Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

kasvain redox on tärkeä tekijä syövän etenemisessä, vastustuskyky hoitoja, ja huono ennuste. Tavoitteena tässä tutkimuksessa oli määritellä kasvaimen redox (ylipelkistymisen) käyttäen

62Cu-diasetyyli-bis (

N

4-metyylitiosemikarbatsoniin) (

62Cu-ATSM) PET ja verrata ennustetekijöiden potentiaali pään ja kaulan alueen syöpä (HNC) kanssa, 2-deoksi-2 – [

18F] fluori-D-glukoosi (

18F-FDG).

Methods

Kolmekymmentä HNC potilasta (vaihe II-IV) koki esikäsittelyyn

62Cu-ATSM ja

18F-FDG PET. Suurin standardoitu oton arvoihin (SUV

ATSM ja SUV

FDG) ja kasvaimen-to-lihasten toimintaa keskittyneisyys (TMR

ATSM ja TMR

FDG) mitattiin. Pelkistävä-kasvaimen tilavuus (RTV) määritettiin sitten neljä kynnysarvoja (40%, 50%, 60%, ja 70% SUV

ATSM), ja koko-vaurion vähentäminen (TLR) laskettiin tuote tarkoittaa SUV ja RTV varten

62Cu-ATSM. Vuonna

18F-FDG, aineenvaihduntaan kasvaimen tilavuus (MTV) ja koko-vaurion Glykolyysivaiheen (TLG) hankittu kynnysarvo on 40%. ROC-analyysi suoritettiin määrittämään% kynnykset RTV ja TLR kiinnitettävää ennakoivaa suorituskyky, ja nämä käytettiin sitten määrittämään optimaalisen raja-arvot ositusta potilaille kunkin parametrin. Etenemisestä vapaa-eloonjäämisen (PFS) ja aiheuttavat erityisiä-eloonjäämisen (CSS) arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä.

Tulokset

keskiarvoja ± keskihajonnat PFS ja CSS kaudet olivat 16.4 ± 13.4 ja 19.2 ± 12,4 kuukautta, vastaavasti. ROC-analyysillä määritettiin, että 70% SUV

ATSM kynnystä RTV ja TLR oli paras ennustamiseen taudin etenemistä ja syöpä kuolema. Optimaalinen raja-arvot kullekin indeksille olivat SUV

ATSM = 3,6, SUV

FDG = 7,9, TMR

ATSM = 3,2, TMR

FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, ja TLG = 36,5. Kun raja-arvot ja TMR

ATSM ja TLR asetettiin kuten yllä

62Cu-ATSM PET, potilailla, joilla on korkeampi TMR

ATSM (p = 0,03) ja suurempi TLR (p = 0,02) osoitti merkitsevästi pahempaa PFS, kun taas potilailla, joilla on suurempi TLR oli merkittävästi huonompi CSS (p = 0,02). Vain MTV

18F-FDG PET ennustaa erot PSF ja CSS (p = 0,03 ja p = 0,03, vastaavasti).

Johtopäätös

Kasvaimen redox parametrit mitataan

62Cu -ATSM PET voi olla tekijöitä HNC hoitotuloksia ja auttaa määrittelemään optimaalisen potilaskohtaista hoitoja.

Citation: Tsujikawa T, Asahi S, Oh M, Sato Y, Narita N, Makino A, et al. (2016) arviointi Kasvaimen Redox Status pään ja kaulan alueen syövän

62Cu-ATSM PET. PLoS ONE 11 (5): e0155635. doi: 10,1371 /journal.pone.0155635

Editor: Juri G. Gelovani, Wayne State University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: toukokuu 28, 2015; Hyväksytty: 02 toukokuu 2016; Julkaistu: May 17, 2016

Copyright: © 2016 Tsujikawa et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: Tämän tutkimuksen osittain rahoittama avustuksia-in-tuki tieteelliseen tutkimukseen Japanin Society for Promotion of Science (21390342, 24249065, 16K10345) ja Japanin Advanced Molecular Imaging ohjelma (J-AMP). HO ja TTsujikawa sai rahoitusta. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kasvain mikroympäristölle on ominaista hypoksia (alhainen hapen osapaine: alhainen pO

2) ja erittäin vähentää redox tila [1-3]. Syöpäsolut voivat elossa hypoksisissa olosuhteissa indusoimalla ekspressio metabolisia entsyymejä tarvitaan anaerobiseen aineenvaihduntaan, kuten glykolyysiä. Ne voivat myös aiheuttaa muodostumista verisuonten prosessia kutsutaan angiogeneesiä täyttääkseen niiden happi- ja ravitsemukselliset tarpeet. Kuitenkin uusia verisuonia ovat usein huonosti muodostettu, mikä johtaa epävakaaseen syövän ympäristö, joka värähtelee välillä alhainen ja kohtalaisesta suureen happitilanne. Tämä pyöräily ilmiötä kutsutaan pyöräily hypoksiaa. Yli-pelkistävää tila on tila, jossa syöpäsoluja ja kudoksia sisältävät liian suuria määriä elektroneja suhteessa O

2, joka johtuu heikentynyt hengitysketjuja tai hypoksia, ja oksidatiivisen stressin aiheutetaan liiallinen reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) valmistettu O

2 ja tarpeeton elektronit vuoksi mitokondrioiden. Näyttöä siitä, että on tärkeää redox tilan syövän etenemisen vastustuskyky hoitoja, ja huono ennuste on asennus [4-10] (kuvio 1).

