Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Verkko-analyysi on suoritettu laajamittaista lääketieteelliset tiedot, syömällä globaali topologia huumeiden, tavoitteet, ja tauti suhteita. Pienempi mittakaavan verkko voi hakea yksityiskohtaisempi ja rajattu analyysi yksittäisten jäsenten ja niiden vuorovaikutusta verkossa, joka voi täydentää maailmanlaajuinen topologinen kuvaukset verkon järjestelmään. Analyysi näistä pienemmät verkot voidaan vastata kysymyksiin, eli mitä säädetään parinmuodostus eri syöpien ja huumeet, on se ajaa molekyyli- havainnot tai muut tekijät, kuten kuolemaa tilastoja.

Menetelmät /Principal Havainnot

määritelty globaali ja paikallinen kuolleisuutta, jotka edustavat kuolleisuudessa verrattuna muihin syöpiin vs. sisällä syöpä. Meillä syntyy kaksi syöpää verkkojen yksi syöpätyyppien, jotka jakavat Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi huumeiden (FDA syöpä verkko), ja toinen syövän tyyppejä, jotka jakavat kliinisten kokeiden FDA hyväksyi lääkkeiden (kliininen tutkimus syöpä verkko). Rintasyöpä on ainoa syöpä tyyppinen huomattavat painotetut määrin arvot molemmissa syövän verkoissa. Keuhkosyöpä on merkittävästi kytketty FDA syövän verkkoon, kun taas munasarjasyövän ja lymfooma merkittävästi kytketty kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkkoon. Korrelaatio ja lineaarinen regressio analyysit osoittivat, että maailmanlaajuinen kuolleisuutta vaikuttaa lääkkeen hyväksyntää ja tutkimus numerot, kun taas paikalliset kuolleisuutta vaikutukset lääkkeen määrä jakamisen tutkimuksissa ja hyväksynnät. Kuitenkin tämä vaikutus ei koske haiman, maksan, ja ruokatorven syövät jakaminen lääkkeitä syöpien on hyvin alhainen. Keräsimme myös mutaatio kohdetiedot tuottaa syöpätyypin yhdistysten verrattiin syövän yhdistysten johdettu huume kohdetiedot. Analyysi osoitti heikkoa päällekkäisiä mutaation ja huumeiden tavoite pohjaisia ​​verkkoja.

Johtopäätökset /merkitys

kliininen ja FDA syövän verkot ovat differentiaalisesti kytketty, vain rintasyöpä merkittävästi kytketty molemmissa verkoissa. Verkostot syöpä huumeiden yhdistyksiä kohtalaisen vaikuttaa kuolemansyytilastot. Vahva päällekkäisyyttä välillä ei ole syöpä huumeiden yhdistysten ja molekyylitason tietoa. Kaiken kaikkiaan tämä arviointi tarjoaa järjestelmien taso näkymä syöpälääkkeiden ja viittaa siihen, että kuolema tilastotiedot (esimerkiksi maailmanlaajuinen vs. paikallinen kuolleisuutta) on erilaiset vaikutukset hyväksymisten määrä, kokeiden ja huumeiden jakamiseen.

Citation: Dalkic E Wang X, Wright N, Chan C (2010) Cancer-Drug Associations: monimutkainen järjestelmä. PLoS ONE 5 (4): e10031. doi: 10,1371 /journal.pone.0010031

Editor: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Saksa

vastaanotettu: 21 heinäkuu 2009; Hyväksytty: 14 maaliskuu 2010; Julkaistu: 02 huhtikuu 2010

Copyright: © 2010 Dalkic et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Työ tuettiin osittain National Institutes of Health (R01GM079688-01, R21CA126136-01, R21RR024439, P42 ES004911), Michigan yliopistot kaupallistaminen Initiative (Muci) ja Michigan State University Foundation ja Center for Systems Biology. E. D. tukevat osittain Michigan State University Quantitative Biology and Modeling Initiative Fellowship. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on monimutkainen sairaus, jossa monet alatyyppejä, jotka vaikuttavat eri kudoksissa eri tavoin, mikä synnyttää runsaasti chemotherapies. Yhdessä syövät ovat toiseksi suurin kuolinsyy Yhdysvalloissa [1]. Yhteisiä piirteitä syöpä ovat hallitsematon solukasvu, väheneminen apoptoosin, ja menetys solukierron säätelyssä, kun taas muut ominaisuudet ovat kudosspesifisiä ja siten erottamaan ne ja niiden chemotherapies.

