Krooninen sairaus

tiivistelmä

kehittäminen laskennallisten mallien simuloidaan kasvaimen kasvua ja hoitovaste on saanut merkittävä vauhtia viime vuosikymmeninä. Kynnyksellä aikakauden henkilökohtaisen lääketieteen, perehdyttäisi monimutkaisia ​​mekanismeja syövän ja edistää potilaskohtaista terapia optimointi ovat erityisen innostavaa ajoja.

in silico

onkologian yhteisö on edessään suuri haaste tehokkaasti kääntää simulointimallien kliiniseen käytäntöön, mikä edellyttää perusteellista herkkyysanalyysin, sopeutumista ja validointi perustuu todellisiin kliinisten tietojen. Tässä asiakirjassa, käyttäytyminen kliinisesti suuntautuneita, Useita aika malli kiinteän kasvaimen vaste kemoterapia tutkittava käyttäen paradigma nefroblastooma vastaus preoperative kemoterapian yhteydessä SIOP /GPOH kliinisessä tutkimuksessa. Lajitteluvaihtoehto mallin parametrien suuruuden mukaan niiden vaikutus tuotanto on julkistanut suhteellinen merkitys vastaavien biologisten mekanismien; merkittävä vaikutus tulokseen hoidon hyvitetään hapetus ja ravinteiden olotila kasvain ja tasapaino symmetrinen ja epäsymmetrinen tilat kantasolujen jako. Vaikutus useita parametrin yhdistelmien laajuudesta kemoterapian aiheuttaman kasvaimen kutistumista ja kasvaimen kasvu käsitellään. Todellinen kliininen tapauksessa nefroblastooma on toiminut periaatteen todiste tutkimuksen tapauksessa osoittaa perusteet Käynnissä olevassa kliinisessä sopeutumista ja validointi. Käyttämällä kliiniset tiedot yhdessä uskottava arvoja mallin parametrien, erinomainen sovitus mallia saatavilla lääketieteellisiä tietoja valitun nefroblastooma asia on saavutettu, mitä tulee sekä tilavuuden pienentämiseksi ja histologiset perustuslaki kasvain. Tässä yhteydessä hyväksikäyttöä Useita aika kliinisten tietojen rajusti kaventaa ikkuna mahdollisia ratkaisuja kliinisen sopeutumisen ongelma.

Citation: Stamatakos GS, Georgiadi EY, Graf N, Kolokotroni EA, Dionysiou DD (2011) hyödyntäminen Clinical Trial Data Reilusti Kaventaa ikkuna Mahdolliset ratkaisuja kliinisen mukauttaminen on Multiscale Cancer malli. PLoS ONE 6 (3): e17594. doi: 10,1371 /journal.pone.0017594

Editor: Lin Zhang, University of Pennsylvania, Yhdysvallat

vastaanotettu: 22 marraskuu 2010; Hyväksytty: 28 tammikuu 2011; Julkaistu: 03 maaliskuu 2011

Copyright: © 2011 Stamatakos et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain Euroopan komissio tukee hankkeita ”ACGT: Advancing Clinicogenomic Trials Cancer” (FP6-2005-IST-026996, https://eu-acgt.org/) ja ”ContraCancrum: Kliinisesti OrientedTranslationalCancerMultilevel Modeling” (FP7 -ICT-2007-2-223979, https://contracancrum.eu/?q=node/1). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

viime vuosikymmeninä nähneet lisääntynyttä kiinnostusta tiedeyhteisön osaksi kehitystä laskennallisten mallien simuloidaan kasvaimen kasvua ja hoitovastetta [1] – [3]. Alussa aikakauden henkilökohtaisen lääketieteen, kehittyneempiä Useita aika malleja saadaan arvokasta määrällinen oivalluksia monimutkaisia ​​mekanismeja syövän ja voi lopulta edistää potilaskohtaista hoidon optimointiin.