Oksidatiivinen stressi on tila redox johtuva epätasapaino lisääntynyt reaktiivisten happiradikaalien (ROS), jotka ovat enimmäkseen syntyy vuoto liian korkeita elektronien suhteessa O

2 heikentyneeseen mitokondrioiden hengitysketjuja. ROS vaurioita proteiinit ja DNA /RNA ja toimivat myös molekyylejä ajaa syöpään solun liikkuvuus /invaasion ja syövän etenemiseen. ROS (superoksidianionia: O

2-, vetyradikaali: HO., Vetyperoksidi: H

2O

2)

Jotta voidaan mitata kasvaimen redox tilan

in vivo

, magneettikuvaus (MRI) kanssa redox-herkkien varjoaineita on tehty eläinmalleissa [11, 12]. Kupari (II) diasetyyli-bis (

N

4-metyylitiosemikarbatsoniin) (Cu-ATSM) on yksi kaksi hypoksian etsivät ligandeina positroniemissiotomografia (PET), muiden ollessa fluorattu 2′-nitroimidazolien edustaa

18F-fluoromisonidazole (

18F-FMISO) [13, 14]. Aiemmat tutkimukset raportoitu, että hyvä korrelaatio välillä oli pieni pO

2 suoraan mitattuna polarografista hapen elektrodien ja korkea merkkiaineen kertyminen

in vivo

[15, 16]. Kuitenkin poikkeamat välillä havaittuja jakaumia Cu-ATSM ja FMISO eri kasvainkudoksessa tyyppejä [17, 18]. Vaikka Cu (II) -ATSM säilyttäminen mekanismi ei ole vielä täysin ymmärretty [19-22], Cu (II) -ATSM PET voidaan uusia niin kasvain ylipelkistymisen kuvantaminen, joka on erottuva PET fluoratuilla nitroimidazolien (FR-NO

2) (kuvio 2). Cu (II) -ATSM on neutraali lipofiilinen molekyyli, joka tunkeutuu helposti solukalvot. Syöpäsoluja yli-pienentyneet mitokondrioiden ja hypoksia, Cu (II) -ATSM voidaan muuttaa [Cu (I) -ATSM]

– elektronien (e

-) syötetään poikkeuksellisen vähentää mitokondrioiden useita muotoja kuten NADH ja NADPH, ja säilytettävä soluissa, koska sen negatiivinen varaus. Cu (I) sen jälkeen hajotetaan reaktiivisia kemiallisia lajeja (RS) syntyy vähentää kunnossa ja palautumattomasti loukkuun Cu (I) -R soluissa. FR-NO

2 kulkee solukalvojen hitaan diffuusion ja voidaan muuntaa supistetussa muodossa, FR-NO

2

-, jonka xanthine oksidoreduktaasi [19]. Hypoksisissa olosuhteissa (matala pO

2), FR-NO

2

– voidaan vähentää edelleen solunsisäisten reduktaasien alhaisen happipitoisuuden riippuvaisella tavalla R-NH

2, joka sitoutuu kovalenttisesti makromolekyylien syöpäsoluja. Kertyminen FR-NO

2 edellyttää alhainen happipitoisuus, kun taas Cu-ATSM otto oletetaan heijastavan epätasapainoinen redox (over-pelkistävä) asema syöpäsoluissa. Olemme tässä määritelty uusi käsite ”kasvain redox kuvantaminen Cu-ATSM PET ’, joka tarkoittaa Cu-ATSM voidaan käyttää leimallisesti FR-NO

2, jotta voidaan määrittää epätasaiseen redox (over-pelkistävä) asema syöpä soluja, mikä on tärkeää asianmukaista hoitoa strategioiden ja ennusteet.

aikana merkkiaineen kertyminen syöpäsolujen avaintekijöitä näkyvät punaisella sekä Cu (II) -ATSM ja fluoratut nitroimidatsolia (FR-NO

2). Cu (II) -ATSM on neutraali lipofiilinen molekyyli, joka tunkeutuu helposti solukalvot. Syöpäsoluja yli-pienentyneet mitokondrioiden ja hypoksia, Cu (II) -ATSM voidaan muuttaa [Cu (I) -ATSM]