maailmanlaajuisen verkoston tasolla analyysi erilaisten sairaudet, joissa pisteiden edustaa sairauksien ja reunat edustaa yhteyksiä sairauksia, jotka jakavat yhteiset geneettinen tausta, useimmat sairaudet olivat vähemmän kytketty, kun taas rajallinen määrä sairauksia, enimmäkseen syövät, olivat erittäin kytketty napojen [2]. Samoin verkko analyysi huumeita, jossa pisteiden edusti huumeiden ja reunojen edusti yhteyksiä lääkkeitä, jotka jakavat yhteiset proteeinikohteet, osoitti, että huumeet samantyyppisten ryhmittyivät yhteen, ja useimmat proteiinit kohteena muutamia lääkkeitä, kun taas vain muutamia proteiineja kohdennettiin monet lääkkeet [3], [4]. Syövät on vähemmän lääkkeitä, joita käytetään hoitamaan niitä verrattuna muihin sairauksiin, ja tavoitteet syöpälääkkeet ovat jo lähempänä päässä geenejä, jotka mutatoitunut syövissä [3]. Kvantitatiivinen analyysi lääkkeen tavoitteet osoittivat, että proteiinit, joissa on vähintään 3 proteiini-proteiini-vuorovaikutukset ovat todennäköisemmin kohteena lääkkeet [5]. Tuoreessa verkko tutkimus tunnettu maailmankartalle monien sairauksien, kuten syöpien, ja niiden yhteenliittymien lääkkeillä, jossa pisteiden edusti sairauksia ja reunojen edusti yhteyksiä sairauksiin, jotka jakavat yhteiset lääkkeet [6]. Tutkimus oli myös huolissaan globaalin kuvaus ketjusta, ja todettiin, että vain muutamat sairaudet ovat erittäin yhdistetty huumeet, kun taas useimmat sairaudet ovat vähemmän kytketty; ja useimmat sairaudet, jopa ne, jotka eivät liity toisiinsa, on liitetty muutamia linkkejä [6]. Nämä tutkimukset muodostavat globaalin topologinen analyysi näkökohta uusilla aloilla verkon lääketieteen [7] ja verkko farmakologian [8]. Nämä tutkimukset eivät keskity erityisiä suhteita sairauksiin ja lääkkeitä, esittää kysymyksiä, kuten miten voisi nämä suhteet syntyä, tai mitkä tekijät voivat vaikuttaa näihin suhteisiin.

lääketieteiden aloilta sisältää sekä perusmolekyylibiologiaa ja kliininen tutkimus, jälkimmäinen sisältää kliinisissä tutkimuksissa. Kliiniset tutkimukset koskevat biolääketieteen protokollia ihmisille, jotka pyrkivät puuttumaan tai tarkkailla sairauden, esimerkiksi testaamalla lääkkeitä syöpien (https://clinicaltrials.gov). Kliiniset tutkimukset saadaan alustavaa näyttöä tehosta, riskit ja optimaalinen käyttö huumeiden. Vaihe 1 ja 2 kliinisiä kokeita suoritetaan pienten henkilöryhmien arvioida niiden turvallisuutta ja tehokkuutta. Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa suoritetaan suuri joukko yksilöitä, arvioida niiden tehokkuutta, sivuvaikutuksia ja niiden vertailu on hyväksyttyjä lääkkeitä. Vaihe 4 kliiniset kokeet suoritetaan sen jälkeen, kun lääke on hyväksytty käyttöön, lisätietojen saamiseksi. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) säätelee hyväksyminen ja merkintöjen lääkkeiden osalta niiden turvallisuutta, ja turvallisuus ihmisille (https://www.fda.gov). Sen lisäksi, että kliinisen lääketutkimuksen tutkimus ja FDA: n hyväksynnän tiedot, kuolema tilastoja, kuten arvioitu tapauksissa ja arvioitu kuolemantapauksia vuosien varrella ovat käytettävissä eri syöpätyyppejä [9]. Syöpä on suuri luokka taudin eri tyyppejä, joista kullakin on oma erityinen hyväksyntää, tutkimuksissa, kuolema tilastoja, ja molekyyli, ts, mutaatio tavoitteet. Nämä erilaiset tiedot tarjoavat mahdollisuuden osallistua integroiva, järjestelmiä taso analyysi syöpien paljastaa mahdollisista yhteyksistä eri syöpätyyppejä ja hoidossa käytettäviä lääkkeitä niitä ja mahdollisia suuntauksia tai tekijöitä, jotka vaikuttavat näitä suhteita.

