Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Yksi tärkeä tehtävä strooman johdettu tekijä -1 (SDF-1) ja sen reseptoreihin, säätelee prosessi etäpesäkkeiden muodostumista. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää korrelaatio SDF-1, CXCR4 ja CXCR7 proteiinin tasot mitattiin immunohistokemia kanssa kliinis ja selviytymisen kohdun limakalvon syöpäpotilailla.

Materiaalit ja menetelmät

92 potilasta iältään 37-84 (keskiarvo 65,1 ± 9,5) oli mukana Tutkimuksemme tammi 2000 joulukuussa 2007 diagnoosin jälkeen kohdun limakalvon syövän, kaikki naiset tehtiin yhteensä vatsan kohdunpoisto, kahdenvälisten salpingoophorectomy ja lantion imusolmuke leikkelyn. Kaikilla potilailla kliinisessä vaiheessa (mukaan FIGO luokitus), histologinen, myometrisia invaasio, imusolmuke ja etäinen etäpesäkkeitä oli determined.Furthermore, elinaika arvioitiin. Immunohistokemiallinen analyysit SDF-1, CXCR4 ja CXCR7 suoritettiin arkisto formaliinilla parafiiniin upotettuja kudosleikkeiden.

Tulokset

Tilastollisesti merkitsevä korrelaatioita (p 0,01) on raportoitu välillä SDF-1 ja kliinisessä vaiheessa tauti, imusolmukemetastaaseja, etäispesäkkeitä, syvä myometrisia invaasiota (≥50%), kohdunkaulan osallistuminen, osallistuminen adnexa. Tilastollisesti merkittävää korrelaatiota (p 0,01) välillä havaittiin SDF-1 ilmentymisen ja riski toistumisen. Korkeampi SDF-1-ilmentyminen liittyy ahigher uusiutumisen riskiä (p = 0,0001). Tulokset CXCR4and CXCR7 ilmaisua ei paljastunut merkittäviä eroja (p 0,05) välillä proteiinien ilmentymisen primaarikasvaimen solut ja kliinis. Lisäksi Kaplan-Meier analyysit osoittivat vaiheittaista heikentyvän syövän kokonaiselinaika (OS) kasvaessa SDF-1 ilmentymisen.

Johtopäätös

tärkeä rooli SDF-1 ennustajana negatiivisen kliinis ominaisuudet atumor ehdottaa, että ilmaus tästä strooman tekijänä olisi sisällytettävä paneelissa lisävarusteen pathomorphological testejä ja voisi olla apua, kun päätetään tarkemman ennusteen kohdun limakalvon syöpäpotilailla.

Citation: Walentowicz-Sadlecka M, Sadlecki P, Bodnar M, Marszalek A, Walentowicz P, Sokup A, et al. (2014) stroomakasvaimet Derived Factor-1 (SDF-1) ja sen reseptorit CXCR4 ja CXCR7 endometriumin syöpäpotilaille. PLoS ONE 9 (1): e84629. doi: 10,1371 /journal.pone.0084629

Editor: Kaustubh Datta, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 syyskuu 2013; Hyväksytty 25 marraskuuta 2013 Julkaistu: 9. tammikuuta 2014

Copyright: © 2014 Walentowicz-Sadlecka et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Tilat, jolloin kasvainsolut pystyvät aloittamaan paikalliseen tai kaukana spreadare erittäin tärkeitä, mutta vielä tuntematon kliininen ongelma. Kasvaimen kasvu ja kyky luoda etäpesäkkeitä liittyvät jatkuva vuorovaikutus syöpäsoluja ja isännän microenvironment. Kasvaimen mikroympäris- on tärkeä rooli kunkin vaiheen syövän kehittymisen. On jatkuva vuorovaikutus syöpäsoluja ja soluväliaineen (ECM), fibroblasteja, endoteelisoluja ja tulehdussolujen [1]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kasvain mikroympäristön vastaa tekijöiden johdettu kasvainsoluista, sekä päinvastoin ja seurauksena on vaikuttaa neoplastisen muutoksen [2]. Mikroympäristö voi olla mukana edistää mutageneesi kasvainsolujen sekä muutoksia kasvaimen strooman osastoon. Neoplastictransformationleads on phenotypicmodifications vuonna stromalcells [3], [4].