Suurin mallintaminen lähestymistapoja voidaan erottaa osaksi pääasiassa jatkuvaan ja pääasiassa diskreetti malleja. Pääasiassa jatkuvasti mallit perustuvat pääasiassa differentiaaliyhtälöt kuvaamaan prosesseja, kuten diffuusio molekyylien, muutoksia kasvainsolun tiheys ja invaasiota tuumorisolujen ympäröivään kudokseen [4] – [9]. Pääosin diskreetti mallinnus tarkastellaan useita erillisiä tiloja, joissa solut voidaan löytää ja mahdolliset siirtymät niiden välillä, sovelletaan ”päätös laskimet”, kuten cytokinetic kaaviot ja agentti-tekniikat [10] – [18]. Diskreetti mallit ovat yleensä edustaa soluautomaatit useista muodoista ja vaihteleva monimutkaisuus (ristikot solujen tai ryhmien solujen, joissa on rajallinen määrä tiloja ja joukko evoluution ja vuorovaikutuksen säännöt määritetään). Johtuen hypercomplexity syöpään liittyviä aiheita, kukin mallintamiseen lähestymistapa on täysin pysty tyydyttävästi ratkaisemaan vain joitakin näkökohtia monitahoinen ongelma. Perimmäisenä tavoitteena kliinisesti suuntautuneita syöpä simulointimalleja on niiden mahdollinen käännös kliininen käytäntö, joka liittyy a) perusteellinen herkkyysanalyyseja, jotta sekä ymmärtää ja vahvistaa niiden käyttäytymistä, ja samalla saada lisää tietoa simuloidun mekanismeja, joka enemmän kvantitatiivista tavalla, ja b) sopeutumisajan ja validointi perustuu todellisiin kliinisten tietojen.

Tässä tutkimuksessa käyttäytymistä todellinen kliinisessä tutkimuksessa perustuva malli simuloi vaste nefroblastooma kasvaimia preoperative kemoterapiaa. Nefroblastooma (kutsutaan myös Wilmsin kasvain) on yleisin munuaisten maligniteetti lapsilla [19], [20]. Suuntaa tulokset perusteellisen herkkyysanalyysi mallin suhteen vaikutus kriittisen mekanismeja dynamiikan biologisessa järjestelmässä esitetään, sekä periaatteen todiste, onnistuneen sopeutumisen tutkimuksen todellinen kliininen Wilmsin kasvain tapauksessa peräisin SIOP 2001 /GPOH tutkimus [21], [22]. Malli on parhaillaan kliinisen sopeutumisen ja validointi puitteissa n rahoittaman hankkeen ”ACGT: Advancing Clinicogenomic Trials syöväntutkimuskeskuksen (FP6-2005-IST-026996)”.

Methods

etiikka selvitys

Tämä tutkimus on hyväksynyt eettinen komitea Aerztekammer des Saarlandes (104/10 20. heinäkuuta 2010). Kirjallinen suostumus antoivat lapsen vanhemmat, joiden kliiniset tiedot käytettiin tässä työssä.

yleispiirteet simulointimalliin

Malli on pääasiassa diskreetti, kliinisesti suuntautuneita Useita aika syöpä malli kiinteä kasvain vastaus kemoterapiaa [23], [24], jotka johtuvat aiempien työstä

In Silico

Oncology Group (ISOG), National Technical University of Athens (NTUA). ”Ylhäältä alas” simulaatio linjan luomiseksi [25], [26]; menetelmä alkaa makroskooppinen kuvatiedon (korkean biokompleksisuus taso) ja etenee kohti alemman biokompleksisuus tasoa. Kun on tarve ylöspäin liikettä biokompleksisuus asteikot, yhteenveto saatavilla tietoja, jotka liittyvät edelliseen alemman tason käytetään. Kliininen suunta malli on ollut keskeinen johtava periaate koko sen kehitystä. Käytettävissä lääketieteellisiä tietoja voidaan hyödyntää, jotta voidaan vahvistaa potilaan yksilöllinen mallintaminen. Malli on jatkuvasti tarkentamista puitteissa kliinisissä tutkimuksissa.

Basic algoritmeihin käsitteitä

Seuraavat viisi luokkaa (tai ”ekvivalenssiluokkia”) syöpäsolujen pidetään mallissa: kantasolut (solujen rajoittamaton mitoosi potentiaali), LIMP soluja (rajoitettu mitoottista Potential tai sitoutunut progenitorisolujen, joka voi suorittaa rajoitetun määrän mitoosien ennen terminaalin eriyttäminen), terminaalisesti erilaistuneita soluja, apoptoottisten ja nekroottisten solujen. Eri solusyklivaiheista (G1, S, G2, M) ja lepotilassa (G0) vaihe muodostavat alaluokkaan, jossa varsi tai LIMP solut voivat sijaita. Kuvio 1 kuvaa kehitetty cytokinetic malli, joka sisältää useita biologisia ilmiöitä, jotka tapahtuvat solutasolla:

Pyöräily on lisääntyvien solujen läpi peräkkäisten solusyklivaiheista.

symmetrinen ja epäsymmetrinen tilat varren solunjakautumisen.

Terminal erilaistumista sitoutunut esisolujen jälkeen useita mitoosi rajapintoja.

