Krooninen sairaus

tiivistelmä

Hierarkkinen järjestäytymättömien kudosrakenteille, jossa kantasolujen ajettu solujen erilaistumiseen, ovat kriittisiä homeostaattisen ylläpito useimmissa kudoksissa, ja tämän taustalla solujen arkkitehtuuri on mahdollisesti kriittinen pelaaja kehittämiseen moniin syöpiin. Täällä kehitämme matemaattinen malli mutaation hankinnan selvittämään, miten vapauttamisen mekanismien säilyttämisen kantasolu homeostaasiin vaikuttaa kasvaimen aloittamista. Uutuutena malli on ottaa huomioon sekä ulkoisten ja sisäisten kemiallisten signalointi ja vuorovaikutus kapealla hallita kantasolun itseuudistumisen. Käytämme simuloi vaikutuksia on useita erilaisia ​​ja sekvenssien mutaatioita ja sitten vertailemaan ja kaikki mutaatio väyliä, jotta voidaan määrittää, mitkä tuottavat syöpäsoluja nopein. Malli ennustaa, että järjestys, jossa mutaatioita esiintyy merkittävästi vaikuttaa vauhti kasvaimen. Lisäksi kasvaimen koostumus vaihtelee eri mutaation reittejä, niin että jotkut sekvenssit tuottaa kasvaimia, jotka hallitsevat syöpäsolujen kaikki mahdolliset mutaatiot, kun taas toiset muodostuvat pääasiassa soluja, jotka lähemmin muistuttavat normaalit solut, joissa vain yksi tai kaksi mutaatiota. Meillä on myös mahdollisuus osoittaa, että tietyissä olosuhteissa, terveitä kantasoluja vähentää johtuen siirtymä mutaatio soluja, jotka on kilpailuetu markkinarako. Lopuksi siinä tapauksessa, että kaikki säätelyyn menetetään, eksponentiaalista kasvua syövän väestöstä esiintyy lisäksi ehtyminen normaalien solujen. Tämä malli auttaa lisää tietämystä siitä, miten mutaatio hankinta vaikuttaa mekanismeja, jotka vaikuttavat solun kohtaloon päätöksiä ja johtaa aloittamisen syöpien.

Citation: Gentry SN, Jackson TL (2013) matemaattisen mallin Cancer Stem Cell Driven Kasvain aloittaminen: Implications of Niche koko ja menetys homeostaattisten sääntelymekanismeja. PLoS ONE 8 (8): e71128. doi: 10,1371 /journal.pone.0071128

Editor: Shree Ram Singh, National Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 24 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 28 Kesäkuu 2013; Julkaistu: 19 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Gentry, Jackson. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: on työ oli osittain tukevat Grant #: 220020079 /SCS päässä James S. McDonnell Foundation. Ei ylimääräistä ulkoista rahoitusta saanut tätä tutkimusta varten. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kaikki ihmisen kudokset ja elimet koostuvat heterogeeninen sekoitus solujen, eivätkä kaikki solut luotu yhtä mitattuna niiden kehitysvaiheesta ja niiden mahdollisuuksia lisääntymistä ja /tai erilaistumista [1], [2] . Pienet populaatiot somaattisten kantasolujen, jotka istuvat yläosassa kudoksen hierarkian ja on kriittinen rooli kudosten huolto ja korjaus, on löydetty aivoissa, luuytimessä, verisuonten, luurankolihasten, iho, hampaat, sydän, gut , maksassa ja muissa (vaikka ei kaikki) elinten ja kudosten [3]. Nämä solut on ominaista niiden kyky itse uudistaa tai tehdä enemmän kantasoluja, ja niiden kyky tuottaa esisolujen jotka erottavat, lopulta tuottaa kaikki solutyypit elimen, josta ne ovat peräisin [1], [4]. Aikuisen kudoksissa, monimutkainen tasapaino välillä kantasolun itseuudistumiseen ja sukupolvi eriytetty jälkeläisten [5]. Yksi strategia, jolla kantasolut voivat suorittaa nämä kaksi tehtävää, ja ylläpitää kudosten homeostaasin, on epäsymmetrinen solunjakautumisen, jolloin kukin kantasolujen jakaa tuottaa yksi tytär, joka säilyttää kantasolujen ominaisuuksia ja yksi tytär, joka erottaa osaksi kantasolujen [5], [ ,,,0],4], [6]. Kantasolut voivat myös käyttää symmetrisiä rajapintojen itse uudistaa ja tuottaa eriytetty jälkeläisiin. Symmetrinen alueet määritellään sukupolven tytär soluja, jotka on tarkoitettu hankkia saman kohtalon [4]. Eli kantasolut voivat myös jakaa tuottaa vain kantasolun tytärtä (symmetrinen itseuudistumisen) joissakin osastojen ja ainoastaan ​​eriytetty tyttäriä tai kantasolujen (symmetrinen erilaistuminen) toisissa. Periaatteessa kantasolut voivat luottaa joko täysin symmetrinen osastojen tai yhdistelmä symmetrinen ja epäsymmetrinen osastojen, ja tasapaino näiden kahden tilan ohjataan microenvironmental signaaleja tuottamaan riittävä määrä kantasoluja ja eriytetty tyttärensä [5], [4 ], [6]. Nämä kolme erilaista solunjakautumisen on kuvattuna kuviossa 1.