Endometrialcancer (EY) on kuudenneksi commonlydiagnosedcanceramongwomenglobally, noin 288000 newcases ja 50327 deathsoccurringworldwideeachyear.However, joukossa kaikki syövät naisen sukuelimiin, kohdun limakalvon syöpä tuli yleisin naisten kanssa Euroopassa ja Yhdysvalloissa [5]. 5125 uutta ECcases diagnosoitiin vuonna 2010 Puolassa, mikä tekee kohdun limakalvon syöpä kolmanneksi yleisin syöpä, kun rinta- ja keuhkosyövän Puolan väestöstä [Polish National CancerRegister].

luonnollisen kohdun limakalvon syöpä on hidasta ja tauti on ominaista melko hyvä ennuste. Varhaisessa kliinisten oireiden alkamisesta mahdollistaa määrittää diagnoosin varhaisessa vaiheessa tauti. 5 vuoden yleinen (OS) osuus naisten kohdun limakalvon syöpä on yli 80% kaikissa vaiheissa ja yli 90% vaiheen I [6]. Kohdun limakalvon syöpä on onnistuneesti hoidettu leikkauksen ja /tai sädehoidon [7]. Kuitenkin potilailla, joilla on kehittynyt tai uusiutuva sairaus, tai niille, jotka haluavat säilyttää niiden hedelmällisyyden hoitovaihtoehtoja arelimited. On kuitenkin olemassa joukko potilaita, joilla on huono ennuste, jotka hyötyvät enemmän aggressiivinen hoito. Tämä ryhmä tarvitsee adjuvanttia kemo- tai sädehoitoa. Tutkimus on ennakoivan tekijöitä uusiutumisen tai kuoleman on suuri merkitys.

tunnustettu huono ennustavat tekijät endometriumsyöpään ovat kehittyneet FIGO vaiheessa ei-endomet- histologinen alatyyppi, korkealaatuista (G3), syvä hyökkäystä myometrium ( 50%), läsnäolo imusolmuke etäpesäke, kohdunkaulan osallistuminen ja lymphovascular tilaa invaasiota (Lvsi) [6]. Kaikki riskitekijät edellä mainitut jälkeen havaitaan laaja kirurgisen.

Vaikka tietomme kasvainsolujen on parantunut paljon koko viime vuosina, tarkka mekanismeja, jotka ohjaavat prosessin etäpesäkkeiden muodostumista ei vielä tunneta. Kemokiinit kuuluvat superperheen pieni (7-16 kDa), proinflammatoristen sytokiinien, joka alun perin tunnusomaista niiden ominaisuudet indusoimaan leukosyyttien [8]. He olivat osoittautuneet tärkeä rooli monissa biologisissa prosesseissa, jotka liittyvät tulehdukseen, kuten alkionkehityksen angiogeneesi, ateroskleroosi ja syöpä. On tunnettua, että molekyylitasolla syövän aiheuttaa heikentynyt tulehduksellinen response.Tumor kasvua ja sen kyky aloittaa etäpesäkkeitä liittyy jatkuva vuorovaikutus syöpäsoluja ja isännän strooman [4].

stroomakasvaimet peräisin tekijä -1 (SDF-1), joka tunnetaan myös nimellä CXCL 12 on keskeinen rooli tulehduksen ja hematopoesis toimimalla kemoattraktantti osallistuvien solujen tulehdusta ja kantasolut muuttoliike [9] Sdf-1 koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 10 .q.11.1 [10] Sdf-1 on kaksi suurta isoformeja, α ja β. Molemmat ovat peräisin yhdestä geenistä, koska vaihtoehtoisen silmukoinnin. SDF-1 α on vallitseva isoformi, erittämä luuydinperuskudos- ja endoteelisoluihin ja esiintyy lähes kaikissa elimissä [10]. Kemokiinin SDF-1 on tärkeä α-kemokiinin, joka sitoutuu pääasiassa sen vastaavan reseptorin CXCR4 ja siten säädellä kaupan normaalien ja pahanlaatuisten solujen [11]. Uskottiin, että CXCR4: ää oli ainoa reseptori SDF-1, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että SDF-1 on myös sitoutuu toiseen reseptoriin nimeltä CXCR7 [12], [13]. CXCR4 ja CXCR7 välittää kasvaimen metastaaseja useiden syöpätyyppien (esim. Rintasyöpä, keuhkosyöpä, lymfooma) [14].

Yksi tärkeimmistä functionsof SDF-1, ja sen reseptoreihin, säätelee muodostumista etäpesäkkeiden. Kemokiinireseptorit saattavat helpottaa kasvaimen levittämistä kussakin keskeisiä vaiheita myös potilaat, joiden noudattamista kasvainsolujen endoteeliin, ekstravasaation verisuonista, metastaattinen kolonisaatio, angiogeneesi, leviämisen, ja paeta isännän vasteen aktivoinnin avulla tiettyjä reittejä , kuten ERK /MAPK, PI-3K /AKT /mTOR, tai JAK /STAT ym. Kasvavaa näyttöä siitä, että kemokiinien, mukaan lukien SDF-1, välisen viestinnän helpottamiseksi syöpäsolujen ja ei-neoplastisten solujen kasvaimen mikroympäristössä, edistää tunkeutumisen, ja aktivointi kasvaimeen osakkuusyritysten makrofagien ja neutrofiilien strooman [15].