– elektronien (e

-) syötetään poikkeuksellisen vähentää mitokondrioiden useita muotoja kuten NADH ja NADPH, ja säilytettävä soluissa, koska sen negatiivinen varaus. Cu (I) sen jälkeen hajotetaan reaktiivisia kemiallisia lajeja (RS) syntyy vähentää kunnossa ja palautumattomasti loukkuun Cu (I) -R soluissa. FR-NO

2 kulkevat solukalvojen hitaan diffuusion ja voidaan muuntaa supistetussa muodossa, FR-NO

2

-, jonka xanthine oksidoreduktaasi. Hypoksisissa olosuhteissa (matala pO

2), FR-NO

2

– voidaan vähentää edelleen solunsisäisten reduktaasien alhaisen happipitoisuuden riippuvaisella tavalla R-NH

2, joka sitoutuu kovalenttisesti makromolekyylien syöpäsoluissa.

Glykolyysi on yleensä nopeutunut syöpäsoluissa jopa hapen läsnäollessa (Warburg vaikutus), joka mahdollistaa 2-deoksi-2 – [

18F] fluori- D-glukoosi (

18F-FDG) PET määrittää syövän vaiheessa seurata hoidon vastauksia, ja ennustaa pitkän aikavälin ennusteet. Ennustearvo

18F-FDG PET ennusteiden potilaiden pään ja kaulan alueen syöpä (HNC) on viime aikoina raportoitu, erityisesti käyttäen tilavuuteen perustuva metabolisen parametreja, kuten metabolisen-kasvaimen tilavuus (MTV) ja koko-leesio -glycolysis (TLG) [23-25]. Olemme äskettäin raportoitu, että intensiteetti-pohjainen parametrien

62Cu-ATSM PET (standardoitu oton arvo: SUV ja kasvain-to-lihasten toimintaa suhde: TMR) voi olla parempi ennustetekijöitä markkereita kuin

18F-FDG PET: HNC [26]. On

62Cu-ATSM PET intensiteetin perusteella, HNC potilailla, joilla on korkeampi kasvaimen kertyminen

62Cu-ATSM oli merkittävästi huonompi ennusteet kuin matalan oton kasvaimia. Sen sijaan mitään merkittävää eroa ei havaittu ennusteet välillä HNC potilasryhmien osoittaa korkeampi tai matalampi

18F-FDG sisäänottokyvyt.

tavoitteena tässä tutkimuksessa oli selvittää ennustavan suorituskykyä

62Cu- ATSM ja

18F-FDG PET-johdettu parametrien vaurion kuvan voimakkuus ja määrä HNC. Parhaan tietomme mukaan ei tutkimus on vielä määritellyt

62Cu-ATSM PET ylipelkistymisen kuvantamisen kasvaimissa tai arvioitu arvo tilavuuden PET parametrien

62Cu-ATSM heijastavat pelkistävä tuumorikuorma prognoo- ennusteita.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

Kolmekymmentä hoitamattomien potilaiden (24 urosta, 6 narttua; 68,3 ± 12,4 vuotta iässä) ja biopsialla vaiheen II-IV HNC klo University of Fukui sairaalan huhtikuusta 2007 lokakuu 2012 otettiin tässä ennakoivassa tutkimuksessa (taulukko 1). Primaarikasvaimen kohteet olivat suuontelon (

n

= 9), paranasaalisinusten (

n

= 5), nielu (

n

= 5), hypopharynx (

n

= 2), kurkunpään (

n

= 3), sylkirauhasten (

n

= 5), ja muut (

n

= 1) . Histologialtaan olivat 24 okasolusyöpää ja 6 adenokarsinoomista. Potilaille suoritettiin CT ja magneettikuvaus skannaa saadakseen paikallista tietoa sekä koko kehon

18F-FDG PET /TT varten lavastus. Kukin potilas koki

62Cu-ATSM PET viikon sisällä olevaa

18F-FDG PET /TT. Tutkimus hyväksyi eettisen komitean yliopiston Fukui, Faculty of Medical Sciences. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta yksittäisiä osallistujia mukana tutkimuksessa. Tässä ennakoiva tutkimus, lisäsimme potilaiden määrä kyseisestä edellisessä tutkimuksessa HNC sekä laajennettava seurantatutkimuksissa [26].

valmistaminen

62Cu-ATSM

62Cu glysiini (ei kantajattoman

62Cu) liuos saatu

62Zn /

62Cu generaattori järjestelmä joka tunti [27, 28].

62Cu-ATSM valmistettiin yksinkertaisen seoksen

62Cu-liuosta (5 ml) ja 0,2 ml ATSM liuosta (0,5 mM dimetyylisulfoksidissa) steriloituun vial [15]. Radiokemiallinen puhtaus

62Cu-ATSM vahvistettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC) käyttäen aitoja leimaamatonta Cu-ATSM ennen ensimmäistä injektiota annetaan potilaille.