kantasolut voivat symmetrisesti itse uusia kahdeksi tytär kantasoluja (A), asymmetrisesti itse uusia ja muodostavat yhden kantasolun ja yksi kantasolujen ( B), tai symmetrisesti erottaa kahdeksi kantasolujen (C).

lisääntyminen kantasolujen on tiukasti säädeltyä, mutta reagoiva, prosessi, ohjataan erilaisilla mekanismeilla, joita ei täysin tunneta. Esimerkiksi tiettyjä kemiallisia signaaleja voidaan edistää kantasolujen itseuudistumiseen, kun taas toiset aloittaa eriyttäminen vastauksena tarvitaan lisää kypsät solut [4], [7]. Lisäksi ympäristön ärsykkeille vaikuttavat myös kantasolun jakautumisen [7]. Muutokset mikroympäristön on kyky muuttaa kantasolujen toimintaa ja joissakin tapauksissa voi johtaa pahanlaatuisen, joten on tärkeää ymmärtää, miten vuorovaikutusta ympäröivällä microenvironment vaikuttavat kantasoluja [8].

Euroopan Stern- Cell Niche

Koska prosenttiosuus kantasolujen terveiden kudosten on hyvin pieni, nämä solut on suojeltava ja ylläpidetään tiukka sääntely. Uskotaan, että kantasolujen markkinarako on ratkaisevaa molemmat näkökohdat [9], [10], [11]. Markkinarako voi ajatella olevan rajoitetun alueen elin, joka tukee itsensä uudistamista osastojen kantasoluja. Markkinarako muodostuu sekä paikallista signalointia soluja ja soluväliaineen joka ohjaa kantasolujen kohtalo [5], [11]. Yksi esteistä kantasolututkimuksen on kyvyttömyys tieteellisesti rekonstruoida markkinaraon, mikä tekee vaikeaksi ylläpitää kantasolujen in vitro, koska signaaleja kapealla vaikuttavat kantasolujen selviytymistä, itseuudistumiseen, ja erilaistuminen [9], [10] , [11].

Within hierarkkisia kudokset, jos kantasolut eivät itse uudistaa, ne erilaistuvat varhain esisolujen jotka ovat vastuussa laajentaa lukumäärältään ja lopulta erilaistumaan täysin kypsiä soluja, jotka suorittavat erityisiä toimintoja kudoksen. Kemialliset signalointi voi vaikuttaa lisääntymistä ja erilaistumista kantasolujen eri jälkeläisten tyyppejä vaati. Kun esimerkkinä hematopoieettisen järjestelmän, useita pesäkkeitä stimuloivat tekijät on tunnistettu, jotka vaikuttavat varsi ja kantasolujen käytöstä. Interleukiini-3 (IL-3) on käytetty osana kantasolujen mobilisaatio hoito ja edistää selviytymistä ja lisääntymistä hematopoieettisen progenitorisolujen lisäämään tuotannon eri eriytetyn jälkeläisten kuten makrofagit, granulosyytit, syöttösolut, megakaryosyyttien, ja punasolujen [12], [13]. Makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä, M-CSF, ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, G-CSF, edistää selviytymistä, proliferaatiota ja erilaistumista kypsän ja esiaste makrofagien ja granulosyyttien, vastaavasti [12], [14].