Global verkko analyysit on aiemmin sovellettu kuvaamaan yleistä topologiaa taudin ja huumeiden suhteita, i. e, hyvin harvat sairaudet ja lääkkeet ovat erittäin kytketty, kun taas useimmat jäsenet näistä verkostoista ovat vähemmän kytketty [2], [3], [4], [6] .Smaller verkkojärjestelmiä, kuten tässä tutkimuksessa, ovat parannettavissa on tarkemmin rajattu analyysi yksittäisten jäsenten verkoston, kun taas suuremmat verkot eivät ole, ja siten ovat muutettavissa tilastollisia topologinen analyysejä, kuten aste jakelu analyysi [10]. Ehdotamme, että hyväksytty lääke tai kliinisissä tutkimuksissa käytetty hoitoon useita syöpiä voidaan vihje suhteeseen näiden syöpien. Samoin mutaation mukana tai lääkkeen kohde hoidettaessa eri syöpiä voi ehdottaa suhde näitä syöpiä. Järjestelmätason analyysi näistä suhteista voivat paljastaa mahdolliset tekijät mukana kehittämässä näiden monimutkaisia ​​suhteita, jotka eivät ole helposti ilmi itse datan. Toisin kuin aiempi lääketieteellinen verkkoanalyysejä, analyysi pienemmät verkot syövän huumeiden ja syöpä-kohde yhdistysten sallii tarkemman arvioinnin erityisiä suhteita yksittäisten syövät. Vertaamalla ja lineaarinen regressioanalyysisarjoissa hyväksymisten määrä ja kokeiden ja painotetut asteen arvoihin, jossa syöpä kuolleisuutta arvot, arvioimme onko kuolemansyytilastot vaikutus muodostumista assosiaatioita syövät ja huumeita. Meidän analyysien mukaan maailmanlaajuinen kuolleisuutta on vaikutusta määrästä FDA hyväksyi ja kliinisen tutkimuksen syöpälääkkeitä. Vertaileva syöpä verkkojen perustuu FDA hyväksyi lääkkeiden ja kliinisen tutkimuksen lääkkeitä osoitti, että joidenkin syöpien merkittävästi ja erittäin kytketty kliinisessä tutkimuksessa syöpä verkko, mutta ei FDA syövän verkko, ja päinvastoin. Korrelaatio ja lineaarinen regressio analyysien mukaan paikallisen ja globaalin kuolleisuutta differentiaalisesti vaikuttaa jakamisen FDA hyväksyi syöpälääkkeiden ja jakaminen kliinisen tutkimuksen huumeita. Edelleen vertailun mutaation kohde-pohjainen FDA huumeiden tavoitteisiin perustuva syövän verkkoihin viittaa siihen, että molekyyli tietoja syöpä ei vaikuttavat voimakkaasti syöpälääkkeen hyväksynnät.

Tulokset ja keskustelu

FDA syöpälääkkeen hyväksynnät ja syövän kliininen lääketutkimusten

Keräsimme hyväksyttyjen lääkkeiden kautta 2009 FDA 23 syöpätyyppeihin ja kliinisten tutkimusten päätökseen 2009 nämä samat lääkkeet (Dataset S1-S3). Olemme verranneet näitä 81 lääkkeitä 23 syöpätyyppien, ja tarkastetun huumeet oli i) suorittanut vaiheen 1 ja 2 kokeet, mutta ei lueteltu vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa ja joita ei näin ollen FDA hyväksytty, ii) vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa, mutta eivät olleet FDA: n hyväksymä, iii) oli FDA: n hyväksymä ja vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (taulukko 1), ja iv) oli FDA: n hyväksymä ja ei kliinisissä kokeissa. On olemassa useita lääkkeitä, joille vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa saatiin päätökseen mutta ei FDA hyväksytty (kohta ii). Esimerkiksi sisplatiini hyväksyttiin vain kivesten ja virtsarakon syöpien, ja on kokenut ja vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa monien syöpien, mutta ei vielä ole luettelossa hyväksynyt FDA niille syöpiä (taulukko 1). Kliinisen tutkimuksen tiedot ovat puutteellisia (katso materiaalit ja menetelmät yksityiskohdat osasta). Esimerkiksi on olemassa joitakin lääkkeitä, joita FDA: n hyväksymä, mutta ei ole mainittu missään aiemmin kliinisissä tutkimuksissa, valmistunut tai muuten, mikä viittaa siihen, että analyysin kliinisten tutkimusten ei ole kattava. Leukemia, rintasyöpä, keuhkosyöpä ja lymfooma on eniten huumeiden hyväksynnät ja eniten kliinisissä tutkimuksissa (taulukko 2, kuva S1). Prosenttiosuus kliinisten tai FDA hyväksynnät eri syöpiä laskettiin määrä kliinisten lääketutkimusten tai FDA huumeiden hyväksynnät tietyltä syövän tyyppi, jaettuna kokonaismäärä kliinisten lääketutkimusten tai FDA huumeiden hyväksynnät 23 syöpien analysoitu Tämä tutkimus. Kliiniseen tutkimukseen ja FDA prosenttiosuudet ovat samanlaisia ​​monissa syöpiä tässä tutkimuksessa (kuvio 1). On olemassa muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta, eli rintasyövän ja myelooma, jotka ovat paljon suuremmat prosenttiosuudet FDA hyväksyntöjen kuin kliinisissä tutkimuksissa.