PET Menettely

PET menettelyjä kuvattu yksityiskohtaisesti edellisessä tutkimuksessa [26]. Lyhyesti, koko kehon PET-kamera (Advance, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) käytettiin

62Cu-ATSM PET-tutkimusten ja 20 minuutin dynaaminen PET kuva hankinta, mukaan lukien tunnettu primäärikasvain sivustoja, tehtiin sen jälkeen, kun annetaan injektiona laskimoon 600-800 MBq (noin 16-22 mCi) on

62Cu-ATSM yli 30 sekuntia. Dynaaminen kehykset olivat 10 sekuntia × 12 kehystä, 60 sekuntia x 8 kuvaa, ja sitten 5 minuuttia × 2 kehystä.

18F-FDG PET kuvat hankittiin staattisessa tilassa koko kehon PET /TT skanneri (Discovery LS, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) noin 50 minuuttia annon jälkeen 185 MBq (5 mCi) ja

18F-FDG. Kaikki potilaat paastosivat vähintään 4 tuntia ennen

18F-FDG PET tutkimuksessa.

PET kuvia

62Cu-ATSM ja

18F-FDG rekonstruoitiin käyttämällä iteratiivista jälleenrakennus menetelmä 14 alaryhmiä ja 2 toistojen kanssa erotuskyly 6 mm puoliarvoleveys. Rekonstruoitu kuvat muunnettiin semikvantitatiivinen kuvia parametroida yksikköinä SUV.

Kuva-analyysi

Aika-aktiivisuus käyrät

62Cu-ATSM PET saatu dynaamiset tiedot osoittivat, että kaikki kasvaimet oli vakaa merkkiaine säilyttävät 8-10 minuuttia injektion ja myöhemmässä vaiheessa, kun merkkiaineen injektion [26-28]. Siten keskimääräinen kuva viime 10 minuutin runko, joka pidettiin tarkoituksenmukaisena scan ajoituksen merkkiaineen säilyttämistä vaiheen aika-aktiivisuuden käyrät (TAC), käytettiin arvioimaan kasvain redox tilan.

62Cu-ATSM ja

18F-FDG PET kuvat olivat yhdessä rekisteröityjä perustuu niiden CT-kuvia PET /TT automaattisen rekisteröinnin ohjelmisto (AW VS4, GE Medical Systems, Milwaukee, WI). Määriä korko (vois) piirrettiin primaarikasvaimen ja kahdenvälistä sternocleidomastoid lihaksia. Mitä intensiteetti-pohjainen parametrien yleinen kasvain oton

62Cu-ATSM arvioitiin semikvantitatiivisesti on loppuvaiheen kuvia määrittämällä suurin SUV (SUV

ATSM) ja kasvaimen-to-lihasten toimintaa pitoisuuden suhde (TMR

ATSM) käyttäen kasvaimen SUV

ATSM ja lihasten katumaasturit. Suurin SUV (SUV

FDG) ja kasvaimen-to-lihasten toimintaa pitoisuuden suhde (TMR

FDG) määritettiin samalla tavalla

18F-FDG PET.

Kasvain ääriviivat olivat rajattu koskemaan voxels esittää SUV arvot ovat yli 40%, 50%, 60%, ja 70% SUV

ATSM varten

62Cu-ATSM PET, jotta voidaan määrittää optimaaliset% kynnykset jatkotutkimuksiin ja 40% SUV

FDG for

18F-FDG PET. Kynnys 40% SUV

FDG varten

18F-FDG PET perustui aikaisemmassa tutkimuksessa [29]. Kasvaintilavuudet määriteltiin pelkistävä-kasvaimen tilavuus (RTV) ja

62Cu-ATSM ja MTV varten

18F-FDG. Yhteensä-vaurion vähentäminen (TLR) laskettiin tuotteen keskimääräisten SUV ja RTV varten

62Cu-ATSM ja TLG laskettiin tuotteen keskimääräisen SUV ja MTV varten

18F-FDG.

tilastollinen analyysi

yrittäessään selvittää kasvaimeen ja tilavuus

62Cu-ATSM tai

18F-FDG olivat ennustaneet hoitotulosten, korrelaatio analyysi tehtiin tulosten välinen PET ja ne kliinisen seurannat. Jos lääkäri arvioi potilaiden sairauden etenemisen ja eloonjäännin sokaisi tulokset

62Cu-ATSM ja

18F-FDG PET-tutkimusten.

