funktionaalisia vaikutuksia aminohapon substituution ovat signaalipeptidiä. Kuitenkin tuore tutkimus on osoittanut, että tämä pilkottu peptidi voi olla käyttökelpoinen kohde eturauhassyövässä immunoterapiassa, jossa KLK4 signaalipeptidi onnistuneesti asiakkuutta ja laajentamalla sytotoksisen T-lymfosyytti vastaus helpommin kuin PSA tai eturauhasen hapan fosfataasin (PAP) [42]. Lisäksi

in silico

analysoinnin signaalipeptidi ennustus ohjelma SignalP [43] ennusti Serine22Alanine korvaaminen muuttaa katkaisukohdan välillä aa 26/27 aa 21/22. Tämä johtaisi KLK4 pro-proteiini ylimääräinen 5 aa, jotka saattavat vaikuttaa lokalisointi tai mahdollisesti jopa aktivoinnin KLK4 proentsyymin. Merkitystä, muoto PSA on raportoitu, että on muuttunut signaali /pro-peptidi, ja vaikka pro-PSA-sekvenssi on typistetty (ei pidentynyt ennustetaan KLK4), signaalipeptidi muutos ei johda isoformi PSA joka ei voi aktivoida [44]. Tämä [2] pro-PSA-isoformi on nyt myös perusta kaupallisesti saatavilla eturauhassyövän seerumin testi [45].

yritetään ennustaa mahdollisia funktionaalisia vaikutuksia neljän liittyvien SNP: iden sijaitsee alavirtaan

KLK4

, rs1701927, rs1701926, rs1090649 ja rs806019, ei ole selvästi suunnattu. On mahdollista, että jotkut tai kaikki näistä SNP: iden voisi muuttaa tehostaja /äänenvaimennin sitoutumiskohtia, jotka vaikuttavat ilmentyminen

KLK4

.

In silico

transkriptiotekijän sitoutumiskohdassa analyysi ennustaa, että rs1701926, rs1090649 ja rs806019 voi muuttaa transkriptiotekijän sitoutumiskohtia [36] – [39], jotka liittyvät eturauhasen syöpään. Lähin validoitu geenin

KLK4

3’on Kallikrein perheen pseudogeenistä

KLKP1

, siksi nämä SNP voi säädellä toimintaa tämän pseudogeenin tai ilmaus

KLKP1

selostukset , joiden on osoitettu olevan alassäädetty eturauhassyövässä kudoksissa [46]. Lisäksi yksi muu SNP ei genotyyppi tässä tutkimuksessa, rs1654556, on korkea LD (r

2≥0.80) Näiden SNP [23] ja ennustetaan muuttaa mRNA taitto [47] ja miRNA sitoutuminen (taulukko S2) .

parhaan tietomme mukaan vain kaksi muuta tutkimukset ovat tutkineet rooli

KLK4

SNP syövän (lukuun ottamatta genominlaajuisten tutkimukset). Äskettäin Klein

et al

. tutki vaikutusta yhteisen vaihtelua eksonit ja oletetun promoottori alueiden kaikkien 15

KLK

geenien eturauhassyövän riskiä ja tasot PSA-muotojen ja KLK2 [48]. Viisi

KLK4

SNP – rs198969, rs198968, rs1654552, rs1654551 ja rs1654553 – arvioitiin yhdessä eturauhassyövän riskiä Eturauhassyöpä Ruotsissa (CAPS) 1 näyte sarja yli 1400 tapausta ja 700 valvontaa eikä mikään niistä ollut todettu liittyvän. Toinen tutkimus on pieni Korean näyte joukko 117 rintasyövistä ja 194 valvontaa löytyi

KLK4

SNP rs806019 liittyvän alentunut rintasyöpäriski (Odds ratio 0,53; 95%: n luottamusväli +0,33-+0,85; P = 0,007) [49], toteaminen samankaltainen voimakkuus ja suunta kuin ihmisellä havaittu tutkimuksessamme eturauhasen syöpä. Osa Tutkimuksemme suunnittelu oli jättää