FDA syöpälääkkeen hyväksynnän ja kliinisessä tutkimuksessa prosentit 23 syöpiä.

globaali ja paikallinen kuolleisuutta arvot syöpätyyppeihin

Death ja eloonjäämissuhteet on pääasiallisesti käytetty kuvaamaan arvoja maailmanlaajuista ja paikallista merkitystä syöpäkuolemista [9]. On sekavaa käyttää näitä arvoja, koska yksi käyttää kuolema ja toinen käyttää selviytymisen numeroita kuvaamaan globaalien ja paikallisten kuolemansyytilastot tietyn syövän. Siksi meidän on määritelty kaksi erilaista kuolemaa perustuvien tilastotietojen globaali ja paikallinen kuolleisuutta määrä käyttämällä arvioitua kuolemaa ja uusi tapaus numerot kunkin syöpä (taulukko 2 ja S1). Prosenttiosuus maailmanlaajuinen kuolleisuutta lasketaan suhteena arvioidun määrän kuolemia varten syövän arvioitua kuolemien määrä on kaikista syövistä. Prosenttiosuus paikallisen kuolleisuutta lasketaan suhteena arvioiduista kuolleiden määrä arvioitua tapausten määrä tietyn syövän. Maailmanlaajuinen kuolleisuutta tarjoaa näkökulman tietyn syövän suhteen muiden syöpien, kun taas paikallinen kuolleisuutta on kunkin syöpätyypin. Syöpä on korkea paikallinen kuolleisuutta viittaa siihen, että sillä on suuri määrä kuolemantapauksia omalla ilmaantuvuutta, vaikka sen maailmanlaajuinen kuolleisuutta saattaa olla korkea. Esimerkiksi haimasyöpä on paikallisesti tappava eivät maailmanlaajuisesti tappava syöpä; sillä on paikallinen kuolleisuutta arvo 0,91 vaan globaali kuolleisuutta arvo 0,06 (taulukko 2). Tämä johtuu siitä, useimmat haimasyövän potilaille on alhainen eloonjäämisluvut, mutta verrattain on vähemmän tapauksia haimasyövän.

vaikutus kuolleisuutta FDA hyväksynnät ja kliinisissä tutkimuksissa

Hypoteesimme että on olemassa tekijät, kuten kuolleisuutta arvot syöpä, joka voi vaikuttaa useissa kliinisissä tutkimuksissa ja puolestaan ​​FDA hyväksynnät. Kvantitatiivisesti arvioida kuolleisuutta arvot liittyvät määrä FDA huumeiden hyväksynnät ja kliiniset lääketutkimukset, Spearmanin korrelaatiokertoimet laskettiin välillä globaalin /paikallinen kuolleisuutta toimenpiteitä ja oikeudenkäynnin /hyväksymisnumeroista. Korrelaatio analyysit viittaavat siihen, että globaali kuolleisuutta korreloi, kun taas paikallinen kuolleisuutta ei korreloi, sekä kliinisen tutkimuksen ja FDA: n hyväksynnän numerot (taulukko 3). Edelleen vaikutusten arvioimiseksi kuolleisuutta arvojen FDA huumeiden hyväksynnät ja kliiniset lääketutkimukset, suoritimme lineaarinen regressioanalyysi. Lineaarinen sovitus kliinisessä tutkimuksessa numerot maailmanlaajuinen kuolleisuutta viittaa lievään mutta vaikkakin merkittävää suhdetta (r

2 = 0,25, p = 0,03, kuva S2). Tämä viittaa siihen paremmat kliinisen lääke tutkimus numerot voitaisiin selittää osittain korkeammat maailmanlaajuinen kuolleisuutta hinnat. Seuraavaksi tutkittava suhteita saapuvat korrelaatio ja lineaarinen regressio analyysit keuhkosyöpä, kaikkein maailmanlaajuisesti tappava syöpä, ja haiman, ruokatorven, ja maksan syövät, useimmat paikallisesti tappava syövät (katso taulukko 2 ja Materiaalit ja menetelmät jaksossa ). Me uudelleen laskettu korrelaatiot poistamalla maailmanlaajuisesti tai paikallisesti tappava syöpiä. Mitään merkittävää muutosta korrelaatioita johti heti poistamalla keuhkosyöpään. Kuitenkin lineaarinen sovitus FDA: n hyväksyntää numerot globaalien kuolleisuutta viittaa hieman suhde, joka on merkittävä, kun keuhkosyöpä on suljettu pois (r

