Krooninen sairaus

tiivistelmä

ihmisen orvaskeden kasvutekijän reseptorin (EGFR) on tärkeä terapeuttinen kohde metastasoituneen kolorektaalisyövän ja anti-EGFR-vasta-aineiden setuksimabi panitumumabi on hyväksytty hoitoon näille potilaille. Näistä edistysaskeleista huolimatta vasteen kesto joillakin potilailla voidaan rajoittaa. Koska EGFR pystyy muodostamaan heterodimeerejä muiden jäsenten HER (Human epidermaalinen reseptori) perhe, on tärkeää tutkia koekspressio ja prognostisia merkitystä kaikkien jäsenten HER-peräsuolen syövän potilaille. Ilmaisu HER perheenjäsenten määritettiin kasvaimen yksilöitä 86 potilaalla on Dukes C ja D (metastaattinen) paksusuolensyöpä käyttäen immunohistokemiallista määritystä. Leikkeet tekee prosenttiosuus positiivisten kasvainsolujen ja värjäyksen voimakkuuden. Heidän yhdistysten kliinis parametreja, ja yleistä eloonjäämistä ja tautien elinaika arvioitiin käyttämällä yhden ja usean analyysi. Kaiken kaikkiaan 43%, 77%, 52% ja 92% tapauksista oli EGFR, HER-2, HER-3 ja HER-4 positiivisia vastaavasti. Mielenkiintoista on, että 35%, 24%, 43%, ja 18%: ssa tapauksista oli koekspressio EGFR /HER-2, EGFR /HER-3, EGFR /HER-4, ja kaikki neljä jäsentä HER-vastaavasti. Näistä vain ilmaus EGFR ja koekspressoimalla EGFR /HER-4 oli yhteydessä heikompaan tautivapaan elinajan sekä yhden ja usean analyysi. Koekspressoimalla kaikki jäsenet perheensä paksusuolensyöpä tukee tarvetta lisätutkimuksia niiden ennustearvo vastetta anti-EGFR-mAb: t ja onko tällainen Saharan väestö potilaat voivat hyötyä hoidon uuden sukupolven pannulla -hänen estäjiä.

Citation: Khelwatty SA, Essapen S, Bagwan I, Green M, Seddon AM, Modjtahedi H (2014) Co-ilmentäminen perheenjäsentensä potilailla, joilla on Dukes C ja D Colon Cancer ja niiden vaikutukset potilaan ennustetta ja Survival. PLoS ONE 9 (3): e91139. doi: 10,1371 /journal.pone.0091139

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu 11 joulukuuta 2013 mennessä; Hyväksytty: 07 helmikuu 2014; Julkaistu: 07 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Khelwatty et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukee avustusta BRIGHT syöpä hyväntekeväisyyttä (UK). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on edelleen yksi tärkeimmistä syistä syöpäkuolemista maailmanlaajuisesti. Vuonna 2013 ja peräsuolen syöpä on arvioitu olevan neljänneksi yleisin diagnosoitu syöpä (142820), mutta toiseksi yleisin syy syöpäkuolemista (50830) keuhkosyövän jälkeen USA: ssa [1]. Tällä hetkellä, eri lääkkeiden kehitetty kohdennetun hoidon ihmisen syövissä, anti-epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) monoklonaalisia vasta-aineita (mAb: t), setuksimabi panitumumabi, ja anti-endoteelikasvutekijä (VEGF) mAb bevasitsumabi on sisällytetty hoito paradigmoja useimpien Metastasoivassa kolorektaalisyöpä [2] – [5]. Vaikka sisällyttäminen näiden aineiden on parantanut selviytymisen Metastasoivassa kolorektaalisyövässä vasteen kesto voi olla rajoitettu. Lisäksi, ei ole luotettava ennustava markkeri Vastauksena näihin anti-EGFR-kohdennettuja hoitoja [6] – [10]. Kehittäminen ja tunnistaminen tällaisia ​​markkereita paitsi voisi tukea valittaessa tarkempi väestöryhmästä paksusuolisyövän potilaille, jotka ovat todennäköisesti hyötyä tällaisesta hoitoja, mutta ne voivat myös vähentää turhia hoitoja ja siten korkeat kustannukset terveydenhuollon [11].