Vastaanotin-toiminta-(ROC) analyysi tehdään, jotta voidaan määrittää% kynnysarvot tilavuuteen perustuva redox parametrit (RTV ja TLR) kiinnitettävää ennustavan suorituskyky perustuu ala käyrien (AUC) ja optimaalisen raja-arvot kullekin PET-indeksi, jotta voidaan tunnistaa potilaat, joilla tai ilman tapahtumia (taudin etenemistä ja yleinen kuolema) aikaan viime seurannan käsittelyn jälkeen. Merkitystä erot AUC-testattiin käyttäen Parittainen vertailu DeLong et ai. [30]. ROC-analyysi ja vertailu AUC tehtiin käyttämällä MedCalc

R (versio 13.3.0.0; MedCalc Software bvba). Kaplan-Meier menetelmää käytettiin arvioimaan suhteita kunkin PET parametrien ja ilman taudin etenemistä (PFS) ja aiheuttavat erityisiä eloonjäämisen (CSS) hinnat. Vastaavuuden eloonjäämiskäyrien testattiin Log-rank (Mantel-Cox) tilastoja GraphPad Prism

R (versio 6,01, GraphPad Software, Inc.). Todennäköisyyttä alle 0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

Patient ominaisuudet

ominaisuudet kaikki 30 potilasta on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Neljätoista potilasta sai chemoradiation hoitoa (CRT ) ja tehtiin leikkaukset (SOS), kaksitoista sai CRT, yksi sai säteilyä ja tehtiin SO, ja kolme tehtiin SO. Potilaita kliinisesti seurattiin pituus vaihtelee välillä 4 ja 36 kk (keskiarvo ± SD = 19,2 ± 12,4 kuukautta). Viimeisessä seurannassa, 16 potilasta olivat elossa ajan pituus vaihtelee välillä 7 ja 36 kk (keskiarvo ± SD = 27,6 ± 10,3 kuukautta): 13 hyvä ohjaus (täydellinen vaste) ja 3 kanssa toistumisen. Kaksitoista potilasta kuoli paikallisen uusiutumisen tai etäpesäke ensisijainen syöpä ja 2 kuoli muihin sairauksiin. Keskimääräinen aikoja PFS ja CSS olivat 16,4 ± 13,4 kuukautta ja 19,2 ± 12,4 kuukautta, vastaavasti.

Survival Prediction

Niistä kynnysarvojen 40%, 50%, 60%, ja 70% SUV

ATSM määrään perustuva redox indeksit (RTV ja TLR), ROC-analyysit osoittivat, että AUC-arvot RTV

40%, RTV

50%, RTV

60%, ja RTV

70% oli 0,56, 0,55, 0,56, ja 0,64 ennustamiseen taudin etenemistä ja 0,58, 0,57, 0,58, ja 0,68 syövän kuolema, vastaavasti. Samoin AUC TLR

40%, TLR

50%, TLR

60%, ja TLR

70% oli 0,61, 0,62, 0,60, ja 0,65 ennustamiseen taudin etenemistä ja 0,55, 0,56 , 0,57 ja 0,64 syövän kuolema, vastaavasti. Vaikka mitään merkittävää eroa ei havaittu joukossa AUC, valitsimme kynnys 70% SUV

ATSM kuin optimaalinen kynnysarvo parametrin ennustamiseen taudin etenemistä ja syövän kuolemaan, koska se tuotti suurin AUC.

Kaikissa 30 potilaat, SUV

ATSM (keskiarvo ± SD) oli 4,1 ± 1,9 (g /ml), SUV

FDG oli 10,8 ± 5,2 (g /ml), TMR

ATSM oli 4,0 ± 1,8, TMR

FDG oli 9,2 ± 4,7, RTV oli 4,1 ± 3,8 (ml), MTV oli 16,8 ± 15,7 (ml), TLR oli 13,2 ± 11,8 (g), ja TLG oli 130,5 ± 181,5 (g).

optimaalinen raja-arvot määritetään ROC analyysi kunkin PET indeksin jakaa potilaille tai ilman tapahtumia olivat seuraavat: SUV

ATSM = 3,6, SUV

FDG = 7,9, TMR

ATSM = 3,2, TMR

FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, ja TLG = 36,5. Kun raja-arvot TMR

ATSM ja TLR asetettiin edellä kuvatulla tavalla

62Cu-ATSM PET, potilailla, joilla on korkeampi TMR

ATSM oli merkitsevästi huonompi PFS (

p

= 0,03 ), kun taas ne, joilla on suurempi TLR oli merkittävästi huonompi PFS ja CSS (

p

= 0,02 ja

p

= 0,02, vastaavasti) (kuviot 3A, 4A ja 4B). Vain MTV

18F-FDG PET ennustaa erot PSF ja CSS (

p

= 0,03 ja

p

= 0,03, vastaavasti) (kuvio 5A ja 5B). SUV

ATSM, SUV

FDG, TMR

FDG (kuvio 3B), RTV, ja TLG ei ilmennyt merkittäviä eroja PFS tai CSS näiden kahden ryhmän välillä.