Koska SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 akseli on kriittinen rooli syövän kehittymisessä, edistys, etäpesäke ja toistuminen oletamme, että SDF-1 ja sen reseptoreihin CXCR4 ja CXCR7 voi liittyä tulosten käsittely kohdun limakalvon cancerpatients. Mikä tahansa tekijä, joka antaa meille enemmän tietoa kasvaimen aggressiivisuus olisi ratkaiseva merkitys laajuus treatment.It olisi erityisen mielenkiintoista tietää erityisiä molekyylitason mekanismeja vastuussa kehittämisestä imusolmuke ja etäinen etäpesäkkeitä, ja paikallinen leviäminen kasvain. Kun olemme tutummiksi molekyylitason mekanismeista tätä prosessia, voimme ehkä korostaa tarvetta tavoite hoito, joka voi muuttaa tai estää näitä prosesseja. Tarkoituksena meidän oli selvittää korrelaatio SDF-1, CXCR4 ja CXCR7 proteiinin tasot mitattiin immuunihistokemiallisesti theclinicopathological ominaisuuksia ja selviytyminen kohdun limakalvon syöpä potilaista.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus hyväksyttiin kirjoittajien Institutional Review board.The eettinen komitea on LudwikRydygier Collegium Medicum, Nicolaus Copernicus University Torun hyväksyi tutkimussuunnitelman (päätös nro KB 332/2007). Kaikki osallistujat ovat toimittaneet theinformed, kirjallista suostumusta. Potilaiden perustason ominaisuudet olivat anonyymisti toteutettu dokumentoida prosessia. Eettiset toimikunnat hyväksyvät tämän lupamenettelyssä.

Potilaat

Yhdeksänkymmentä kaksi potilaalla on kohdun limakalvon syöpä, aged 37-84 (keskiarvo 65,1 ± 9,5) oli mukana Tutkimuksemme tammi 2000 joulukuussa 2007 jälkeen diagnoosi kohdun limakalvon syövän perustuu yksilöitä saatu kaavinta, kaikki potilaalle tehtiin yhteensä vatsan kohdunpoisto, kahdenvälisten salpingoophorectomy ja lantion imusolmuke leikkelyn kokeneiden gynekologisten onkologit laitoksella Oncologic Naistenklinikka of LudwikRydygier Collegium Medicum Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University.

kliinisessä vaiheessa arvioitiin perustuu arviointiin kirurgisista näytteistä suoritettiin kaksi riippumatonta kokenutta patologeja mukaan International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 2009 järjestelmä.

tutkimus ryhmään kuului 27 potilaat, joilla on vaiheen IA, 18 vaiheen IB, 14 II, 10 naisten vaiheessa IIIA, 17 kanssa IIIC ja 6 IV. Histologinen arvosana arvioitiin WHO: n mukaan luokitusta. Histologinen grade 1 (G1) todettiin 7 potilaalla, G2 66 ja G3 19 naista. Deep myometrisia invaasio ( 50%) havaittiin 36 potilaalla, imusolmukemetastaaseja 23 naisilla, kaukainen etäpesäkkeiden 6, kohdunkaulan osallistuminen 38 ja adnexal osallistuminen 11 potilaalla. Baseline ominaisuudet valmisteluryhmän ympäröidään taulukossa 1.

Kaikki potilaat jaettiin kolmeen riskitekijä ryhmään: alhainen riski – FIGO IA, G1 tai G2, Bokhman tyypin I (endomet-); väli riski – IA G3, IB G1 tai G2, Bokhman tyypin I (endomet-); korkean riskin – kaikkien potilaiden tyypin II (ei-endomet-), IB G3, FIGO II ja korkeampi. Potilaat päässä alhaisen riskin ryhmä ei saa enää hoitoa leikkauksen jälkeen, naisten väli- riskiryhmään sai brakyhoidoksi (VBT) 5 viikkoa leikkauksen jälkeen, ja potilaiden suuren riskin ryhmässä tehtiin teleradiotherapy ja VBT. Adjuvanttihoitoa annettiin kymmenen joilla on ei-endomet- histopatologisia alatyypin (kemoterapia koostui karboplatiinin ja paklitakselin).

Kaikissa tapauksissa kokonaiselinaikaa määritettiin (kuukausina). Kaikista tapauksista ainoa potilas osoittautunut kuolemaan liittyvät syöpään analysoitiin. Seuranta-aika oli 60-80 kuukautta.