viimeisten neljän vuosikymmenen aikana poikkeava ilmentymä eri jäsenten HER-ja niiden ligandit on raportoitu erilaisissa ihmisen syövissä. Joissakin tutkimuksissa nämä on liittynyt resistenssin perinteistä hoidon ja huonompi ennuste [6], [12], [13]. Kuitenkin on laaja vaihtelu ilmoitetaan ilmaus perheenjäsentensä peräsuolen syöpäpotilailla [6], [14] – [16]. Lisäksi muodostumista homodimeerien, HER-jäsenet, kuten EGFR kyetään aktivoida muodostamalla heterodimeerejä muiden jäsenten kanssa HER-[17] – [19].

Vaikka rajoitettu määrä on tutkittu ilmaisun ja ennustetekijöiden merkitys yksittäisten jäsenten HER-potilailla, joilla peräsuolen syöpä [20] – [23], mutta tietojemme mukaan ei ole tehty kattavia tutkimuksia ilmentäminen rinnakkain sekä varoituksia merkitys täydellinen perheenjäsenille peräsuolen syöpäpotilailla tähän mennessä [6]. Siksi tässä tutkimuksessa olemme tutkineet ekspressiotasot kaikkien jäsenten HER-, erikseen sekä niiden koekspressoimalla kasvaimen yksilöitä 86 potilaalla on Dukes C ja D paksusuolensyöpä. Tutkimme myös yhteenliittymää välillä ilmaus HER perheenjäsenten ja kliinis parametrit, taudista vapaa elossaolo ja kokonaiselossaoloaika.

Materiaalit ja menetelmät

Potilastiedot

Eettinen hyväksyntä saatiin tutkimuksen ja kehittämisen komitea Royal Surrey County Hospital tutkittavaksi kasvaimen potilas jolta näyte paksusuolen syöpä käytettäviksi tässä retrospektiivinen tutkimus. Koska vain arkistoitu kasvain näytteet olivat mukana tässä tutkimuksessa, eettisen komitean luopua tarvetta suostumus ja potilastietoja /tiedot analysoitiin anonyymisti. Kahdeksankymmentäkuusi potilailla, joilla on Dukes C ja D paksusuolensyöpä, jolle tehtiin radikaaleja Royal Surrey County Hospital (Guildford, UK) välillä huhtikuussa 2002 marraskuussa 2007 kuuluivat tähän retrospektiivinen tutkimus. Ne, joilla ei ole seurantatiedot, mis-diagnoosi, ja epätäydellinen histologia jätettiin pois. Tapauksia peri- ja postoperatiivisen kuolema jätettiin pois tässä tutkimuksessa, koska olivat niitä, joilla kasvainkudospalasta kunnossa liian heikko immunohistokemiallista käyttöön. Yksityiskohtaiset kliinis tiedot, mukaan lukien potilaan ikä ja sukupuoli oli käytettävissä kullekin potilaalle.

immunohistokemia

Formaliinifiksoidusta kiinteä parafinoidut (FFPE) kohdat kasvaimen yksilöt (3 uM) leikattiin sarja kohdissa ja värjättiin käyttäen seuraavia primaaristen vasta-aineiden hiiren anti-EGFR (01:10, Novacastra, UK), hiiren anti-HER-2 (1:150, Insight bioteknologia, UK), hiiren anti-HER-3 (01:20, Novacastra , UK) ja kanin anti-HER-4 (1:20, Fisher Scientific, UK). Sen jälkeen antigeeni haku, kasvain leikkeitä inkuboitiin primaarisilla vasta-aineilla anti EGFR, HER-3 ja HER-4: ssa 60 minuuttia ja HER-2 32 minuuttia. Pöytäkirja optimointi suoritettiin käyttäen vakiintuneita HER positiivinen tasyöpäsolulinja pellettejä, eli EGFR yli-ilmentävät ihmisen peräsuolen syövän solulinja DiFi, joka oli ystävällisesti toimitti Dr. Z Fan (MD-Anderson Cancer Center, USA), HER-2 yliekspressoivia ihmisen rintasyöpä solulinja SKBR3 (HER-2), ja HER-3 ja HER-4 positiivisia ihmisen rintasyövän MCF-7, kuten aiemmin on kuvattu [24]. Värjäys suoritettiin Venatana Benchmark XT Autostaineriin kanssa Ultraview DAB kit (Roche, UK). Lopuksi kaikki diat rehydratoitiin ja vastavärjättiin hematoksyliinillä, asennettu ja kansi liukastui.