Transition proliferatiivisten solujen lepotilassa vaiheeseen puutteellisten hapen ja ravinteiden.

reentering lepäävien solujen aktiivinen solusyklin johtuen paikallisen palauttaminen hapen ja ravinteiden tarvikkeita.

Solukuolemaan kautta spontaani apoptoosin.

Solukuolemaan läpi kuolion (johtuu pitkäaikaisesta happea ja ravinteita ” pula).

Solukuolemaan johtuu kemoterapian aiheuttaman apoptoosin.

geneerinen cytokinetic mallia. LIMP: Limited Mitoottista Mahdolliset soluja. DIFF: terminaalisesti erilaistuneita soluja. G1: Gap 1 vaihe. S: DNA-synteesi vaiheessa. G2: Gap 2 vaihe. M: Mitosis. G0: lepotilassa vaiheessa. Hit: solut kuolettavasti iski kemoterapiaa. Nuoli osoittaa kemoterapian aiheuttama kuolema on liukunuolta, jossa kanta riippuvainen huumeiden farmakodynamiikkaan. Määritelmä Kuvatun mallin parametrien katso taulukko 1.

Taulukossa 1 esitetään vastaava kasvaimen dynamiikkamallia parametrit.

Jotta simuloida kemoterapian aiheuttama solukuolema, kuolettavasti osuma solut oletetaan syöttää alkeellisia solusyklin johtavat apoptoottisen kuoleman. Solusyklin-specific, solukierron-epäspesifinen, solusyklin vaihe-erityisiä ja solukierron vaiheittain epäspesifisten lääkeaineiden voidaan simuloida, kuten esitetään yksityiskohtaisesti [23]. ”Merkintä” on solun iski lääke oletetaan tapahtuvan sillä hetkellä, lääkkeen annon. Kuitenkin sen todellinen kuolema sanelee tietyn lääkkeen farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa. Solumääristä iski lääke lasketaan läpi hyödyntäminen solujen tappamisen suhde (CKR) parametri (CKR = 1-solujen hengissäsäilymisosuus), määritellään prosenttiosuutena sairaissa osuma solujen jokaisen lääkkeen annon. Monipuolistaminen kemoterapeuttisten resistenssin välillä kasvaimen varsi ja ei-kantasoluja voidaan helposti saavuttaa käyttämällä erilaisia ​​arvoja vastaavan CKR parametrit.

suhteellisen lyhyt aikaväli verrattuna kasvaimen eläessä (kuten kesto simuloidun kemoterapeuttisen aikataulu) eri solu luokka /faasimuutos hinnat pidetään likimain vakiona ja heijastavat keinot todellisen solun luokka /faasimuutos hinnat aikavälin yli.

Virtual kasvain spatiotemporal alustuksen

kolmiulotteisen kuutiota mesh discretizing kiinnostavan alueen katsotaan. Alkeis tilavuus silmäkoko on nimeltään geometrisia solujen (GC). Jokainen GC kasvain mahtuu aluksi useita biologisia soluja (NBC), joka on määritelty perustuu tyypilliseen kiinteän kasvaimen solujen tiheydet (esim 10

9 solua /cm

3) [27], ellei tarkempia tietoja erityisesti kasvain on käytettävissä. Solut aluksi asuvat kunkin GC silmän jakautuvat viiteen luokkien ja alaluokkien edellä. Tekniikkaa käytetään kasvaimen perustuslaissa alustus on kriittinen, jotta vältetään piilevää keinotekoisten kasvaimen kasvua käyttäytymistä, kuten aiemmin on kuvattu [23], [24].

malli tukee jako kasvaimen alueen eri aineenvaihdunnan alueet (esim nekroottisen ja proliferatiivinen), joka perustuu asiaan kuvatiedon ja käsittely kunkin alueen erikseen. Tällöin eri arvoja tietyn mallin parametrit voidaan kullekin alueelle.

Virtual kasvain spatiotemporal evoluutio

Joka hetkellä askeleella discretizing mesh skannataan ja perus cytokinetic, metabolinen, farmakokineettiset /farmakodynaamisten ja mekaaninen sääntöjä, jotka ohjaavat spatiotemporal kehittyminen kasvaimen sovelletaan. Käytännössä jokainen skannauksen voidaan nähdä koostuu kahdesta mesh skannaa, kuten on kuvattu [23]. Lyhyesti sanottuna ensimmäinen scan tavoitteena on päivittää tilan kunkin GC, soveltamalla sääntöjä cytokinetic mallin kuvion 1 toinen skannaus toimii simuloida kasvaimen laajentaminen tai kutistuminen, perustuu periaatteeseen, että koko simulointi, kokonaismäärä väestö GC oletetaan vaihtelevan välillä vähimmäis- ja enimmäisarvo, määritellään suhteessa alkuperäiseen tyypillinen GC solun sisällön. Joka hetkellä, tarkistaa kunkin GC koko väestöstä nimetä onko solujen kokonaismäärä on yli /alle ennalta määritellyn max /min kynnysarvot ja tarvittaessa erityisesti suunniteltu solupitoisuus siirtymässä algoritmit ”luoda” tai ”poista” GC ja aiheuttavat kasvaimen laajentaminen tai kutistumisen vastaavasti.