Kaksi ryhmää korkea (katkoviivat) ja matalan (yhtenäiset viivat) merkkiaineen kertyminen määritettiin kunkin raja-arvo kasvaimen-to-lihas suhde (TMR

ATSM ja TMR

FDG). TMR

ATSM, yksi intensiteetti-pohjainen redox parametrit, havaittiin merkittävä ero PFS kahden ryhmän välillä (

p

= 0,03), kun taas TMR

FDG, yksi intensiteetin perusteella metabolisen parametrit, ei (

p

= 0,15). Kolmivuotinen PFS oli 74% potilailla, joilla on alhaisempi kertymistä kasvaimia (TMR

ATSM ≤ 3,2) ja 29% niille, joilla on yli-pelkistävällä kasvaimet (TMR

ATSM 3,2).

Kaksi ryhmää, joissa kertyminen suuri ( 14,0, katkoviivat) ja pieni (≤ 14,0, kiinteät viivat) määrät

62Cu-ATSM määritettiin koko-vaurion vähentäminen (TLR), yksi määrään perustuvat redox parametrit. Kaksi ryhmää havaittiin huomattavia eroja PFS (

p

= 0,02) ja CSS (

p

= 0,02). Kolmen vuoden PFS ja CSS hinnat olivat 61% ja 67% potilailla, joilla on pienempi pelkistävän tuumorikuorma (TLR ≤ 14,0), ja 14% ja 20% niille, joilla on suurempi pelkistävällä tuumorikuorma (TLR 14,0), vastaavasti.

Kaksi ryhmää, joissa kertyminen suuri ( 8,1, katkoviivat) ja pieni (≤ 8,1, kiinteät viivat) tilavuutta

18F-FDG määritettiin aineenvaihduntaan kasvaimen tilavuus ( MTV), yksi tilavuuteen perustuva metabolisten parametrien. Kaksi ryhmää havaittiin huomattavia eroja PFS (

p

= 0,03) ja CSS (

p

= 0,03). Kolmen vuoden PFS ja CSS hinnat olivat 70% ja 73% potilailla, joilla on pienempi metabolisen tilavuus (MTV ≤ 8,1), ja 30% ja 37% niille suuremman metabolisen tilavuus (MTV 8,1), tässä järjestyksessä.

edustaja Kotelot

kuvio 6 esittää 62-vuotias mies, jolla kielen syöpä (SUV

ATSM = 4,6, SUV

FDG = 10,1). Käyttämällä kynnysarvot 70% SUV

ATSM ja 40% SUV

FDG hahmotella kasvaimen ääriviivat, tilavuuteen perustuva redox ja metabolisen parametrit laskettiin seuraavasti: RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, ja TLG = 115,9. Hän on yhä elossa ilman toistumisen tai etäpesäke käsittelyn jälkeen (CRT + SO). Volyymi-pohjainen redox parametri, TLR, joka oli pienempi kuin raja-arvo, ennusti oikein hänen lopputulokseen. Toisaalta, volyymi-pohjainen metabolisen indeksit olivat suurempia kuin kunkin raja-arvo.

Kasvaimen ääriviivat rajattiin koskemaan voxels esittää SUV arvot ovat yli 70% SUV

ATSM 4,6 varten

62Cu-ATSM PET ja 40% SUV

FDG 10,1 varten

18F-FDG PET. Volume-pohjainen parametrit laskettiin seuraavasti; RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, ja TLG = 115,9. Hän on yhä elossa ilman toistumisen tai etäpesäke käsittelyn jälkeen (CRT + SO). Volyymi-pohjainen redox parametri, TLR, joka oli pienempi kuin raja-arvo on 14,0, ennusti oikein hänen lopputulokseen. Toisaalta, volyymi-pohjainen metabolisen indeksit olivat suurempia kuin kunkin raja-arvo.

Kuvio 7 esittää 64-vuotiaan miehen kanssa oikeus korvasylkirauhasen syövän (SUV

ATSM = 6,9 , SUV

FDG = 8,8). Käyttämällä kynnysarvot 70% SUV

ATSM ja 40% SUV

FDG hahmotella kasvaimen ääriviivat, tilavuuteen perustuva redox ja metabolisen parametrit laskettiin seuraavasti: RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, ja TLG = 30,0. Hän kehitti suoliluun luumetastaasipotilailla 15 kuukauden kuluttua hoidettavan (CRT + SO). Volyymi-pohjainen redox parametrit, RTV ja TLR, jotka olivat suurempia kuin kunkin raja-arvo, ennusti oikein hänen lopputulokseen. Toisaalta, volyymi-pohjainen aineenvaihdunnan indeksejä olivat pienempiä kuin kunkin raja-arvon.

Kasvaimen ääriviivat rajattiin koskemaan voxels esittää SUV arvot ovat yli 70% SUV

ATSM of 6.9

62Cu-ATSM PET ja 40% SUV

FDG on 8.8

18F-FDG PET. Volume-pohjainen parametrit laskettiin seuraavasti; RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, ja TLG = 30,0. Hän kehitti suoliluun luumetastaasipotilailla 15 kuukauden kuluttua hoidettavan (CRT + SO). Volyymi-pohjainen redox parametrit, RTV ja TLR, jotka olivat suurempia kuin kunkin raja-arvo (RTV: 2.9 ja TLR: 14,0, vastaavasti), ennusti oikein hänen lopputulokseen. Toisaalta, volyymi-pohjainen aineenvaihdunnan indeksejä olivat pienempiä kuin kunkin raja-arvon.