Tulospalvelin

Nykyisessä kirjallisuudessa, cut-off-arvot taposta positiivinen HER immunovärjäyksen tuumorisektioiden on vaihteleva . Tässä tutkimuksessa Immunovärjäyksen kasvaimen kohdat pisteytettiin perustuvat prosenttiosuus syöpäsolujen oli HER immuunivärjäystä (ts 5%, 10%, ja 50%) ja intensiteetti Immunovärjäyksen (eli negatiivinen 0, heikko positiivinen 1+, kohtalaisen positiivisia 2+ ja voimakkaasti positiivinen 3+) ja onko värjäytyminen oli pääasiallisesti läsnä kalvo, solulimaan tai solujen tumiin [15]. HER Immunovärjäyksen, HER-4 oli korkeimmat taustavärjäyksen ja siksi immunovärjäämällä taustatason yläpuolelle ainoa pidettiin [22]. Kaksi riippumatonta tarkkailijaa (mukaan lukien konsultti histopathologist), ilman aiempaa tietoa kliinis parametrien johti pisteytys ja eroavuudet pisteytyksen ratkaistiin samanaikaisesti uudelleenarviointi värjäyksen molemmat tarkkailijat.

Tilastollinen analyysi

välinen yhteys immunohistokemia tulokset ja potilaan kliinispatologiset tiedot arvioitiin käyttäen Chi-Square-testin (Pearson Chi-Square) ja Fisherin tarkka testi. Kaplan-Meier selviytymisen tontteja käytetään suorittamaan yhden muuttujan analyysin ja ryhmien välisten erojen arvioitiin suorittamalla log rank-testi. Sillä Monimuuttuja-analyysissä Coxin multi regressiomallin käytettiin ja P≤0.05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen PASW tilastoista 21 (SPPS Inc.).

Tulokset

kliinis-

Patient kliinis ominaisuudet on koottu taulukkoon 1. mediaani potilaan seuranta-ajan oli 6 vuotta. Yksikään potilaista ei ollut saanut sädehoitoa tai kemoterapiaa ennen leikkausta. Viisikymmentäkaksi potilasta sai leikkauksen jälkeinen adjuvanttihoitoa, joka oli pääasiassa 5-fluorourasiilipohjaisen kanssa joillakin potilailla oksaliplatiinia ja irinotekaania hoitomuodot. Heikompi eloonjäämiseen havaittiin potilailla, joilla Dukes D verrattuna Dukes C (3,2 ± 0,6 versus 6,2 ± 0,4 vuotta,

P = 0,005

), ja joissa on enemmän kuin 3 positiivisia imusolmukkeita (4,3 ± 0,4 versus 6,7 ± 0,5

P = 0,008

). Mitään merkittävää assosioitunut potilaiden hoitotuloksiin ja muut kliinispatologiset parametrit (Taulukko 1.).