Euroopan kantasolujen kapealla myös sytokiineja, joita löytyy mikroympäristössä. Useat proteiinit liittyy kantasolujen ylläpitoon ja erilaistumista, ja tutkijat ovat viime aikoina alkaneet tunnistaa näiden molekyylien ja niiden toiminnot. Esimerkiksi ilmaus Notch, transmembraaniproteiinin käytetään solu-solu viestinnän, voi edistää kantasolujen liikkumattomuus, ja integriinit voivat vaikuttaa vuorovaikutukset kantasolujen ja soluväliaineen [9]. Kasvua edistävää Wnt perheen proteiinit ovat yleisiä alkionkehityksen aikana, ja se voi olla tärkeä rooli solujen lisääntymistä ja erilaistumista [9]. Riippumattomuus valvonnasta kapealla signalointi johtaa syöpään, joka on lisätodiste siitä, että kapealla on ratkaisevan tärkeää ylläpitää kudosten tasapainossa. Menetys tuumorisuppressorin PTEN aiheuttaa HSC mobilisointi ja leukemia [15]. Muutos tasapaino anti-kasvua luun morphongenic proteiini, BMP, ja Wnt signalointi edistää tumorigensis [16], [15]. Siksi on selvää, että signaalireaktioteissä kapealla välittävät kudoksen homeostaasiin.

Syöpä kantasolut

Havainto siitä, että syövät voivat luottaa kasvaimeen aloittamista solut, jotka jakavat monia ominaisuuksia normaalien kantasoluja on muutti näkökulmaa alkuperästä ja hoidon strategioita neoplastisen taudin. Syöpä kantasolut (CSCS) on määritelty solujen kasvain, joka on kapasiteettia itse uudistaa ja aiheuttaa heterogeeninen suvusta syöpäsolut muodostavat kasvain [17]. Syöpä kantasolujen hypoteesi ehdottaa, että pahanlaatuinen kasvain ohjaa alapopulaatio varsi-like, kasvaimen aloittamista soluihin [18], ja että nämä solut ovat vastuussa kasvaimen kasvun kestävyys ja toistumisen [19]. Nämä syövän kantasolut voivat aiheutua mutaatioista kantasoluista tai aikaisesta esisolujen jotka ovat hankkineet kantasolujen ominaisuuksia [20]. Syöpä kantasolut ovat nyt todettu rinta-, aivo-, paksusuoli-, ja veri, muiden muassa [21], [22], [23], [24], [25], [19]. Pitämällä ainakin joitakin ominaisuuksia niiden kudoksen alkuperän, CSCS aiheuttaa kasvaimia, jotka fenotyypiltään muistuttavat niiden alkuperästä, joko morfologia tai ekspressiota kudoksen-geenejä. Kuitenkin mikä erottaa syöpäkudoksen normaalista kudoksesta on menetys homeostaattisina mekanismeja, jotka ylläpitävät normaalia solujen määrä, ja paljon tämän asetuksen yleensä tapahtuu kantasolujen tasolla [26].

Sen lisäksi, että tyylikäs malli varten karsinogeneesin CSC hypoteesi esiin useita tärkeitä kokeellisia ja kliinisiä seurauksia. Ensinnäkin, jos väestön biologisesti ainutlaatuinen CSCS on olemassa, niin kasvainsolut puuttuu kantasolujen ominaisuuksia ei voi aloittaa itse lisäys kasvaimia, riippumatta niiden erilaistumisen tilasta tai proliferatiivisen kapasiteetin [26]. Lisäksi olemassaolo CSC on kliininen seuraus, että parantavaa hoitoa vaativat täydellistä poistamista CSC väestöstä. Potilaat, jotka osoittavat alustava hoitovaste saattaa lopulta taudin uusiutumiseen, jos pienikin määrä CSCS hengissä. Toisaalta, kohdennettuja hoitoja, jotka poistavat CSC väestö tarjoavat mahdollisuuden katua. Koska tämä lupaus, ei ole yllättävää, että CSC hypoteesi on herättänyt niin paljon huomiota viime vuosina [26].