Methods

Tutkimukset tehtiin arkisto formaliinilla parafiiniin upotettuja kudosleikkeiden johdettu Kliinisen Pathomorphology Collegium Medicum Nicolaus Copernicus University.

Muodosta immunohistokemiallinen menettelyt, useita myönteisiä kontrolli reaktiot suoritettiin. Positiiviset kontrollit tehtiin mallista kudokseen whichthe läsnäolo analysoitiin antigeenejä ilmaistiin lähteitä (The Human Protein Atlas), sekä valmistettujen vasta tekninen, (taulukko 2). Negatiivinen kontrolli reaktiot suoritettiin lisätutkimuksia sekä valvonnan kudosnäytteiden aikana asianmukaisen immunohistokemiallisella värjäyksellä, jossa korvaamalla ensisijaisen vasta-aineen liuoksen laimennettu 1% BSA: ta (naudan seerumin albumiinia) PBS: ssä (fosfaattipuskuroitu suolaliuos).

Immuunihistokemialliset tutkimukset suoritettiin standardin protokollan käyttämällä kanin polyclonalantibodies vastaan: SDF-1 (ab9797, Abcam, Cambridge, UK), CXCR4 (ab7199, Abcam), CXCR7 (ab38089, Abcam). Värjäytymistä SDF-1α ja CXCR7 suoritettiin automaattisesti Dako AurostainerLink48, ja CXCR4 värjäys suoritettiin manually.Epitopes oli paljastanut käyttäen Epitooppi Retrieval Solution pH-9 PT-Link (Dako, Glostrup, Tanska). Endogeenisen peroksidaasin aktiivisuus estettiin käyttämällä Peroxidase Block (Dako) 10 minuutin ajan, ja ei-spesifisen vasta-aineen sitoutuminen estettiin 5% BSA: ta (naudan albumiini) PBS: ssä (fosfaattipuskuroitu suolaliuos). Kudosleikkeet inkuboitiin primaarisen vasta-aineen vasten SDF-1 ja CXCR7 30 min. RT (huoneenlämmössä) ja yön yli 4 ° C: ssa anti-CXCR4. Antigeeni-vasta-aine kompleksin havaittiin käyttäen EnVisionFLEX-HRP: tä (Dako), ja localizedaccording tothe läsnä ofa brownreaction productusing DAB (3-3’diaminobenzidine), kuten achromogen.

arviointi proteiinin ilmentymisen.

tutkimukset tehtiin 20x alkuperäinen tavoite suurennos kullekin tutkittu antibodiesusing sytytettynä microscopeECLIPSEE800 (Nikon Instruments Europe, Amsterdam, Alankomaat).

proteiini immunohistokemiallisella ilmentyminen arvioitiin käyttäen morfometrisiin periaatteisiin perustuva theRemmele-Stegner asteikko [16 ] [IRS: 0-12], mukaan suhde intensiteetti proteiinin ilmentymisen (asteikko (0-3), 0 – negatiivinen, 1 – alhainen värjäystä, 2 – kohtalainen värjäys, 3 – voimakas värjäytyminen) ja positiivisesti ilmaistuna numero solujen tai kudosten alueella (asteikko (0-4), 0, negatiivinen; 1, 10% positiivisia alue, 2, 10-50% positiivinen alue, 3, 50-80% positiivinen alue, 4, ≥80% positiivista alue).

patologeja jotka arvioidaan immunohistokemiallinen ilmaus tutkitaan antigeenejä toiminut itsenäisesti, ja ne on sokaissut varten potilaiden kliininen sekä muita tietoja.

tilastollinen analyysi.

Kaikki tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen thePQStat versio 1.4.4.126.The tilastollista merkittävyyttä SDF-1, CXCR4 ja CXCR7 korrelaatio suhteessa clinicopathologicalfeatures arvioitiin käyttäen theKruskal-Wallis ja U Mann-Whitneyn testi. P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Yleinen eloonjäämisaste tutkittiin merkitystä käyttäen log-rank-testi ja Kaplan-Meier käyrät. Lisäksi yhden ja usean Cox taantumat tehtiin.

Tulokset

Olemme arvioineet ilmentymistä SDF-1, CXCR4 ja CXCR7 in primaarikasvaimen cells.The ilmentymistä SDF-1 havaittiin 90% tapauksista, ilmaisu ofCXCR4 ja CXCR7was löytyy 100% kaikista tapauksista kohdun limakalvon syöpä (kuva 1) .Analysis ilmentymisen arvioitiin viereiseen normaaliin kudokseen paljasti hyvin alhainen ilmentyminen (IRS = 1) CXCR4 normaalissa kohdun limakalvoon. Lisäksi ei ollut mitään ilmentymistä SDF-1 ja CXCR7 valituilla alueilla normaalin kohdun limakalvon (IRS = 0) (Kuva 1.).