KLK4

SNP jo arvioitu GWAS, lukuun ottamatta raportoitu liittyvän eturauhassyöpä ja P 0,05 tasolla CGEMS. Neljä SNP CGEMS antoi näyttöä yhdessä eturauhassyövän – rs17714461, rs8101572, rs8100631 ja rs10427094 [31]. Kaikki neljä genotyypattiin tässä tutkimuksessa, mutta mikään liittyi meidän vedostulostus. Huomattavaa on, että rs17714461 raportoitiin äskettäin vuorovaikutuksessa GWAS-havaittiin

KLK2 /3

SNP rs2735839 in CGEMS [50]. Kirjoittajat mainita, että tämä tulos on merkittävää KLK4 ja KLK2 yhteistyötä stimuloimaan solujen lisääntymistä eturauhassyövässä [51]. rs2735839 genotyyppitietoja oli käytettävissä vain pieni osa meidän näytteitä ja siksi emme tutkia tätä vuorovaikutusta tarkemmin.

ja kokoinen tutkimus osoittaa mahdollista osuutta SNP

KLK4

geeni vähentyneestä eturauhassyövän riskiä. Näitä tuloksia on tulkittava varovasti ottaen huomioon suoritetuista kokeista, ja validointi paljon suurempi näytejoukoille kaltaisissa käytännön konsortion on tarpeen.

tukeminen Information

Taulukko S1. Tervetuloa RS tunnukset todettu monomorphic tässä tutkimuksessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0044520.s001

(DOC) B Taulukko S2.

In silico

toiminta ennustamiseen eturauhassyövän liittyy KLK4 geenivarianttien.

doi: 10,1371 /journal.pone.0044520.s002

(XLSX) B

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää monet potilaat ja verrokkien, jotka osallistuivat niin mielellään tässä tutkimuksessa, ja lukuisat toimielinten ja niiden henkilöstön, jotka ovat tukeneet rekrytointia. Kirjoittajat ovat hyvin kiitollisia henkilökunta Australian Punaisen Ristin Veripalvelu palvelut niiden apua kerääminen riskitekijä tiedon ja verinäytteet terveiden luovuttajien valvontaa; jäsenet Cancer neuvoston Queensland ProScan osallistujan tiedot, mukaan lukien Megan Ferguson ja Andrea Kittilä; sairaalat, jotka osallistuivat rekrytointi varten ProScan tutkimus: Greenslopes Yksityinen, Royal Brisbane, Mater Adults, prinsessa Alexandra, Ipswich, QEII, Redlands ja Redcliffe sairaalat, Townsville General Hospital, ja Mackay Base Hospital; Drs. John Yaxley ja David Nicol varten potilasrekrytointi osaksi Retrospective Queensland Study; ja Urologiset Society of Australia ja Uusi-Seelanti. Kiitos jäsenille Australian Eturauhassyöpä tutkimuskeskuksen-Queensland at QUT ja QIMR Molecular Cancer Epidemiology Laboratory niiden apua rekrytointiin ja biospecimen käsittely, ja tohtori John Lai, Xiaoqing Chen ja Dr Jonathan Beesley teknisistä kysymyksistä.

osallistujat

jäsenyyden Australian Eturauhassyöpä Bioresource tarkoittaa Queensland solmu Tutkimukseen osallistui ja sisältää: Trina Yeadon, Pamela Saunders, Allison Eckert ja Judith Clements (Institute of Health ja biolääketieteen Innovation, Queensland University of Technology , Brisbane, Queensland, Australia); Peter Heathcote, Glenn Wood, Greg Malone (Brisbane Urology Clinic, Brisbane urologian klinikan Central Queensland urologian klinikan, Wickham Terrace, Brisbane, Queensland, Australia); Hema Samaratunga (Aquesta Pathology, Toowong, Queensland, Australia); Angus Collins, Megan Turner ja Kris Kerr (Sullivan ja Nicolaides Pathology, Brisbane, Queensland, Australia).