yksinkertaistettu vuokaavio koko simulaation menettely palvelee tukiaineeseen (kuva S1). Yksityiskohtainen kuvaus teknisistä kysymyksistä rakentamiseen osallistuvat yhdennetyn simulointi alusta sisältää kuvankäsittely, visualisointi ja grid toteutus tilat on aiheena erillisen paperin. Alustava esitykset löytyvät [26], [28], [29].

nefroblastooma preoperative kemoterapiaa yhteydessä SIOP /GPOH kliinisessä tutkimuksessa

Perusteellinen tutkimus nefroblastooma kirjallisuuden edeltää simulaatiot, jotta voidaan määritellä in yhdessä kertyneen perustutkimuksen ja kliinisen kokemuksen-uskottavalta viitearvot ja arvoalueet eri mallin parametrit (taulukko 1).

protokolla preoperatiivisen kemoterapian yhdistelmällä aktinomysiiniä -D ja vinkristiini yksipuolisen vaiheen I-III nefroblastooma kasvaimia, käsiteltiin mukaan SIOP 2001 /GPOH kliinisessä tutkimuksessa (kuva 2), in puitteissa ACGT hankkeen on erityisesti simuloitu Tässä asiakirjassa.

simuloitu Wilmsin kasvain ennen leikkausta kemoterapiaa protokolla SIOP /GPOH kliinisessä tutkimuksessa.

vinkristiini n antineoplastinen vaikutus on pohjimmiltaan johtuu sen kyky sitoutua proteiiniin tubuliinin, joka tuhoaisi toiminnallisuutta solun mikrotubulusten , jotka muodostavat sukkularihmaston, ja lopulta johtaa apoptoottisen solukuoleman on mitoosissa (M-vaihe tiettyä lääkettä) [30] – [32]. Siksi simulointimalli vinkristiini oletetaan sitoutuvan solujen pyörällä vaiheet ja johtaa apoptoosin lopussa M vaihe. Vinkristiini myrkyllisyys tiedetään vähenevän kasvainsolujen tiheys ( ”ymppi effect”) [33].

aktinomysiini-D on solusyklin-epäspesifinen kasvainten vastainen antibiootti, joka sitoutuu kaksijuosteisen DNA: n kautta intercalation vierekkäisten guaniini -cytosine emäsparia [34]. Se toimii myös muodostaa myrkyllisiä hapen vapaita radikaaleja, jotka aiheuttavat DNA: n katkeamisen, estämällä DNA-synteesi ja toiminta. Edellä esitetyn perusteella, mallissa aktinomysiini-D pidetään sitoutumaan soluihin kaikissa vaiheissa (mukaan lukien G0) ja johtaa apoptoosin lopussa S vaiheessa.

käytetty menetelmä alustavan arvion tyypillisten solujen tappamisen suhteet vinkristiinin ja actinomysin-D perustuu asiaan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa kirjallisuudessa [35] – [38] (ks Text S1).

mukaan SIOP 2001 /GPOH tutkimussuunnitelmassa vinkristiini iv bolusinjektion seuraa suoraan i.v. bolusinjektio aktinomysiini-D, ilman viivettä välissä. On alustava arvio, lisäaine huumeiden vaikutuksen vinkristiinin ja aktinomysiini-D on oletettu kaikille aktiivisille solusyklivaiheista. Vapaakirjaoikeuksille solut vain aktinomysiini D kykenee sytotoksisen vaikutuksen.