Koska on vaikea erottaa ja tutkimalla kantasoluja kokeellisesti, matemaattista mallinnusta voidaan tarjota paremmin sisälle kasvudynamiikkaa mukana aikana tuumorigeneesiä hierarkkisia kudosten ja voi valottaa mahdollisuuksia kantasoluja kohdistettuja hoitoja.

Aiemmat matemaattiset mallit

jo vuosikymmenten ajan matemaattisia malleja on käytetty auttaa ratkaisemaan joitakin kiireellisimmät kysymykset liittyvät kasvaimen kasvua. Esimerkiksi, on hyvin tunnettua, että syöpä on monivaiheinen prosessi, jossa somaattisten kertyy mutaatioita aloittaa maligniteetin [27], [28] ja matemaattisen mallinnuksen on antanut hyödyllinen tiedot näistä mutageenisia reittejä. Erityisesti mallinnus on auttanut korostamaan johon mutaatiot eniten lisäystä solun kunto, mitkä mutaatiot nopeuttaa syövän puhkeamista ja etenemistä, ja ennustaa järjestys mutaatio hankinta tietyissä syöpäsairauksia. Olemassa malleja syövän kantasoluja ajettu kasvaimen kasvua ovat käyttäneet erillisiä [29] lähestyessä; tavalliset [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] ja osittainen [39], [40] differentiaaliyhtälöiden; ja hybridi-soluautomaatti mallit [41], [42]. Useimmat näistä malleista keskitytään kasvudynamiikkaa ja vaikutuksia kasvainten hoitamiseksi fenotyypiltään erilaisia, hierarkkisia solupopulaatioiden, keskittymisen sijasta mutaation polkuja, jotka johtavat tämän heterogeenisen seoksen soluja. Järjestys mutaatio hankinnan todennäköisesti vaikuttaa tempo pahanlaatuisten kasvun ja Spencer et al. kehitti matemaattisen mallin, joka koostuu järjestelmän ODES tutkia mikä polku vireille nopeimmin kasvaimen kasvua [31]. Perustuu löyhästi rintasyövästä tietojen niiden Malli ennustaa, kiertäminen apoptoosin, jonka jälkeen lisääntynyt replikaatio, niin angiogeneesin, niin geneettinen epävakaus muodosti nopein polku syöpä. Niiden malli, mutta ei oikeastaan ​​seurata peräkkäisessä järjestyksessä, jossa mutaatiot hankittu. Esimerkiksi solut sekä kyky kiertää apoptoosin ja lisätä niiden proliferaatiopotentiaali oli kollektiivisesti yhdistettiin samaan alaryhmässä ja historiallista järjestystä mutaation ollut erottaa. Koska solut mutaation kiertäminen apoptoosin ylitti kaikki muut populaatiot ilmentävät vain yksi mutaatio, oletettiin, että tämä oli ensimmäinen tapahtuma nopein järjestyksessä. Samanlaisia ​​laskelmia johtuvaan muutoksia perustaa nopein polku, välittämättä tietyssä järjestyksessä mutageenisten tapahtumista.

nimenomaan mallintaa mutli-vaihe tuumorigeneesiä rinnassa, Enderling et al. kehitti mallin, joka sisällytetty monivaiheinen lähestymistapa Spencer et al. tietyn mutaation sekvenssi [34]. Rintojen kantasolut peräkkäin osti kaksi mutaatiota tyrmätä yhden tuumorisuppressorigeeniä, jota seuraa vielä kaksi mutaatiota, jotka poistivat toisen tuumorisuppressorigeeniä. Solut, jotka olivat täysin menettänyt molemmat tuumorisuppressorigeeniä alleelit katsottiin syövän kantasoluja. Lisäksi kirjoittajat mukana säteittäin symmetrinen aluenäkökohtiin simuloida kasvaimen kasvua. Tämän seurauksena ei-syöpäsolujen populaatiot mallinnetaan differentiaaliyhtälöitä, kun syöpä- solut mallinnetaan osittaisdifferentiaaliyhtälö, joka oli riippuvainen sekä aikaa ja yksiulotteinen tila muuttuja. Tämä malli ennustaa, että voidakseen tuottaa kasvaimen sisällä kliinisesti havaitun ajan joko mutaatiot hankittu ennen murrosikää, jotka tekevät solut alttiita kertyy ylimääräisiä mutaatioita tai geneettinen epävakaus tapahtuu aikaisin.