(A) Ensisijainen tavoite suurennus 10 x. (B) Ensisijainen tavoite suurennus 20 x .

saadut tulokset kunkin tekijän mukaan potilaiden histopatologisia ominaisuuksia on esitetty taulukossa 3-5.

Tilastollisesti merkittävää korrelaatiota ( p 0,01) wasreported välillä SDF-1expresion ja kliinisen sairauden vaiheesta. Korkeampi ilmentymistä havaittiin kaikkialla kasvaa FIGO vaiheissa. Kuitenkin, ei ollut tilastollisesti merkitsevä korrelaatioita histologinen luokka (G) ja Bokhman alatyyppi kohdun limakalvon syövän (taulukko 3).

Mukaan imusolmuke osallistuminen korkeamman SDF-1 ilmentyminen saatiin primaarikasvaimen potilaiden jossa imusolmuke etäpesäke verrattuna potilaisiin ilman imusolmuke etäpesäke (p = 0,0005). SDF-1: n ilmentyminen oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla imusolmukemetastaaseja (N1), etäispesäkkeitä (M1), syvä myometrisia invaasiota (≥50%), kohdunkaulan osallistuminen, ja osallistumisen adnexa (taulukko 3).

tilastollisesti merkittävää korrelaatiota (p 0,01) välillä havaittiin SDF-1 ilmentymisen ja riski toistumisen. Korkeampi SDF-1-ilmentyminen liittyy suurempi riski toistumisen (p = 0,0001) (Table3).

tulokset CXCR4and CXCR7 expressionsdidn’t havaittu merkittäviä korrelaatiota (p 0,05) välillä proteinsexpression vuonna primaarikasvaimen solut ja theFIGOclinical vaiheessa, luokittelua, sekä Bokhmansubtype, ja imusolmukkeiden ja kaukana etäpesäkkeitä (taulukko 4, 5) .Even niin, tilastolliset analyysit eivät paljastaneet mitään significantcorrelationbetween CXCR4 ja CXCR7expressions ja syvä myometrisia invaasiota (≥50% ), kohdunkaulan ja /tai adnexalinfiltration, javierintäpinnan uusiutumisen riskiä (taulukko 4, 5).

Lisäksi Kaplan-Meier analyysit osoittivat vaiheittaista heikentyvän syövän kokonaiselinaika (OS) kasvaessa SDF-1 ilme. Log-rank testi osoitti tilastollisesti merkittävää korrelaatiota SDF-1 ilmentymisen ja eloonjäämisen ryhmässä potilaiden kanssa korkea ilmentymisen SDF-1shorter eloonjäänti raportoitu (p = 0,00099) (kuva 2).

associationbetweenSDF-1 expressionand survivalrate oli alsoperformed mukaan theunivariable ja monimuuttuja Coxin regressioanalyysiä (mukaan lukien muuttujat kuten kehittyneitä FIGO vaiheessa korkealaatuista (G2 + G3), ei-endomet- alatyypin (Bokhman II), imusolmukemetastaaseja ja syvä myometrisia tunkeutuminen (≥50%) (taulukko 6).

SDF-1 ilmentymisen, kehittyneet FIGO vaiheessa imusolmuke soluttautuminen ja syvä myometrisia invaasio suhteen osoitettiin tilastollisesti merkittäviä ennustettaessa yhden muuttujan analyysiin, yleisen eloonjäämisen. Grade ja ei-endomet- alatyypin eivät olleet tärkeitä yhden muuttujan analyysissä (taulukko 6). in monimuuttuja-analyysissä vain SDF-1 ilmentymisen ja syvä myometrisia invaasio todistettiin ehdollisesti tärkeitä (taulukko 7).

keskustelu

kasvain koostuu soluista, joissa muutokset heijastuvat heikentynyt kasvu valvontamekanismeja. Syöpäsolut olemassa erityinen mikroympäristön, joka kohdistaa merkittävä vaikutus eri vaiheissa kasvaimen kehittymisen. On olemassa lukuisia vuorovaikutuksia, ei ainoastaan ​​syöpäsoluissa, mutta myös välillä soluväliaineen (ECM) ja fibroblastit, endoteeli-, ja tulehdussolujen.