Tulokset

Cellular taso-mekanismeja merkittävä vaikutus nefroblastooma vastaus kemoterapiaa

tulokset herkkyys analyyseissä sallittu lajittelua mallin parametrit -ja siten vastaavan biologisen mechanisms- suuruuden mukaan, miten ne vaikuttavat valittu lähdöt. Nämä ovat solutason biologisten mekanismien, mutta säätelevät-ja näin yhteenveto-erilaisia ​​geneettisiä tekijöitä, jotka voivat monipuolistaa kasvain fenotyyppi, ennuste ja hoitovaste kutakin tiettyä kliinisestä tapauksesta. Tarkemmin sanottuna, kaikki mallin parametrit, jotka liittyvät kasvaimen dynamiikka on tutkittu (kaksitoista parametrit yhteensä, katso taulukko 1). Loput harvat mallin parametrit (katso taulukko S1) ovat sekalaisia ​​parametreja liity kasvaimen dynamiikkaa. Simulointi tulos katsotaan oli kasvaimen tilavuuden pienentämiseksi jälkeen solunsalpaajahoitoa, koska tämä on tyypillinen mitta vaste ennen leikkausta kemoterapiaa kliinisessä ympäristössä [19], [20]. Yksityiskohdat Herkkyysanalyysin lähestymistapaa esitetään tukiaineeseen (Text S2).

Kuten kuviossa 3, kaksi biologiset mekanismit enimmäkseen sekaantunut tulosta hoito ovat:

happea ja ravinteita olotila kasvain (ilmaistu lähinnä osa soluista tulevat lepotilassa seuraavaa vaihetta mitoosin – P

uni), ja

tasapaino symmetrinen ja epäsymmetrinen tilat kantasolujen jako , mikä luontaisia ​​ominaisuuksia kantasoluja ja /tai ulkoisia tarkastuksia niiden mikroympäristön (edustajat osa kantasolujen jotka jakavat symmetrisesti – P

sym)

lajittelu mallin parametrien mukaan niiden vaikutus kemoterapiaindusoitu kasvaimen kutistuminen. Määritelmä Kuvatun mallin parametrien katso taulukko 1. SC: Lajittelu Criterion (katso teksti S2).

Muut tiedot täyttämällä kuvan kasvaimen hoitovaste, mutta huomattavasti vähäisempi vaikutus valitusta tulos verrattuna edelliseen kaksi, ovat:

sytotoksisuus kemoterapeuttisten aineiden (heijastuu niiden koko solukuolema ratio – CKR

yhteensä) B

solusykli kesto – T

c

apoptoosin määrä elävien varren ja sitoutunut kantaisä (LIMP) kasvainsolut – R

a.

osa lepotilassa soluja, joilla juuri lähtenyt G0 osaston, joka uudelleen solusykliin -P

G0toG1 (joka muodostaa edelleen läpi, jonka hapetus ja ravinteet ”olotila kasvain on rooli mallissa).

lisäksi muuttujien analyysi on esitetty kuvassa 4, johon aiemmin määritellyn kuuden kriittisimmät parametrit, jotka pitkälti täydentävät kuvaa kasvaimen hoitovasteen volyymin väheneminen (ts P

uni, P

sym, CKR

yhteensä, T

c, R

A, P

G0toG1). Yhdistetyt vaikutukset useita parametrin pareja vähentämistä prosenttiosuuden kemoterapeuttisesti kasvaimen sekä kasvunopeus vakio luonteenomaiset sen ilmaiseksi kasvua tai uudelleen kasvuun hoidon päätyttyä, on tutkittu. Tarkastellut parametri pareja ovat: i) P

sym ja P

uni, ii) T

C ja R

A, ja iii) CKR

koko ja P

G0toG1.

yhteisvaikutuksia valittujen parametrien yhdistelmiä kasvainta kasvuvauhti (ensimmäinen sarake) ja tilavuuden pienentämiseksi hoidon jälkeen (toinen sarake). Eri värit vastaavat erillisiä

vaihtelee

kasvuvauhdin vakioarvo tai kasvaimen tilavuus vähennysprosenttiosuutta. Paneelit A, B: Yhdistetty vaikutus Psym ja PSleep. Paneelit C, D: Yhdistetty vaikutus Tc ja R

. Paneelit E, F: Yhdistetty vaikutus CKR

koko ja P

G0toG1. Määritelmä Kuvatun mallin parametrien katso taulukko 1.

kasvaimen uusiutumista jälkeen Tutkimuksia, eksponentiaalinen vapaa kasvumalli on pidetty, joka itse asiassa suunnilleen segmentti Gompertzian käyrän, kuten edellä in [23]. Alueet, jotka näkyvät kuvaajat kuvion 4 näyttämään vain yhdistelmät biologisesti merkittävistä parametriarvojen johtaa kasvaimia, jotka näytteille monotoninen käyttäytyminen tapauksessa vapaan kasvun [23], [24] ja kasvaimiin näyttää tilavuuden pienentämiseksi jälkeen terapiaa tapauksessa hoito .