2 = 0,20, p = 0,05, kuva S2). Merkitys korrelaatio ja lineaarinen sovitus paikallisten kuolleisuutta kanssa FDA ja kliinisen tutkimuksen määrä kasvoi heti poistamalla kaikkein paikallisesti tappava syövät, haiman, maksan ja ruokatorven syöpiä (kuva S2, taulukko 3). Paikallinen kuolleisuutta on merkittävä korrelaatio kliinisen tutkimuksen lääkkeen numerot syöpien kuin useimmat paikallisesti tappava niistä. Tämä viittaa siihen, määrä FDA hyväksymistä ja kliinisissä kokeissa ovat paljon alhaisemmat haiman, maksan ja ruokatorven syövät verrattuna muihin syöpiin huolimatta erittäin korkea paikallinen tappavuus (teksti S1). Vaikka lineaarinen sovitus p-arvot paikallisten kuolleisuutta kanssa FDA numerot ja kliinisen tutkimuksen määrä väheni, kun haiman, maksan ja ruokatorven syöpiä eivät kuulu, ne eivät ole kovin merkittäviä (kuva S2). Olemme myös analysoi, FDA: n hyväksynnän numerot aiempien vuosien korreloi kuolleisuutta arvoihin. Korrelaatio globaalin kuolleisuutta kanssa FDA: n hyväksynnän numerot on ollut lähinnä läsnä aikaisempina vuosina (taulukko S2). Korrelaatio ja lineaarinen regressio analyysien mukaan maailmanlaajuinen kuolleisuutta vaikuttaa huumeiden tutkimus ja hyväksyntänumerot, että syöpiä tässä tutkimuksessa.

Painotettu syöpä verkot

Maailmanlaajuinen väliset suhteet huumeet ja sairaudet on analysoitu topologisesti laajamittainen verkkojen lääkkeiden ja sairauksien [2], [3], [4], [6]. Complex väliset suhteet syöpien ja huumeiden muodostavat pienemmän verkon rakennetta. Toisin kuin suuria verkkoja, pienempi verkko järjestelmä, kuten tässä tutkimuksessa, ovat muutettavissa tarkemmin rajattu analyysi yksittäisten jäsenten verkkoon eikä tilastollisia topologia-pohjainen parametreihin [10]. Käytimme tätä tarkemmin rajattu analyysi, jossa yksittäiset jäsenet ja vuorovaikutukset verkoissa tutkittiin eikä niiden globaalia rakennetta, valottaa lääkehoito perustuu suhteita eri syöpien ja tekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa näihin suhteisiin.

Kokoelma syövän huumeiden paria muodostavat kaksiosaisen verkko, jota muutettiin unipartite painotettu verkko koostuu ainoastaan ​​syöpiä. Rakentaa painotettu verkon syöpien, reunan tahansa kahden syövät annettiin, jos on olemassa ainakin yksi lääke, joka on hyväksytty FDA: n hoitoon sekä syöpien (kuvio 2, Dataset S1, taulukko S3). Paino reunan määriteltiin Jaccard’in indeksi, joka on osa lääkkeitä, jotka on hyväksytty sekä syöpien kaikkien lääkkeiden, jotka on hyväksytty kummankin syöpien, erikseen (katso materiaalit ja menetelmät). Painotettu asteen arvot eivät korreloi merkitsevästi määrä FDA hyväksyntöjen (Pearsonin korrelaatiokerroin 0,34, p = 0,11), mikä viittaa siihen, että useita lääkkeitä varten hyväksyttyjä syöpä ei sotkea määrää lääkkeitä jaetaan muiden syöpien. Me edelleen, arvioi merkitys painotetun asteen arvot permutaatio testi, pitäen useita lääkkeitä kohden syöpätyypin vakio, ja löysi aste lääkkeen jakaminen ei ole merkittävä useimpien syöpien (taulukko 2), lukuun ottamatta keuhko- ja rintasyöpä Nämä kaksi syövät ovat huomattavat painotetut määrin arvot FDA syöpä verkkoon. Keuhkosyöpä osakkeita FDA lääkkeiden kanssa monissa muissa syövissä (kuvio 2, taulukko S3). Leukemia, syöpä tyyppi, jolla on eniten FDA hyväksyntöjä, ei ole merkittävää painotettu määrin arvoa FDA syövän verkkoon (taulukko 2). Tämä johtuu siitä, leukemia ei jaa monet sen FDA hyväksyi lääkkeitä muihin syöpiin. Kuten tuonnempana, leukemia on monia erityisiä lääkkeet (katso kohta ”Drugs ominaisia ​​tietyille syöpätyyppejä”). Olemme myös analysoineet FDA syöpä verkko ajan, sisällyttämällä syöpälääkkeen hyväksynnät eri vuosina (kuva S3-S4, Text S1). Perustuen keskimääräinen paino arvot verkkojen ei suuria muutoksia vuosien varrella. Painotettu asteen arvot useimmat syövät myös eivät ole merkittäviä edellisten vuosien verkoissa. Kuitenkin rintasyöpä painotettua asteen arvo on ollut merkittävä vuodesta 2000 ja keuhkosyövän asteen arvo on tullut merkittävä äskettäin (taulukko S4). Painotettu asteen arvot keuhko- ja rintasyöpä ovat kasvaneet ja huomattavasti suurempi kuin muiden syöpien vuodesta 2006 (kuva 3). Viime vuosina FDA hyväksyi lääkkeitä näiden syöpien (1

s ja 3

rd eniten maailmanlaajuisesti tappava) on korkea päällekkäisiä muihin syöpiin.