Useita malleja on kehitetty, jotka korostavat merkityksestä geneettinen epävakaus syöpää aloittamista. Nämä mallit osoittavat, että geneettinen epävakaus edistää nopeampaa kasvaimen kasvua. Beckman ja Loeb käytti deterministinen malli selvittää todennäköisyys, että solu muuttua syöväksi perusteella, missä järjestyksessä mutaattori- fenotyyppi on hankittu [35]. He päättelivät, että geneettinen epävakaus antaa suurin etu, kun se tapahtuu alkuperäisen mutageeninen tapahtuma ja yhä merkittävä erittäin proliferatiivisen kudoksissa. Niiden tulokset vahvistavat niille Michor et al., Joka todettiin, että kromosomaalisen epävakaus on todennäköisesti varhainen tapahtuma aloittamisesta paksusuolensyöpä [32], [33].

osoittamiseksi kilpailuetu mutaattori- solujen näinä jotka eivät ole epävakaita, Komarova ja Wodarz kehittäneet differentiaaliyhtälöitä malli, joka vastakkain kunnon näiden kahden solutyypin [30]. Tämä tutkimus arveltu, että mutaattori- solut eivät välttämättä laajenna nopeammin vakaa solujen aikana mutaation hankinta. Esimerkiksi suuruus mutaatiovauhtia ja missä määrin apoptoottinen tarkistuspisteitä säilyvät ennallaan sekä vaikutus onko mutaattori- tai vakaa fenotyypin suositaan. Siksi ne lopuksi geneettinen epävakaus on kaikkein tuumorigeenisia kun ohjelmoitua solukuolemaa on aiemmin vapautettu.

selvää järjestystä mutaatio hankinta vaikuttaa kasvaimen dynamiikkaan. Monivaiheinen mallit mainitaan tässä ei pitänyt miten hierarkkinen organisaatio voi vaikuttaa polkuja, jotka johtavat kasvaimien syntyyn. Koska pitkäikäisyys ja lisääntynyt proliferaatiopotentiaali kantasolujen verrattuna terminaalisesti erilaistuneita soluja, on kohtuullista ehdottaa, joka muutti kantasolut pystyvät paremmin etenevän maligniteetti. Tämän seurauksena, eristämällä varsi, esisolujen, ja erilaistuneet solut in monivaiheinen malleja voidaan tuottaa tarkempia tuloksia mutaation hankinta hierarkkisia kudoksessa.

Käyttämällä yksinkertaista diskreetti matemaattinen malli, Tomlinson ja Bodmer osoitettu, että mutaatiot kantasolujen tasolla olivat merkittävimmät edistämisessä maligniteetti [29]. He väittivät, että laajeneminen voi aiheutua epäonnistumisen apoptoosin tai lohkon eriyttämisen sijasta hillitön lisääntymistä. Lisäksi he pystyivät osoittamaan, että on tärkeää sisällyttää kudoksen hierarkian syövän malleissa, koska mutatoitunut progenitorit ja erilaisia ​​soluja voineet aiheuttaa eksponentiaalista kasvua, toisin kuin mutatoitunut kantasoluja. Ensimmäiseksi mallia kehitettiin simuloida normaalin järjestelmän homeostaasin. Ennusteet syöpäsolujen tehtiin perustuu vaihtelua mallin parametrien, joten todellinen prosessi mutaatio hankinta ei ole tutkittu.

mallintaa syövän kantasolujen hypoteesia hermo kasvaimissa, Ganguly ja Puri luonut deterministinen malli tumorigeneesin että lokeroitu varsi, kantaisä, ja erilaistuneet solut sekä niiden mutatoidut kollegansa [43]. Tässä mallissa varsi ja esisolut voisi tulla syöpäsoluja ostamalla yksi mutaatio, joten monivaiheinen reittejä aloittamista syöpä ei nimenomaisesti tutkittu. Malli ennustaa, että mutaatiot esiintyvät kantasolut oli enemmän vaikutusta kasvaimen kehittymisen kuin mutaatioita esiasteita. Lisäksi sisällyttämällä palaute sääntelymekanismeja eri solupopulaatioiden ehdotettiin, että toistuva vahinko kypsyä soluihin, kuten toistuva säteilyä, voisi edistää kantasolujen lisääntymistä, mikä puolestaan ​​voi lisätä mutaatio hankinta. Tämä malli on hyvä esimerkki tuumorigeneesiä säänneltyjen hierarkkisessa kudosten ja korostaa vaikutusta mutaatioiden kantasolujen, mutta se ei tutki järjestyksessä mutaation hankinnan, joka edistää syövän.