Kuvio 4A esittää yhdistetty vaikutus P

sym ja P

nukkua kasvuvauhti kasvain. Intuitiivinen havainto on, että kasvain on aggressiivisempi (joissa on enemmän kasvuvauhti vakio) korkeampia arvoja P

sym ja pienempiä arvoja P

uni, joka muistuttaa neutraloivan vaikutuksen kahden mekanismin. Kasvuvauhti ”isosurfaces” (tässä määritellään erotuksena

vaihtelee

kasvuvauhdin vakioarvot ja merkitty eri värejä) muodostavat samansuuntaista raitaa, mikä tarkoittaa, että vaikutus näiden kahden yhdistelmä parametrien säilyttää saman merkin yhä koko arvoavaruuden harkita.

Kuva 4C esittää yhdistettyä vaikutusta T

C ja R

. Virtual kasvaimia pitkäaikaisessa solusyklin kesto ovat vähemmän aggressiivisia (pienemmällä kasvuvauhti vakio) kuin kasvaimia lyhyillä solusyklin kesto. Tämä ero tulee suuremmaksi korkeampia arvoja spontaanin apoptoosin korko. Tuumorin kasvunopeus ”isosurfaces” näyttävät lähes yhdensuuntainen R

A alhaiset arvot T

C: vaikutus spontaanin apoptoosin on kasvuvauhti kasvain on paljon vähäisempi kuin vaikutus solusyklin kesto (joka on tulosten mukaisesti esitetty kuviossa 3).

kuvassa 4E biologisesti odotetun havainto on, että kasvaimia suuremmilla P

G0toG1 arvoilla on korkeampi kasvu vakioita. Myös odotetusti huumeet ”solukuolema suhde ei ole vaikutusta kasvaimen vapaa kasvuvauhti; Näin ollen, ”isosurfaces” yhdensuuntaisesti akselin CKR parametrin näkyvät tässä tapauksessa.

Kuviossa 4b on esitetty, Isoline enintään tilavuuden vähentäminen on havaittavissa. Terävä tehohukkaa havaitaan vaihdettaessa parametrien arvoja niiltä, ​​jotka johtavat että suurin vähennys, joka on ominaista voimakas herkkyys ulostulo arvoja näitä kahta muuttujaa, mukaisesti tulosten Kuva 3. Parallel ”isosurfaces” ovat toinen ominaisuus lähdön tässäkin tapauksessa.

Kuva 4D osoittaa suurempaa alennusta kasvainten korkeat arvot T

C ja korkeat R

. Lopuksi, kuten on esitetty kuviossa 4F, lisääntynyt CKR yhdistelmän kemoterapeuttisten aineiden (ts lisääntynyt sytotoksisuus) johtaa intuitiivisesti suurempaan tuumorin tilavuuden vähennykset. Tilavuus vähennykset ovat hieman korkeammat korkeampia arvoja P

G0toG1.

Clinical mallin mukauttaminen: periaatteen todiste simuloitu kliininen tapaus

Kliinisessä tapauksessa nefroblastooma päässä SIOP 2001 /GPOH oikeudenkäynti on valittu ja vastaava nimettömiksi kuvantamisen ja kliiniset tiedot on kerätty. Ulkoraja kasvain, joka perustuu kahden MRI kuvat on säädetty kaksi hetkeä, ensimmäinen vastaa aikaa, diagnoosi (4 päivää ennen alkua kemoterapiaa) ja toinen 3 päivää sen jälkeen, kun viimeinen lääkkeen antamisen. Tässä ensimmäinen kliininen sopeutumista askel, alueellisen jakautumisen makroskooppisesti erillisten kasvain seutukuntien ei ollut käytettävissä erityisesti kliiniset tapauksessa ja siksi vastaava kasvain saman perustuslain suhteen solujen luokkiin väestön määrän on otettu huomioon. Perustuen kuvatiedon, kemoterapia on saavuttanut kasvaimen kutistuminen vastaa 73%. Leikkauksen jälkeinen histologinen data osoitti erittäin pahanlaatuisten, blastemal kasvaimen tyyppi, jossa on regressio /kuolion komponentti kemoterapian jälkeen suunnilleen yhtä suuri kuin 60% ja 100% blastemal komponentti Elinkykyisyyden kasvain. Käytettävissä olevat histologiset laskutiedot kasvain on käytetty mallia niin, että saadaan aikaan keino sopivasti säätämällä vastaavien populaatioiden prosenttiluvut vastaava homogeeninen virtuaalisen kasvain harkita.