Vertices edustavat syövät taas reunat ilmaisevat huumeiden hyväksyntä -pohjainen välistä vuorovaikutusta. Verkko sisältää vain syövät, jotka ovat vähintään yhtä vuorovaikutusta muiden syöpien.

Painotettu asteen arvot rintasyöpä, keuhkosyöpä, ja loput syöpien FDA syövän verkkoja vuodesta 2000 vuoteen 2008. Keskimäärin ja keskihajonta painotetun asteen arvot näytetään. Wilcoxonin testi suoritettiin suurempi lukuarvo keuhko- ja rintasyöpä kuin muita syöpiä. Verkot, p-arvot ovat pienempiä kuin 0,05, on merkitty tähdellä (*).

Painotettu kliinisessä tutkimuksessa perustuvaa syöpäverkoston rakennettiin myös (tässä merkittynä kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkko), jossa kaksi syövät kytkettiin jos on ainakin yksi FDA hyväksytty lääke (hyväksytty vähintään syövän) kliinisessä tutkimuksessa tiedot sekä syöpien (Dataset S3, taulukko S3). Kliininen tutkimus syöpä verkko on lähes täydellinen verkko, koska suuri joukko lääkkeitä, joita käytettiin kliinisissä tutkimuksissa eri syöpien, kytkien monet syövät, joskaan eivät kaikki, toisiinsa (kuva S5). Merkitys painotetun asteen arvot arvioitiin permutaatio testi, jossa määrä lääketutkimukset pidetään vakiona. Rintasyöpä, munasarjasyöpä, ja lymfooma on merkittäviä painotettu määrin arvot kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkkoon (taulukko 2). Myös painotettu aste arvot keuhkosyövän ja pään ja kaulan alueen syöpä ovat lähellä merkittävänä. Tämä osoittaa, että nämä syövät osakkeiden kliinisessä tutkimuksessa huumeita, merkittävästi, muiden syöpien. Lisäksi laskimme ero reuna painot välillä FDA ja kliinisen tutkimuksen syövän verkkojen kunkin syövän parin, ja havaittiin, että useimmat parit ovat vahvasti kytketty kliinisessä tutkimuksessa, mutta ei FDA syövän verkkoon (taulukko S3). Esimerkiksi mahan ja ruokatorven syöpiä ovat vahvasti sidoksissa kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkko (taulukko 4). On monia lääkkeitä, joita käytetään kliinisissä kokeissa sekä syöpien, ts kapesitabiinin, sisplatiini, doksorubisiini, erlotinibi, fluorourasiili, irinotekaani, ixabepilone, leukovoriini, oksaliplatiini, paklitakseli, ja vinorelbiini, ja siten voimakkaasti yhdistävät nämä kaksi syöpiä. Ne eivät kuitenkaan ole kytketty FDA syövän verkkoon, eli ei lääkettä on hyväksynyt FDA sekä mahalaukun ja ruokatorven syöpiä; Porfimeerinatrium hyväksyttiin ruokatorven syöpä samalla doketakseli fluorourasiili, imatinibi, ja sunitinibin hyväksyttiin mahasyöpä. On olemassa muutamia pareja syövistä, jotka ovat pidemmälle kytketty FDA syövän verkko kuin kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkko (taulukko 4 ja S3). Esimerkiksi, sarkooma ja kohdun limakalvon syöpä pari on paino 0,5; ne jakavat metotreksaattia, joka on ainoa hyväksytty lääke kohdun limakalvon syöpä ja toinen hyväksyttyjen lääkkeiden sarkooma. Toisaalta, on olemassa monia lääkkeitä kliinisen tutkimuksen tiedot kummankin syöpiä, joita ei ole jaettu niitä, kuten altretamiini, kapesitabiinin, etoposidi, jne (Dataset S3). Painotettu verkostoja syöpien perustuu FDA hyväksynnät ja kliiniset tutkimukset osoittavat erilaisia ​​ominaisuuksia. Rintasyöpä on ainoa syöpä, jolla on huomattava arvo sekä FDA ja kliinisen tutkimuksen syöpä verkoissa. Vaikka keuhkosyöpä on merkittävämmin kytketty ainoastaan ​​FDA syövän verkko, munasarjasyövän ja lymfooma ovat merkittävämmin kytketty kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkkoon (taulukko 2). Tämä viittaa siihen, että munasarjasyöpä ja lymfooma on suuri päällekkäisyys huumeiden kliinisissä tutkimuksissa, mutta ei FDA hyväksynnät.