immunohistokemiallinen ilmentäminen perheenjäsentensä

cut off-arvo ≥5%, kasvain näytteitä 43%, 77%, 52% ja 92% tapauksista oli EGFR, HER-2, HER-3 ja HER-4 positiivinen (taulukko 2). Toisin kuin EGFR, joka oli pääasiassa kalvomainen värjäys, vallitseva sijainti HER-2, HER-3 ja HER-4 immunovärjäys oli sytoplasminen (taulukko 2 kuvio 1). Tässä tutkimuksessa olemme tutkineet ilmentäminen rinnakkain kaikkien jäsenten HER-paksusuolen syövän potilaille, ja tulokset on esitetty taulukossa 3. Co-ilmentyminen EGFR: ään, HER-2, HER-3, HER-4, ja HER-2 /HER-4 oli läsnä 35%, 24%, 43% ja 76% tutkituista tapauksista (taulukko 3). Mielenkiintoista, 18%: lla potilaista tässä tutkimuksessa havaittiin ilmentävät kaikki neljä jäsentä HER-(taulukko 3 kuva 2).

immunoväriäys EGFR 3+, HER-2 3+, HER-3 2+, ja HER-4 3+ formaliiniin parafiiniin upotettuja tuumorisektioiden immunohistokemiallisesti värjättynä, kuten kohdassa menetelmiä ja potilaiden osassa. Suurennus: × 200.

Co-ilmentyminen EGFR, HER-2, HER-3, ja HER-4 on formaliiniin parafiiniin upotettuja tuumorisektioiden immunohistokemiallisesti värjättynä kuten kohdassa menetelmiä ja potilaiden osassa. Suurennus: × 200.

prosenttiosuus HER positiivisia paksusuolensyöpä tapauksissa arvioitiin myös, kun Immunovärjäys läsnä enemmän kuin 10% ja 50% tuumorisolujen (taulukko 2). Käyttämällä cut-off-arvot on yli 10% ja 50%, prosenttiosuus tapauksista, joissa EGFR kasvaimia olivat 30% ja 4%, HER-2 positiivisia kasvaimia were12% ja 8% ja HER-3 positiivisia kasvaimia olivat 45% ja 22 %, vastaavasti (taulukko 2). Määrä HER-4 kasvaimia pysyi samana riippumatta siitä, cut-off-arvot prosentteina positiivisia kasvainsoluja, kuten kaikilla potilailla oli HER-4 immunovärjäys yli 50% kasvainsoluista tässä tutkimuksessa (taulukko 2) .

Expression ja ilmentäminen rinnakkain perheenjäsentensä liittyy kliinis parametrit

välinen yhteys kliinis ominaisuuksien ja ilmaus perheenjäsentensä määritettiin Chi-Square-testin. Kaikki alaluokkiin (osuus positiivisia soluja, voimakkuus ja sijainti Immunovärjäyksen), joiden todettiin olevan tilastollisesti merkittävää yhteyttä kliinis parametrit on koottu taulukkoon 4.

Kun Immunovärjäys läsnä on suurempi kuin 5% kasvainsolujen merkittävä assosioitunut ilmentymisen EGFR ja iän (

P = 0,022

), ja kasvaimen (

P = 0,022

), jossa on huomattavasti suurempi määrä potilaista yli 70 vuotta, joilla on EGFR kasvaimia vasemman paksusuolen (taulukko 4). Lisäksi merkittävästi suurempi määrä Dukes C kasvainten havaittiin ilmentävän HER-4 (

P = 0,011

) (taulukko 4). Kuten EGFR, co-ilmentyminen EGFR /HER-4 oli myös merkitsevästi yhteydessä potilaiden yli 70 vuotta vanha (

P = 0,031

) ja esittäminen kasvaimia vasemmassa paksusuolen (

P = 0,039

) tässä tutkimuksessa. Lisäksi merkittävästi suurempi määrä kasvaimia vasemman paksusuolen havaittiin ilmentävät EGFR /HER-2 /HER-4 (

P = 0,036

) (taulukko 4).

Tällä raja-arvo on yli 10%: n ilmentyminen HER-2: ta, jotka liittyvät mukana on enemmän kuin 3 positiivisia imusolmukkeita (

P = 0,047

) (taulukko 4). Lisäksi merkittävästi suurempi määrä ilmentävien kasvainten HER-3 (

P = 0,037

), tai koekspressoivan EGFR /HER-3 (

P = 0,035

) tai HER-3 /HER-4 (

P = 0,026

) todettiin kasvaimia pT4 vaihe tässä tutkimuksessa (taulukko 4). Kun analysoidaan perustuu intensiteetti HER värjäyksen merkittävä assosioitunut HER-4 immunovärjäyty- intensiteetti 1+ ja 2+ ja suurempi määrä G3 kasvaimia (taulukko 4).