Jotta simuloida syövän kantasoluja solun hypoteesi matemaattisesti, on tarpeen mallintaa syövän kantasoluja erillisenä alapopulaatio muista kasvainsoluja. Lisäksi kudos hierarkia on otettava huomioon, koska varsi, kantaisä, ja erilaistuneet solut ovat hyvin erilaisia ​​ominaisuuksia. Tässä tutkimuksessa kehitetään matemaattinen malli mutaation hankinta normaalissa, hierarkkinen kudosten ja käyttää mallia selvittämään, miten vapauttamisen mekanismien säilyttämisen kudoksen homeostaasiin myötävaikuttaa syöpään. Kunkin mutaation koulutusjakson katsotaan, määrittelemme puhkeamista maligniteetti kuin aika, jolloin ensimmäinen syöpä kantasolujen muodostuu, ja tämä puolestaan ​​käytetään määrittelemään nopein polku kasvaimien syntyyn. Tärkeää on, että malli ennustaa, että järjestys, jossa mutaatiot hankitaan merkittävästi vaikuttaa kasvaimen koostumus ja sanelee vauhti kasvaimen muodostumisen.

Materiaalit ja menetelmät

Aivan kuten hierarkkinen rakenne vaikuttaa monivaiheinen prosessi tumorigeneesin, joilla säännellään kudos homeostaasin voi myös merkittävästi vaikuttaa syövän kasvua dynamiikkaa. Tutkiakseen peräkkäinen hankkiminen mutaatioiden aloittaa syövän hierarkkisessa kudoksen hemostaattisen asetuksen, kehitämme matemaattisen mallin, joka seuraa normaali ja mutatoitunut kantasolujen ja erilaistuneet solut.

Model Development

harkita kolme luokkaa pistemutaatioiden; nimittäin, jotka vapauttaa lisääntymistä, johtaa kiertäminen apoptoosin, ja parantaa geneettinen epävakaus. Tämäntyyppiset mutaatioiden todennäköisesti mukana alkuvaiheessa syövän, kun taas mutaatiot aiheuttavat angiogeneesin ja metastaasin todennäköisesti hankitaan myöhemmässä vaiheessa sen jälkeen, kun kasvain on kasvanut yli tietyn raja-arvon koko [28]. Matemaattinen malli, siis koostuu kahdeksasta tavallisten differentiaaliyhtälöiden edustavat varsi ja erilaistuneet solut mutaatioiden kanssa 0,1,2 tai 3 luokista edellä kuvatun, ja; vastaavasti. Normaalit kantasoluja, hankkia ensimmäinen mutaatio nopeudella, jolloin ne tulevat soluihin. Samoin solut hankkia toinen mutaatio nopeudella tulla soluihin, ja solujen hankkia kolmas mutaatio nopeudella tulla soluihin. Kantasolut ovat lähde erilaistuneita soluja kautta epäsymmetrinen ja symmetrinen erilaistumista alueet. Intermediate populaatiot progenitorit ole mallinnettu erikseen. Sen sijaan, niiden läsnäolo on osuus kautta vahvistuskerrointa,, joka sisältää keskimäärin tuloksena olevat jälkeläiset erilaistumista prekursorin solun mutaatiot sekä nopeutta jako näihin soluihin. Terminaalisesti erilaistuneita soluja ei voi suorittaa lisäalueisiin eivätkä ne voi muuttua; Siksi kantasolut ovat ainoat soluja, jotka voivat hankkia lisää mutaatioita. Kaavio virtauksen solujen yhdestä väestöstä toiseen on esitetty kuviossa 2.

Kantasolut hankkia mutaatioita pieniä todennäköisyydellä aikana kunkin piirin ja välittää mutaatiot niiden jälkeläiset. Terminaalisesti erilaistuneita soluja ovat täysin kypsiä, ja siksi, älä jaa ja hankkia lisää mutaatioita.