Vaikutus kuolleisuutta on syöpä verkoissa

Koska kuolleisuutta on syöpä vaikutukset määrä lääketutkimukset ja hyväksynnät, se herättää kysymyksen, onko se voi vaikuttaa myös FDA ja kliinisen tutkimuksen syövän verkkojen ja jos siellä voisi olla eroja niiden vaikutus näistä kahdesta verkostosta. Analysoimme korrelaatio ja lineaarinen sovitus painotettua asteen arvot FDA /kliinisessä tutkimuksessa syöpää verkkoja ja maailmanlaajuisen /paikallinen kuolleisuutta arvoja. Painotetut asteen arvot kliinisen tutkimuksen syövän verkko korreloivat paikallisten kuolleisuutta (taulukko 3). Lineaarinen regressio painotettua asteen arvojen ja kuolleisuutta arvojen esittää osittaista mutta merkittävä suhde paikallisten kuolleisuutta ja kliinisen tutkimuksen verkosto painotettu aste (r

2 = 0,26, p = 0,02, kuva S6). Tämä viittaa siihen, että jakaminen huumeiden kliinisissä tutkimuksissa on vaikuttanut myönteisesti paikalliseen kuolleisuutta arvot.

painotetut aste arvot FDA syövän verkko eivät korreloi merkitsevästi globaalien ja paikallisten kuolleisuutta arvot (taulukko 3). Seuraavaksi analysoimme vaikutus eniten maailmanlaajuisesti tappava (keuhkosyöpä) ja kaikkein paikallisesti tappava syövät (haiman, ruokatorven ja maksan syövät) seuraavilla korrelaatioita ja lineaarinen sopii. Painotettu asteen arvot FDA syövän verkon korreloi merkitsevästi paikallisten kuolleisuutta poistamisen jälkeen haiman, maksan, ja ruokatorven syöpiä (taulukko 3, kuvio 4A-4B). Lineaarisovellutusta analyysi osoittaa, että painotettu aste syöpä FDA syövän verkon taipumus olla suuri, jos sen paikallinen kuolleisuutta arvo on korkea. Kuitenkin kaikkein paikallisesti tappava syövät (haiman, ruokatorven ja maksan syövät) eivät kuulu tähän vaikutusta, sillä niillä on odotettua alhaisempi painotettu astetta arvoja, verrattuna muihin syöpiin (Text S1). Analysoimme myös jos FDA syöpä verkostoja aiempien vuosien korreloi kuolleisuutta arvoihin. Globaali kuolleisuutta ja paikalliset kuolleisuutta ei ole merkittävää korrelaatiota vanhemmassa FDA syöpä verkoissa. Kuitenkin viime aikoina (2007) syöpä verkko on tullut korreloi paikallisen kuolleisuutta, lukuun ottamatta haiman, maksan, ja ruokatorven syöpiä (taulukko S2).

FDA syöpä verkko painotetut asteen arvot piirretään paikallinen kuolleisuutta suhde (A) 23 syöpiä (r

2 = 0,01, p = 0,78), (B) syövät, paitsi haiman, maksan ja ruokatorven syöpiä (r

2 = 0,35, p = 0,01). Keuhkosyöpä on esitetty avoimena kolmio ja haiman, maksan, ruokatorven syöpiä esitetään avoimina piireissä.

analyysi painotetun asteen arvot syövän verkkojen tarjoaa tietoa tasosta lääkkeen jakaminen syövät . Osoitimme, että paikalliset kuolleisuutta on vaikutusta kliinisen syöpälääkkeen tutkimus jakaminen sekä FDA hyväksytty lääke jakamista, jälkimmäinen näyttää olevan viime aikoina. Kuitenkin kaikkein paikallisesti tappava syövät, haiman, maksan, ja ruokatorven syöpiä, jotka painottuvat ottaa alhaisemmat jakamisen FDA hyväksytty lääke. Suurimmaksi paikallinen kuolleisuutta syövät, vaikka jakaminen huumeiden kliinisissä tutkimuksissa korreloi positiivisesti paikalliseen kuolleisuutta arvojen jakamisesta hyväksyttyjä lääkkeitä ei korreloi paikallisen kuolleisuutta arvoihin.