Keskustelu

Korkea kasvain sisäänottokyvyt on

62Cu-ATSM (TLR) samoin kuten korkea intensiteetti (TMR

ATSM) ennusti huono ennusteiden HNC potilailla, määritettynä PFS ja CSS. Nämä tulokset osoittavat, että on tärkeää havaita kasvain yli-pelkistävän tilaa, nimittäin, pelkistävä intensiteetti ja pelkistävän kasvaintaakkaa varten biologisia ominaisuuksia kasvaimia ja selviytymisen ennustaminen.

62Cu-ATSM PET kuvantaminen yli-pelkistävässä tilassa on potentiaalia merkkiaineena oksidatiivisen stressin aiheuttama liiallinen tuotanto ROS syöpäsoluissa; se voi antaa tietoa siitä, missä määrin ja määrä ROS kasvaimissa, mikä ajaa syöpä solun liikkuvuus, invaasio, kasvaimen etenemisen, ja hoito vastus. Olemme aiemmin osoittaneet, että Cu-ATSM kertynyt alueilla runsaasti syövän soluissa, jotka ilmentävät CD133, joka on usein käytetty markkerina syövän kantasoluja tai syövän kantasolun kaltaisia ​​soluja [31], ja suhde on, koska on ehdotettu välillä näiden solujen ja huonompi hoitotuloksia. Mitä metabolinen PET parametrit

18F-FDG esillä olevassa tutkimuksessa, ennustearvo suorituskyky MTV HNC hoitotuloksia oli hyvä, kun taas intensiteetti-pohjainen metabolisten parametrien (SUV

FDG ja TMR

FDG) oli huono ennustearvoa. Tiedot saatu oksidatiivista stressiä kasvaimia

62Cu-ATSM PET voidaan saada tarkempia ennusteita hoitotuloksia kuin glukoosin aineenvaihduntaa

18F-FDG PET. Joka tapauksessa, koska pyöräily hypoksia, redox, ja glykolyyttisissä aktiivisuus kasvaimissa voi vuorovaikutuksessa eri tavoin [1-3], dynamiikkaa kasvaimen mikroympäristön täytyy paljastaa tulevia molekyylikuvantaminen tutkimuksia.

yli -reductive tila ei ole ainoa tekijä, Cu-ATSM säilyttäminen syöpäsoluissa, koska solunsisäinen pH ja kuparin aineenvaihduntaa voivat myös vaikuttaa säilyttämistä merkkiaineen [32, 33]. Kuitenkin aiemmat tutkimukset, myös meidän, osoitti, että otto Cu-ATSM korreloi huono potilaan ennusteita joillakin syövän tyyppejä, kuten HNC, kohdunkaulan syöpä, ja peräsuolen syöpä [26, 34-36]. Tateishi et ai. raportoi äskettäin, että otto

62Cu-ATSM oli merkitsevästi korkeampi glioblastooma (WHO luokka IV) kuin alemman asteen gliooma [37, 38]. Korkeampi kertyminen

62Cu-ATSM voivat heijastaa enemmän ROS tuotetaan kasvaimia sekä aggressiivisempi kasvaimen fenotyypin [4-10]. Cu-ATSM PET rajataan aggressiivinen tai hoitoresistenteille alueiden kasvaimia ja tämä tieto voidaan mahdollisesti käyttää intensiteetti-moduloitua sädehoitoa (IMRT) suunnittelu sekä varoituksia ennusteita tällaisia ​​potilaita syöpätyyppejä [39, 40].

Lisäksi kasvaimen redox tilan kuvantaa Cu-ATSM PET saattaa tarjota kriteerit redox muokkaava strategioita syöpäpotilailla [41-48]. Ei-syöpäsolujen, ROS on keskeinen rooli toisiolähetteinä normaalissa sääntelyn erilaisia ​​fysiologisia prosesseja. Syöpäsoluissa alle mitokondrioiden tai hypoksia, ne toimivat myös molekyylejä lisätä aggressiivisuutta /motiliteettia /invaasion ja vastustuskyky hoitoja, mikä johtaa huonompaan ennuste kasvun kanssa ROS tuotannossa. Toisaalta, tappavia pitoisuuksia ROS voi laukaista solukuoleman polkuja vastaan ​​antioksidanttien syöpäsoluja. Redox-moduloiva strategioita kohdistaa näihin biokemialliset ominaisuudet syöpäsolujen edustaa toteuttamiskelpoista terapeuttinen lähestymistapa, jotka voivat mahdollistaa terapeuttista selektiivisyyttä ja vastustusta hoitoja. Kuvio 8 esittää hypoteettisen suhde ylimääräinen ROS tuotantotaso, syöpäsolun valtiot, ja hoitovaihtoehtoja. Koska liiallinen tuotanto ROS indusoi apoptoosin syöpäsoluissa tai etenemisen syövän kasvua, nämä strategiat on jaettu kahteen ryhmään: lisätä tai vähentää solujen ROS tasoilla. Kohonneita solunsisäinen oksidatiivista stressiä on pitkään tunnustettu yhdeksi vaikutusmekanismeja syövän kemoterapia (CT) ja RT. Monialainen hoito (yhdistelmä SO, RT ja CT) voi tehokkaasti aiheuttaa tappavia vammoja syöpäsoluja yhdistettynä lääkkeitä, jotka lisäävät tuotantoa ROS [41, 42]. Sen sijaan, antioksidantit voivat tehokkaasti estää syövän etenemiseen, erityisesti tiettyjen syöpätyyppien potilaat, joilla on alhainen liikaa ROS [43-46]. Niitä voidaan myös käyttää profylaktisesti potilaille remissiossa estämiseksi toistumisen tai toissijainen syöpä [47, 48].