On syytä muistaa, että kasvain edustaa systeemistä ehto, joka liittyy häiriöitä, joihin liittyy lukuisia komponentteja kasvaimen ja sen strooman, joka vuorovaikutukset muodostavat edellytys prosessin hyökkäyksen ja muodostumisen etäpesäkkeiden [17].

tulokset monet tutkimukset vahvistivat tärkeän roolin strooman tekijä SDF- 1 kasvainten kehittymiseen. Lisääntynyt ilmentyminen SDF-1 fibroblasteissa, ja erityisesti ilmaus CXCR4-reseptorin kalvot syöpäsolujen, erityisesti hypoxemic alueilla kasvaimen tarkoita kasvua, liikkuvuutta, ja invasiivisuuden maligniteetin. Syöpäliittynyt fibroblastit (CAF) on osoittautunut edistää etenemistä pahanlaatuisuuteen kautta vapauttamaan SDF-1. Puolestaan ​​SDF-1 aiheuttaa rekrytointi kantaisä endoteelisolujen, stimuloiva angiogeneesiä. Tuumorimetastaasien alueille runsaasti SDF-1: n ekspressioon liittyvien CXCR4 pinnalla syöpäsolujen ja niiden käyttöä SDF-1-rikas paikoista konsentraatiogradientti. Tätä kuvastaa hyökkäys syöpäsolujen paikalle etäpesäkkeiden ja tuloksena tuhoaminen ympäröiviin kudoksiin. Lisäksi ilmaus CXCR4 moduloidaan strooman, joka liittyy myös kasvaimen edistymistä [17].

ilmentymisen SDF-1 signalointireittien, moduloidaan sen tiettyihin reseptoreihin, erityisesti CXCR4 oli hyvin perustettiin [18]. Aktivointi CXCR4occurs useita signalointireittejä ja consequentlye johtaa eri biologisiin soluvasteiden [19]. Se oli selvästi todistettu, että CXCR4 on tavoite negatiivisen säätelyn liitetty-näppäimellä-proteiinin signaloinnin, joka pystyy säätelemään CXCR4 ilmentymistä useilla eri tavoilla. Kaksi reittejä tunnistettiin. Ensin G-proteiinin riippuvainen signalointi liittyvät transkription ja ilmaisun kautta PI3K-AKT-NF-κβ, MEK1 /2 ja Erk1 /2 signaalitransduktion. Toiseksi G-proteiinin riippumattomille signalointireitin kautta JAK /STAT investigated.Numerous tutkimukset osoittavat roolin reseptorin CXCR7 SDF-1 aktivointi, kuten G-proteiinin riippumaton reitti [20]. Mutta pölytuloksia of edellä mainittujen raporttien partlystill jää epäselväksi. Lee et al.evaluatedthe migraatio melanosyyttien kohti SDF-1. Kirjoittajat tutkittu, että SDF-1 indusoi kulkeutumista melanosyyttien kautta CXCR7, eikä CXCR4. Kirjoittajat myös, että SDF-1 /CXCR7 kompleksi edistää aktivointi β-arrestin 2-riippuvaisen signalointireitin. Siksi on erittäin tärkeää etsiä asianmukaisia ​​SDF-1signalling polkuja CXCR (sekä CXCR4: ää ja CXCR7) eri syövissä, jotka suggestnew terapeuttisia strategioita.

mekanismeja, joiden avulla SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 polku parantaa etenemistä maligniteetin pysyvät selittämätön. Useat tutkimukset, joihin liittyy kasvaimen malleja, erityisesti munasarjasyöpä, suoritettiin sen answerthis kysymykseen. Todettiin, että SDF-1 stimuloi angiogeneesiä, lähinnä tehostamalla synteesin VEGF. Ehkä, SDF-1 edistää selviytymistä solujen aktivoitumisen kautta signa- PI3 ja MAP-kinaasien, ilman solusyklin etenemistä. SDF-1 moduloi apoptoosia kautta Bcl-2 /BAD, ja MEK, S6, ja PI3K kinaasi polkuja. Lisäksi geenit whichexpressions liittyy parannettu solujen eloonjääntiä voidaan aktivoida altistumisen kautta SDF-1. Näin ollen SDF-1 voi edistää solujen eloonjääntiä kahdella mekanismilla: post-translaation inaktivaation apoptoosin, ja parannettu geenien transkriptiota, jotka liittyvät solun eloonjäämisen. Aggressiivisempia fenotyypin SDF-1-positiivisia kasvaimia voi liittyä lisääntynyt synteesi metalloproteinaasien ja tehostetun geenien transkriptiota vastuussa aktivoinnista metaboliareitit edistää invasiivisuus ja muodostumista etäpesäkkeiden [21], [22], [23].

tulokset harva julkaistujen tutkimusten käsittelevät rooli SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 väylän kohdun limakalvon syöpä ovat ristiriitaisia ​​ja tuloksettomia. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia ilmentymistä SDF-1, CXCR4 ja CXCR7 proteiinien ensisijainen kohdun limakalvon syöpä.