tulokset herkkyysanalyyseja kuten esitetty edellisessä jaksossa, ovat antaneet ohjeita mallin valintaa parametriarvot jotta onnistua toteuttamisessa virtuaalinen kasvain vastaa todellista kliinistä tietoa, olipa kyse kasvaimen tilavuuden mittaukset ja histologiset perustuslaki kasvain. Neljä virtuaalista kasvain skenaariota kanssa kasvaimen tilavuuden kuvatiedon mittauksia on määritelty. Sijoitetut arvot mallin parametrit toteuttamiseen neljä virtuaalista kasvain skenaariota on esitetty taulukossa 1. Saatu kasvainten ominaisuuksiin (kaksinkertaistaa ajan, kasvu murto) ja tuloksena hoito aiheuttama shrinkages on esitetty taulukoissa 2 ja 3. Ottaen huomioon kaikki epävarmuustekijät lääketieteen ja kirjallisuuden tietoja, joita on käytetty, taulukko 2 tulisi tulkita tarkoittavan likiarvot eri kasvaimen ominaisuuksia.

tilavuuden pienentämiseksi näiden simuloitu kasvaimia on vastaa 72%: T1, T2, ja T3, ja 73% T4. Nämä tulokset ovat erittäin hyviä kanssa kuvatiedon määrittämän tilavuuden kutistumista 73%. Saatuaan osoitetaan aluksi viitearvot kaikille mallin parametrien, valmisteleva häiriöt on tehty saavuttaakseen kanssa kliinistä tietoa. Kasvain T1 on johdettu asianmukaisesti perturbing P

sym ja P

uni, ja kasvaimen T2 säätämällä T

C ja R

. Kolmas skenaario (T3) on määritelty, tarkastelemalla aluksi kasvaimen kaikki parametrit pidetään viitearvoissaan lisäksi muodostavat yhteensä solukuolema suhde, jota on riittävästi levoton, jotta ne sopivat kasvaimen tilavuuden mittaukset. Kuten kuvataan myöhemmin, lopullinen virtuaalinen skenaario (T4) sisältää kaikki tarvittavat parametri häiriöiden saavuttamiseksi täysin kaikkien lääketieteellisten ja saaduilla tiedoilla.

Koska kaikki neljä virtuaalista kasvaimet ovat hyvässä sopusoinnussa tietojen suhteen kasvaimen tilavuuden pienentämiseksi, he olisivat ajatella melko hyviä ratkaisuja simulointi ongelma, jos ei enää ollut saatavilla tietoja. Kuitenkin, kuten kävi ilmi yksityiskohtaisesta kasvainten ominaisuuksiin Näiden ratkaisujen, vastaava kasvaimet ”alaryhmästä perustuslaki ja kasvu ominaisuudet voivat vaihdella suuresti. Parhaan tietomme mukaan kaikki yrittänyt mukautuksia simulointimalleja kliinisiä tietoja raportoitu tähän asti kirjallisuudessa liittyy sopimuksen myötä kasvaimen tilavuuden tai koko solupopulaation, lukuun ottamatta mallinnuksen jotka sisältävät ero lisääntyvien ja lepotilassa olevat solut [14] tai hapellisen ja hypoksinen -alapopulaatioiksi [15]. Jyrkästi, esitetyn mallin, tarjoaa mahdollisuuden täyden kliinisen mukauttaminen kaikki saatavissa oleva tieto: sekä kuvantaminen ja histologinen data. Sen rakenne sallii muotoilussa määrällisten hypoteeseja suhteen vielä käytettävissä tietoja (esim alkuperäisen kasvaimen alapopulaatioiden), mutta joka, mikä tärkeintä, täyttää rajoitteet kliinisen tiedon kädessä.