Nuoli osoittaa suunnan tason ylimääräinen ROS normaalista tappavia alue. Musta epämuodostunut nelikulmio edustaa liikaa ROS pitoisuuksia. SO: kirurginen toimenpide, RT: sädehoito, CT: kemoterapia, CR: täydellinen vaste.

Koska ei ole aikaisempaa Cu-ATSM PET-tutkimusten arvioitu optimaalinen segmentointi menetelmien rajaamista yli-pelkistävän alueilla kasvaimia, neljä kynnysarvoja (40%, 50%, 60%, ja 70% SUV

ATSM) tutkittiin ROC analyysi tässä tutkimuksessa. Kynnys 70% SUV

ATSM valittiin, koska se tuotti suurin AUC ennustamiseen taudin etenemistä ja syöpä kuolema. Ei kuitenkaan havaittu merkittävää eroa joukossa AUC-arvot neljän kynnysarvot. Kynnysarvot 80% tai enemmän% SUV

ATSM, jotka voivat tarkemmin ennustaa hoitotuloksia, on tarkasteltava tulevissa tutkimuksissa. On tärkeää huomata, että optimaalinen kynnysarvot on hankittava erikseen kunkin sivuston koska äänenvoimakkuus määritelmää käyttäen% kynnysarvot vaihtelevat mahdollisimman SUV itse, joka voi vaihdella eri laitokset käyttävät eri PET skannereita eri kiteitä, kuvantamisen, ja jälleenrakennus protokollia. Muut kynnystämisen tekniikoita käyttäen absoluuttisia arvoja kuten katumaasturit myös on arvioitava tulevaisuudessa. Lisäksi on tärkeää huomata, että Cu-ATSM PET havaitsee ylijäämä elektronit joissakin muodoissa pelkistimien ja ei suoraan asteinen ja jakelu ROS syövän kudoksissa. Lisäksi perus- ja kliinisen validointitutkimuksissa perusteltua.

In vivo

kartoitus kasvain redox asema on intensiivisesti tutkittu viime vuosina. MRI redox-herkkien T1-ajan lyheneminen tai paramagneettinen kemiallinen vaihto kyllästyminen siirto (CEST) varjoaineita avulla arvioidaan kasvaimen redoksitilassa ja sen heterogeenisyys [11, 12]. Vaikka tämä MR tekniikka mahdollistaa ei-invasiivisia havaintoja syvä kudosten, se on vielä kehitetty eläinmalleissa ja vaatii korkean magneettikentän MRI laite kuten 7 Tesla. Sen sijaan

62Cu-ATSM tuotetaan

62Zn /

62Cu generaattori synteesi sarjat, jonka avulla kasvain redox PET kuvantamisen ihmisillä suoritettavan kätevästi paikan päällä. Integroitu PET /MR skannerit mahdollistavat tarkan rekisteröinnin ja päällekkäin näyttö yli-pelkistävän alueilla kasvaimia havaitaan Cu-ATSM PET ja MR signaaleja vety protoneista (

1 H), mukaan lukien tiedot aineenvaihduntatuotteiden MR-spektroskopialla. Keshari et ai. Hiljattain kehitetty hyperpolarisoitu [1-

13C] dehydroascorbate (

13C-DHA) kuin MR koetin tutkia redox muutoksia eturauhassyövän [49]. He vertasivat hyperpolarisoitu

13C-DHA MR spektroskooppinen signaaleja

18F-FDG oton erikseen saatu pieni-eläin PET /TT-laite [50]. Integroitu PET /MR kuvantaminen antaa tarkkoja rekisteröinnistä MR redox signaaleja ja

18F-FDG otto lähitulevaisuudessa.

oli useita rajoituksia tässä tutkimuksessa johtuen pienestä potilaiden määrästä ja puuttuessa kokeellinen validointi.