Tässä tutkimuksessa ekspressio SDF-1 on dokumentoitu 90%: lla potilaista, kun taas kaikki ne osoitti, että läsnä CXCR4 ja CXCR7 reseptoreihin. Olemme todistaneet, että ilmentymistä SDF-1 kasvoi suhteellisesti FIGO vaiheeseen (p 0,001). Sitä vastoin emme tarkkailla tilastollisesti merkitsevä correlationsbetweenSDF-1 ilmentymisen ja aste histologinen erilaistumista tai erilaisten kasvainten mukaan Bokhman luokittelun. Potilaat, joilla imusolmuke osallistumista, etäispesäkkeitä, soluttautumista kohdunkaulan strooman, ja soluttautumista myometrium yli 50% sen paksuudesta verrokkeja korkeammat tasot SDF-1 ilme. Ilmaisu SDF-1 osoittautui merkittävä ennustaja läsnäolo nämä negatiiviset ennustetekijöiden endometriumin syöpäpotilailla.

vastoin merkittäviä yhdistysten dokumentoitiin välillä ilmaus CXCR4 ja CXCR7 proteiineja sekä kliinis ominaisuudet kohdun limakalvon syöpä; Samoin, nämä parametrit eivät osoittautuneet näytellä kielteisten ennustavat tekijät tämän maligniteetti.

julkaissut useita raportteja ennusteen arvioinnissa komponenttien SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 väylän kohdun limakalvon syöpäpotilailla on harva. Lisäksi tulokset näistä tutkimuksista ovat riittämättömät ja joskus ristiriitaisia.

Mizokami ym. [24] analysoinut relationshipbetween aste histologicaldifferentiation, animportantprognosticfactor of endometrialcancer, ja ilmentymistä SDF-1-proteiinia ja CXCR4 41 patientsaffected kanssa thismalignancy. Kirjoittajat paljastui käänteinen korrelaatio histologisten erilaistumisen ja ilmaisun sekä SDF-1 ja CXCR4. Sidekudosmateriaali ilmauksia SDF-1 ja CXCR4 ei osoittautunut liittyä kasvaimen.

Kodama et al. väitti, ettei ole yhdistyksen välillä CXCR4 ilmaisun ja kliinisessä vaiheessa kasvain [25]. Kirjoittajat analysoi ryhmä 55 kohdun limakalvon syövän potilaiden ja paljasti, että paremmat kliinisen vaiheita pahanlaatuisuuteen liittyvät alhaisempi CXCR4 ilmaisua. He havaitsivat vähentynyt ilmentyminen CXCR4 potilailla, joilla on korkeampi FIGO vaiheisiin, syvä myometrisia invaasio, imusolmuke ja adnexal etäpesäkkeitä, ja aggressiivisempia fenotyypin kasvain. Lisäksi samanlainen Tutkimuksessamme kirjoittajat osoitti, että CXCR4 ei ole itsenäinen ennustaja selviytymisen.

Tulokset näistä kahdesta tutkimuksesta oli contradictive havaintojen dokumentoitu potilailla, joilla muiden maligniteettien (rinta-, eturauhas- ja keuhkosyöpä ), ja ei vahvistanut yhdistyksen SDF-1 /CXCR4-signalointireitin aggressiivisemman fenotyypin kasvain, kuten ilmaisun proteiinien mukana tämän reitin osoittautui pienempi kasvaimia ominaista huonompi ennuste [15].

Toinen tutkimus rooli SDF-1 /CXCR4-signalointireitin tehtiin Tsukamoto et ai. [26]. Nämä kirjoittajat analysoi suhdetta SDF-1 ja CXCR4 ilmaisun ja kasvain mahdollisuudet myometrisia hyökkäystä. Syvyys myometrisia tunkeutumisen on tärkeä ennustetekijä kohdun limakalvon syöpä potilailla, koska syvä invaasio on enemmän liittyy usein läsnä etäispesäkkeitä ja imusolmuke osallistuminen. Kirjoittajat tutki viisi riviä kohdun limakalvon syövän solujen ja saadun materiaalin 34 potilasta tällä maligniteetin [24]. Keskimääräinen taso CXCR4: n ilmentyminen oli suurempi potilailla, joilla soluttautumista ylitti 50% myometrisia paksuus kuin naisilla ilman syvää myometrisia hyökkäystä. Kokeet kohdun limakalvon syöpä linjat paljasti, että SDF-1 aktivoi pIK3 /Akt-signalointireitin, joka on tarpeen prosesseja kohdun limakalvon syövän solujen vaeltamiseen. Tämä tutkimus oli ensimmäinen ehdottaa, että SDF-1α /CXCR4 akseli on merkitystä hyökkäyksen kohdun limakalvon syöpään.