kasvain T4 on skenaario täysin täyttävän käytettävissä histologisia rajoitteet kliinisestä katsoi, jossa jälkeistä kemoterapiaa populaatio kuolleita soluja lähes 60% (≈57%) ja melko vähäinen populaatio erilaistuneita soluja (≈1%), koska blastemal kasvaimen tyyppi tutkitaan. Samalla tämä skenaario on melko hyvässä sopusoinnussa nefroblastooma Kirjallisuudessa niitä kasvaimen ominaisuuksista, joiden kliinisiä panos oli saatavissa: tilavuus kaksinkertaistui aikaa 21 päivän (useita 11-40 päivää on raportoitu kirjallisuudessa [44] – [48]), pre-kemoterapiaa ja post-kemoterapian kasvu jakeet suunnilleen sama kuin 37% ja 30%, vastaavasti, (vastaavat osuudet raportoitu kirjallisuudessa nephroblastomas of blastemal type [49]: 31-80% ja 11-40%, vastaavasti). Huolimatta), joka parametrien arvot ulkopuolella alueiden määritelty kirjallisuudessa voisi varmasti ei voida sulkea pois, mikä johtuu sekä potilaiden välinen vaihtelu ja menetelmiin liittyviä kysymyksiä koskevat menetelmät niiden arviointi, ja b) että arvioitu määrällinen piirteet kasvaimet ovat vain likimääräinen luonne, edellä havainnot osoittavat perusfilosofiasta mahdollisen menettelyn kohti valinta vallitseva virtuaalinen skenaarioita, jotka perustuvat yhdistetyn käytettävissä olevien kunkin potilaan tapauksessa kliinisten ja saaduilla tiedoilla. Koska saatavilla olevat tiedot koskevat tiettyä kasvaimen ominaisuuksia kasvaa edelleen kaventuminen ikkunan mahdollisia ratkaisuja on odotettavissa. Mikä tärkeintä, virtuaalinen kasvain T4 täyttää samanaikaisesti huomattavan määrän rajoitukset, jotka voimakkaasti rajoittavat arvoalue kriittisen mallin parametrien osallistuvat kasvaimen hoitovasteen (esimerkiksi P

sym, P

sleep). Meidän herkkyysanalyysit osoittavat, alle rinnakkaiset rajoitukset katsoi, iso poikkeamat esitetyistä arvoista näiden kriittisten parametrien, ja siten radikaalisti erilainen ratkaisu ominaisuuksia, ei voida olettaa, jos ”tyhjentävä” ratkaisu etsintä erityiseen sopeutumisen ongelma yritettiin . Pikemminkin erilaisia ​​ratkaisuja seuraisi lähinnä vaihtoehtoisista parametreihin jäävät pitkälti täsmentämättä perustuvat käytettävissä oleviin tietoihin. Tällainen esimerkki on N

LIMP parametri, joka tällä hetkellä jää määrittelemätön perustuu käytettävissä olevien tietojen; koskeva merkintä suhteellisten osuuksien varren ja sitoutuneita esisolujen rajoittaisi välillä sallitun häiriöiden arvonsa.

Kun kaikki tämä otetaan huomioon, kuvassa 5A ajankulun neljän virtuaalista kasvaimia on esitetty. Kuten on kuvattu, lopullinen kasvaimen tilavuus on suunnilleen sama kaikissa kasvaimia. Siitä huolimatta erot kehittyminen ajan ovat havaittavissa joukossa tutkituissa tapauksissa (kuvio 5B, C, D, E), koska eri kasvain dynamiikka parametriarvot johtaa erilaisiin alkuperäiseen solualapopulaatioiden ja vaikuttaa niiden kehittyminen ajan myötä ja vaikutus terapian . Lukuisat mielenkiintoinen teoreettinen havaintoja voidaan tehdä perustuu Kuva 5 (katso myös kuva S2); Seuraavassa kuitenkin erottuvat:

Koska P

sym ja P

uni ovat kaksi parametreja merkittävä vaikutus kasvaimen kehittymisen, käyttäneet vastaavia arvoja näille parametreille erilaisia ​​virtuaalisia kasvaimia liittyy varsin samankaltainen evoluution ajan suhteen kaikista solualipopulaatioissa. Tämä on erityisen ilmeistä, kun kyseessä on T2 ja T3 kasvaimet (joka on täsmälleen samat arvot P

sym ja P

sleep).

T1 ja erityisesti, T4 on ominaista korkeimman kantasolujen sisältöä, koska ne ovat korkeimmat symmetrinen jako murto-arvot. On mielenkiintoista, että tällä hetkellä peräisin korkea kantasolujen pitoisuus T4 korreloi korkea pahanlaatuisen ja huono ennuste nephroblastomas of blastemal tyyppiä, erityisesti niin yhteydessä viimeaikaiset raportit kirjallisuudessa viittaa siihen, että yksittäiset kasvaimia, jotka ovat tällä histopatologisen tasolla, suhteellisen eriytymättömiä voi olla suurempi kantasolujen kuin niiden eriytetympää kollegansa [50]. Lisäksi viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että joissakin kasvaimissa syövän kantasolut voivat olla yhtä paljon kuin ei-kantasolut, joiden kanssa ne yhteistyössä olemassa [50].

T1 korkea P

uni arvo ja korkea T

G0 arvo johtavat huomattavasti korkeampi alkuperäinen prosentuaalinen lepäävien solujen verrattuna muuhun virtuaalisen kasvaimia.

T2 ja T3 johtuen niiden pienempi P

sym, ovat suuremmat murto erilaisia ​​soluja verrattuna T1