Taudista vapaa Survival on merkitsevästi yhteydessä Expression ja Co-ilmentyminen perheenjäsentensä

välinen yhteys ilmaisua yksittäisten, kaksi, kolme tai kaikki neljä jäsentä HER-ja tautivapaan elinajan tutkittiin käyttäen Kaplan-Meier käyrät ja log rank-testi. Tautivapaan elinajan havaittiin olevan merkittävästi huonompi potilailla, joilla EGFR at katkaista arvoihin sekä yli 5% (

P = 0,019

) ja 50% (

P = 0,005

), kalvomainen ilmentyminen EGFR (P = 0,004) ja EGFR immunovärjäämällä intensiteetti 1+ (

P = 0,041

) (kuvio 3 taulukko 5). Lisäksi oli merkittävä assosiaatio koekspressio EGFR ja HER-4 yli 5% tai yli 10% kasvainsolujen ja huonompi tautivapaan elinajan (

P = 0,019

) (taulukko 5 ). Yhteistyössä ilmentäminen HER-2 /HER-3 havaittiin myös merkittävästi liittyvän huonompi tautivapaan elinajan (

P = 0,031

) (taulukko 5).

Kaplan-Meier eloonjäämiskäyristä osoittaa vaikutusta taudista vapaan eloonjäämisen potilaiden EGFR (A), kalvo EGFR (B), EGFR 1+ immunovärjäytyminen (C) ja EGFR /HER-4 koekspressoimalla (D). Log-rank-testi arvo

P≤0.05

pidettiin tilastollista merkittävyyttä.

Lopuksi Monimuuttuja-analyysissä ilmaus EGFR at katkaista arvoihin sekä above5 % (

P = 0,027

) ja 50% (

P = 0,015

), kalvomainen ilmentyminen EGFR (

P = 0,007

) ja EGFR 1+ immunovärjäys (

P = 0,048

) todettiin pysyä itsenäisenä ennustavat tekijät huono tautivapaan elinajan. Tarkasteltaessa ilmentäminen rinnakkain reseptorien ainoastaan ​​EGFR /HER-4 immunovärjäys yli 5% kasvainsoluja pysyi itsenäisenä ennustetekijä köyhien tautivapaan elinajan tässä tutkimuksessa (taulukko 5). Mitään merkittävää assosioitunut HER ilmaisun ja eloonjäämiseen tässä tutkimuksessa.

Keskustelu

poikkeava ilmentymä HER perheenjäsenten ja erityisesti EGFR on raportoitu monenlaisia ihmisen syöpien ja on liittynyt metastaasin ja heikkoon ennusteeseen [6], [25], [26]. Tämän seurauksena on ollut huomattavaa kehitystä molekyyli- hoitojen kohdistaminen EGFR ja hyväksyä myöhemmin anti-EGFR-mAb: t, kuten setuksimabi ja panitumumabi, hoitoon Metastasoivassa kolorektaalisyöpä [2], [27]. Huolimatta laajoja tutkimuksia, ei tällä hetkellä ole luotettavia markkereita ennustamiseksi vastetta näihin EGFR: n estäjien [6], [28]. Useissa tutkimuksissa,

KRAS

mutaatioita potilailla, joilla on kolorektaalisyöpä liittyvät vastustuskyvyn hoitoa anti-EGFR-vasta-aineita ja se on ainoa biomarkkereiden ennustamiseen potilaiden hoitotuloksiin hoidetuilla kohdennettuja anti-HER hoitomuotojen kolorektaalisyövässä [ ,,,0],29]. Huolimatta näistä edistysaskeleista, on selvää, etteivät kaikki peräsuolen syövän potilaille, joilla on villin tyypin KRAS saisivat hyötyä anti-EGFR-mAb: t ja tavoite vasteita on raportoitu myös potilailla, joilla KRAS mutatoitunut kasvaimia [30]. Yksi syy tähän voi olla se, että KRAS ei ole suoraa vuorovaikutusta vasta-aineen kanssa sitoutumisesta antigeenin päällä ja sen vuoksi on järkevää tutkia ilmentymistä muiden jäsenten HER-, joka on osoitettu aktivoivan alavirran polut kautta heterodimerisation ja rajat -talk, ja ajaa tuumorigeneesiä kolorektaalisyövän näillä potilailla [17] – [19].