Toinen tutkimus, johtajana Gelmini et al., Analysoi läsnäolo mRNA ja ilmaus SDF -1, CXCR4 ja CXCR7 proteiinit 41 potilaalla leikattiin johtuu kohdun limakalvon syöpä [27]. CXCR7, löysi äskettäin Burns et al., Edistää kasvua ja tarttumista monia syövän riviä in vitro [13]. Gelmini et al. määritettiin mRNA avulla RT-PCR: llä ja analysoitiin proteiinien ilmentymiseen, käyttäen 3-erä immunohistokemiallista mittakaavassa. He havaitsivat, että kasvain taso CXCR4 mRNA oli korkeampi ja tason SDF-1 ilmentymisen pienempi kuin terveessä kudoksessa. Lisäksi CXCR4-positiivisten syöpäsolujen kykeni vaeltamaan kohti korkeampia tasoja SDF-1, joka liittyy enemmän invasiivisuuden kasvain ja muodostumista etäispesäkkeitä. Kirjoittajat paljasti, että ilmaus CXCR4 korkeasti eriytetty kasvaimet (G1) pieneni verrattuna huonosti erilaistuneet (G3). Sen sijaan ei ole merkittävää correlationsassociated asteen kanssa histologista erilaistumisen dokumentoitiin tapauksessa CXCR7 mRNA-tasojen. Samanlaisia ​​Tutkimuksessamme kirjoittajat ei havaittu tilastollisesti merkitsevää correlationsin ilmaisuja CXCR4 ja CXCR7 proteiinit liittyvät eri histologinen laadut primaarituumorin [27].

Hiljattain julkaistu tutkimus roolin SDF- 1 /CXCR4 akselin endometriumsyöpään mukana 199 potilasta, johon estrogeenireseptori tila tutkittiin lisäksi SDF-1 ja CXCR4 ilmaisuja [28]. Kirjoittajat Tämän tutkimuksen ei löytänyt merkittävää suhdetta estrogeenireseptorin tila ja ilmentymistä SDF-1.

Lausunto ehdottaa, että rooli SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 akselin etenemistä kohdun limakalvon syöpä on edelleen selittämättä. Kirjoittajat kahden ensimmäisen edellä mainittujen tutkimusten raportoitu käänteinen suhde ilmaisujen osallistuvien proteiinien SDF-1 /CXCR4 reitin ja aste histologinen eroavuus tai kliinisessä vaiheessa kasvain. Sen sijaan laatijoiden mukaan jäljellä tutkimuksissa korkeampi ilmentyminen SDF-1 /CXCR4 akseli komponentteja liittyy huonompi ennuste. Huomattakoon kuitenkin, että mikään edellä mainituista tutkimuksista analysoitiin täsmälleen sama sarjaa ennustavat tekijät. Tutkitut parametrit mukana kasvaimen ja FIGO vaiheessa syvyys myometrisia invaasio, tai osallistuminen kohdunkaula, adnexa, ja imusolmukkeiden [24], [25], [26], [27]. Toiseksi kirjoittajat näiden tutkimuksissa käytettiin eri luokittelujärjestelmien proteiinin ilmentymisen. Tutkimuksessamme ilmentyminen vasta-aineiden avulla on arvioitu Remmele-Stegner mittakaavassa, kun otetaan huomioon sekä prosenttiosuus vasta-merkityt solut ja niiden värjäytymisen intensiteetti.

Tutkimuksessamme, lisääntynyt ilmentyminen SDF-1 dokumentoitiin potilailla on negatiivinen ennustetekijöiksi kohdun limakalvon syövän, kuten korkea kliiniseen vaiheeseen, imusolmukkeesta osallistumista, syvä myometrisia hyökkäyksen tunkeutumisen kohdunkaula ja adnexa, ja läsnäolo etäispesäkkeitä. SDF-1 osoittautui tärkein ennustaja huonon ennusteen kohdun limakalvon syöpä potilailla, ja samanlainen kuin muiden maligniteettien, lisääntyneen ekspression tämän molekyylin liittyi aggressiivisemman fenotyypin kasvain. Lisäksi me provedstatistically merkittäviä eroja 5 vuoden elinaika. Selviytymisen potilaat, joilla on korkea ilmentymisen SDF-1 ( = 6), oli huomattavasti lyhyempi kuin ne, joilla on alhainen ilmentyminen ( = 4).

Zhang et ai. osoitti, että ilmaukset SDF-1 ja CXCR4 eturauhassyövässä olivat korkeammat kuin jos kyseessä on hyvänlaatuinen liikakasvu. Lisäksi lisääntynyt ilmentyminen SDF-1 liittyi suurempi invaasiokyvyssä kasvain ja läsnäolo etäispesäkkeitä [29]. Lisäksi Kajiyama et ai.