Erityinen ja alun perin hyväksyttyjä lääkkeitä tiettyihin syöpätyyppeihin

Verkko analyysi jää päällekkäisyys syöpälääkkeen käyttö on kuitenkin vain 26 kokonaismäärästä 81 syöpälääkkeet hyväksyttiin yli yhden syöpätyypin. Siksi analysoitiin jakelu jäljellä 55 lääkeaineet, jotka on hyväksytty nimenomaan vain yhden tyyppinen syöpä. Lääkeaine joka hyväksyttiin FDA ainoastaan ​​yhden syöpä on merkitty ”erityinen” FDA huumeiden. Laskimme tiettyä lääkettä prosenttiosuus syövän suhteena määrän spesifisten lääkkeiden kokonaismäärään huumeiden hyväksynyt FDA. Eturauhassyöpä, leukemia, rintasyöpä, ja lymfooma on korkein tiettyä lääkettä prosentteina hyväksynyt FDA (kuvio 5). Kaikkein paikallisesti tappava syövät, haiman, maksan, ja ruokatorven syövät, ei ole mitään erityistä huumeita (taulukko 2). Maailmanlaajuisesti tappava syöpä, ts, keuhkosyöpä, on alhainen prosenttiosuus FDA erityisten lääkkeiden (taulukko 2, kuvio 5). Määrä tiettyjen huumeiden kliinisissä tutkimuksissa on hyvin pieni, joten se ei analysoitu tarkemmin (taulukko S5). Olemme myös analysoineet mahdollinen vaikutus kuolleisuutta prosenttiosuudesta FDA tiettyä lääkettä hyväksynnät ja osoittaneet, että ei ole merkittävää vaikutusta perustuu korrelaation ja lineaarinen regressio analyysit (taulukko 3 ja kuvio S7).

FDA ja kliinisen tutkimuksen erityisiä huumeiden prosenttiosuudet syöpien paitsi kohdunkaulan, kohdun limakalvon, ruokatorven, maksan, haiman, silmä, sarkooma, mesoteliooma, ja mahasyöpä, joilla ei ole erityisiä huumeita.

on myös huomattava ero keskuudessa ei-spesifinen (jaetut) lääkkeiden, kuten, että jotkin lääkkeet ensimmäinen hyväksytty syövän tyyppi ja sitten hyväksytty muihin syöpätyyppeihin, kun taas muiden lääkeaineiden voitaisiin hyväksyä useamman kuin yhden tyyppinen syöpä samaan aikaan. Määrittelimme onko lääke oli ”perin hyväksytty” FDA tietyn syöpätyypin ja sitten hyväksytty muiden syöpien jälkeen vähintään vuoden. Peräsuolen syöpä on eniten ”alunperin hyväksytty” FDA huumeiden (taulukko 2). On vain yksi alun perin hyväksytty FDA huumeiden, erlotinibi keuhkosyövän (taulukko 2, Dataset S1). Monia muitakin lääkkeitä hyväksyttiin muita syöpiä, jotka myöhemmin hyväksyttiin keuhkosyöpä (11 huumeet) kuin oli ”perin hyväksytty” keuhkosyövän (vain yksi).

vertailu kliinisen ja molekyylitasolla syöpäsairauksien verkoissa

lisäksi kuolemaan tilastoihin, kysyimme, onko molekyyli tieto vaikutti syövän huumeiden yhdistyksiä. Vertaamaan molekyylikohteena perustuvia suhteita kliinisen tavoitteisiin perustuva suhteita eri syöpätyyppejä, rakensimme painotettu molekyyli- ja syövän kliininen verkkoja (kuva S8), joka perustuu mutaatio tavoitteisiin ja FDA hyväksyi huumeiden tavoitteet (Dataset S4-S6, Table S6 -S7), vastaavasti. Reunojen kahden syöpiä mutaation kohde-pohjaiseen verkkoon on valittu, jos on olemassa ainakin yksi mutaatio tavoite liittyy sekä syöpien ja reunojen kahden syöpiä lääkkeen kohde-pohjaiseen verkkoon on valittu, jos on olemassa ainakin yksi lääkkeeseen tavoite liittyy sekä syövät. Painot reunojen määriteltiin Jaccard’in indeksi (taulukko S6-S7). Vertaamaan mutaatio, tavoitteita ja lääke tavoitteisiin perustuva syövän verkot, me mukana vain syöpiä, jotka ovat molemmat mutaatio ja huumeiden tavoite tietoja. Laskimme painotettu asteen arvot eri syöpien ja arvioitiin merkitys painotetun astetta permutaatio testi, pitää jakelua kohde-numerot kunkin syövän vakio (taulukko 5). Painotetut aste arvot mutaation ja huumeiden tavoite syöpäsairauksien verkkoja ei korreloivat voimakkaasti (Pearsonin korrelaatiokerroin 0,37, p = 0,11). Keuhko- ja rintasyöpiä ovat merkittäviä ja korkeat painotetut asteen arvot lääkkeen kohde-pohjaiseen verkkoon mutta ei mutaatiota kohde-pohjaiseen verkkoon (taulukko 5). Toisaalta, peräsuolen, munasarja- ja aivojen syövät merkittäviä painotettu määrin arvot mutaation kohde-pohjaiseen verkkoon, mutta ei lääkkeen kohde-pohjaiseen verkkoon (taulukko 5). Leukemia on ainoa syöpä, jolla on huomattavat painotetut määrin arvot molemmissa verkoissa.

päällekkäisyys verkkojen välillä on hyvin pieni (kuvio S8) sekä päällekkäisten reunojen, laskimme ero mutaatio ja huumeiden tavoitepaino arvot (taulukko 6 ja S8).