Useat muut tutkimukset ovat tutkineet ilmaus yksittäisille jäsenille HER-ennustetyövälineenä indikaattorina, mutta mitään selkeää yhdistyksiä on todettu välillä ilmaus HER proteiinien ja ennusteen peräsuolen syöpäpotilailla [31] – [37]. Raportoitiin ilmentyminen EGFR vaihdellen 8 100%, HER-2 1% 89%, HER-3 16-89%, ja HER-4 11-81% peräsuolen syöpäpotilailla [6], [14 ] – [16], [20] – [22], [38]. Laaja vaihtelu ilmoitetaan ilmaus HER-proteiinien immunohistokemiallisesti kolorektaalisyövässä saattanut osaltaan ristiriitaisia ​​tietoja niiden ennustetekijöiden merkitys kolorektaalisyövässä [6]. Todellakin, tekijät, kuten käyttämällä erilaisia ​​vasta-aineita, erot antigeenin noutotekniikoista, pisteytysjärjestelmiä eri potilasryhmissä, otoskokojen [esim. kudossiruina (TMA)], ja eri mittausnumerot voisi edistää laaja vaihtelu ilmoitetaan ilmaus perheenjäsentensä kirjallisuudessa [6], [28].

Tässä tutkimuksessa tutkimme ilmaus kaikkien jäsenten HER-86 potilailla, joilla on Dukes C ja D paksusuolensyöpä. Koska epäjohdonmukaisuuksia pisteytysjärjestelmään kuten käyttö eri cut off-arvot HER immuunivärjäysmenetelmällä on merkittävä tekijä, että suuri vaihtelu niiden raportoitu ilmentymistä kirjallisuudessa, tässä tutkimuksessa immunovärjäyksen pisteytettiin ja arvioitiin käyttämällä kolmea eri cut off arvoja 5%, 10%, ja 50% (taulukko 2). Niistä 86 tutkituissa tapauksissa, löysimme 43%, 77%, 52% ja 92% tapauksista on EGFR, HER-2, HER-3, ja HER-4 immunovärjäys läsnä 5% tuumorisolujen vastaavasti ( Kuvio 1). Tässä taas emme löytäneet assosiaatioita ilmaus HER perheenjäsenten ja kokonaiselossaolo, tämä on yhdenmukaiset muissa tutkimuksissa kirjallisuudessa [6]. Toisin kokonaiselossaolo, tässä tutkimuksessa ilmaus EGFR ja ilmentäminen rinnakkain EGFR /HER-4 liittyi tautivapaan elinajan sekä yhden ja usean analyysi (kuva 3 taulukko 5). Ilmaisu EGFR on merkittävästi yhteydessä huonoon tautivapaan elinajan ja taudin pahenemiseen kahdessa muussa tutkimuksessa. Eräässä tutkimuksessa, Galizia et al. [34] tutki ilmentymistä EGFR kasvaimen yksilöitä 154 Dukes A-D peräsuolen syövän potilaiden ja löysi membranous ilmentyminen EGFR voidaan merkittävästi liittyy huono tautivapaan elinajan, sekä yhden ja usean analyysi. Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 102 kehittynyt peräsuolen syövän potilaista, 75,5% tapauksista havaittiin ilmentävän EGFR, joka oli merkitsevästi yhteydessä taudin pahenemiseen [39]. Sen sijaan, Leung et ai. [23] tutkimuksessaan 127 paksusuolen syöpäpotilaiden käyttäen TMA kohdat, ei löytänyt mitään merkittävää yhdistyksen välillä ilmaisua EGFR, ja potilaiden hoitotuloksiin, mutta löysi-3 ilmentyminen olevan merkittävä ennustaja selviytymisen lopputuloksen. Kuten edellä todettiin, erot esimerkiksi käyttämällä TMA osien sijasta koko kudosblokeista, heterogeeninen luonne kasvainten, ja käyttää erilaisia ​​cut off-arvojen olla joitakin vaikuttavat tekijät ristiriitaisia ​​tietoja ilmaisun sekä varoituksia merkitys HER proteiineja peräsuolen syöpä. Lisäksi, kuten olemme tutkineet ennustetekijöiden merkitys HER perheenjäsenten vain 86 tutkimuspotilaat, tämä edellyttäisi uutta validointi suurempaa ryhmää paksusuolen syövän potilaille.

Useat tutkimukset viittaavat siihen, että heterodimerisation hänen perheensä jäsenistä on keskeinen rooli tuumorigeneesiä, ja erityisesti ne voivat myös olla tärkeä rooli resistenssin kehittyminen hoito potilailla, joilla peräsuolen syöpä [17] – [19]. Tähän mennessä vain 4-kokeissa on ilmaus kaikkien yksittäisten jäsenten hänen perheensä, mutta co-ekspressiotasot kaikkien jäsenten HER-ei ole aiemmin raportoitu peräsuolen syöpä [20] – [23]. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus raportoi sekä yksilön ilmaisua ja koekspressoimalla kaikkien HER perheenjäsenten kasvain näytteet sairastavien potilaiden Dukes C ja D paksusuolensyöpä. Mielenkiintoista, kun otetaan huomioon raja-arvot 5% ja 10% positiivisia kasvainsoluja, löysimme ilmentäminen rinnakkain EGFR /HER-4 kohdistuu merkittävä liittyvän tautivapaan elinajan potilailla, joilla on Dukes C ja D paksusuolisyövän tämän tutkimuksen (taulukko 5). Vaikka jotkut tutkimukset raportoivat assosiaatioita ilmentäminen rinnakkain HER-2 /HER-4 tai HER-3 /HER-4 ja myöhäinen kasvain vaiheessa [21], [22], jotta tietomme merkittäviä koekspressoimalla EGFR /HER-4 huonommilla tautivapaan elinajan paksusuolen syövän potilailla ole aikaisemmin raportoitu. Tuloksemme viittaavat siihen, että heterodimeerin muodostuminen EGFR ja HER-4 voi olla tärkeä rooli tuumorigeneesiä paksusuolen syövän ja edistää nopeampaa taudin uusiutumisen näillä potilailla. Mielenkiintoista, löysimme ilmentäminen rinnakkain kaikki neljä jäsentä perheensä 18% tutkituista tapauksista ja 35%, 24% ja 43% tapauksista oli ilmentäminen rinnakkain EGFR kanssa HER-2, HER-3 ja HER-4 vastaavasti. Tämän vuoksi on tärkeää tutkia, onko ilmentäminen rinnakkain muiden jäsenten HER perheen EGFR positiivinen syövät voivat vaikuttaa resistenssin, tai huono vastetta anti-EGFR-mAb: t setuksimabi ja panitumumabin potilailla, joilla peräsuolen syöpä [ ,,,0],6].

Yhteenvetona ilmentäminen rinnakkain kaikki jäsenet perheensä huomattava osa Metastasoivassa paksusuolen syöpäpotilaiden raportoitu täällä yhdessä tärkeydestä heterodimerisation jäsenten välillä HER perheen aktivointi HER signalointipolkujen tukee tarvetta lisätutkimuksia niiden koekspressoimalla, prognostisia merkitys ja ennustearvo vastetta HER estäjien suuremmassa populaatio paksusuolisyövän potilaille. Erityisesti tällaiset tutkimukset murenee onko tämä osa-väestö potilaat voivat hyötyä hoidon uuden sukupolven yleiseurooppalaisen HER-inhibiittorit [40], [41].