Kantasolut kussakin populaation luokassa () lisääntyvät nopeudella. Lisäksi oletamme, että jokainen kantasolujen kohtaa yhden neljästä kohtalot kullakin divisioona: symmetrinen itseuudistumisen, epäsymmetrinen itseuudistumisen symmetristä sitoutuminen erilaistumista ja apoptoosia. Kantasolut symmetrisesti itse uudistaa todennäköisyydellä, mikä lisää kantasolun altaan yhdellä. Kantasolut asymetrically itse uudistaa todennäköisyydellä, joka ei muuta kantasolu-allas, mutta lisää progenitorivarastoon väestön luokan yhdellä. Kantasolut symmetrisesti erilaistua todennäköisyydellä, mikä vähentää kantasolujen allas kerrallaan ja lisää progenitorivarastoon väestön luokan kahdella. Lopuksi kantasoluja kuolevat todennäköisyydellä, ja tästä seuraa, että. Oletetaan tässä mallissa, että kantasoluja vain merkittyjä kuolemasta tai erilaistumisen seurauksena jakamalla, vaikka malliyhtälöt voidaan helposti hieman muutettu, jotta jako-riippumatonta erilaistumisen ja apoptoosin. Matemaattinen malli yhtälöitä kuvataan alakohdissa, jotka seuraavat.

Stem Cell yhtälöt

Aloitamme johtuvat yhtälöt kantasolu-allas, johon kuuluu soluja, jotka ovat 0,1,2, tai 3 mutaatiota. (1) B

ensimmäinen termi (1), joka kuvaa symmetrisiä itseuudistumisen, sisältää sekä väestönkasvu johtuu symmetrinen itseuudistumisen (eli) ja lasku väestön mutaatioiden takia tapahtua symmetrinen itseuudistumisen (eli). Huomaa, että jos, mikä tarkoittaa, että mutaatiot eivät ole mahdollisia, kantasolu allas kasvaa yhdellä todennäköisyydellä johtuu symmetrinen itseuudistumiseen ja pienenee yhdellä todennäköisyydellä johtuu erilaistumista ja kuolema; vastaavasti. Jos ikään kuin niin, että mutaatiot ovat taatusti jokaisen jako, kantasolu altaan väistämättä vähenee. (2) (3) B

neljä ensimmäistä termit yhtälöissä (2) ja (3) kantasoluja yhdellä tai kaksi mutaatiota ovat samankaltaiset kuin yhtälössä (1). Viimeiset kaksi termiä kuvaavat sukupolven ja seurauksena mutaatioita, jotka ovat tapahtuneet ja väestö; vastaavasti. (4) B

Lopuksi kantasoluja, jotka ovat hankkineet kaikki kolme mutaatiota syntyvät mutaatiot, jotka ovat tapahtuneet väestöstä. Nämä solut voivat sitten itse vain uudistaa (symmetrisesti tai asymetrically), eriyttää, tai kuolee.

Differentiated Cell yhtälöt

Kantasolut, sekä normaalia mutatoitunut synnyttävät erilaistuneita soluja näiden samojen ominaisuudet. Terminaalisesti erilaistuneita soluja ei voi jakaa tai mutate; ne ovat yksinkertaisesti syntyvät kantasoluja ja kun he ovat eläneet luonnollinen elinikä, ne kuolevat. Yhtälö populaatiota erilaistuneita soluja ilman mutaatioita annetaan (5). (5) B

Ensimmäiset kaksi termiä yhtälössä (5) edustaa sukupolvea normaalien terminaalisesti erilaistuneita soluja kautta sekä erilaistumista ja epäsymmetrinen self -renewal normaalien kantasolujen ja kolmas termi kuvaa luonnollista solukuolemaa. (6) (7) B

kolme ensimmäistä termit yhtälöissä (6) ja (7) erilaisia ​​soluja yhden tai kaksi mutaatiota ovat analogisia kuin yhtälössä (5). Viimeiset kaksi termiä kuvaavat sukupolven ja seurauksena mutaatioita, jotka ovat tapahtuneet ja väestö; vastaavasti. (8) B

Lopuksi terminaalisesti erilaistuneita soluja kaikki kolme mutaatiota syntyvät i) erilaistuminen ja epäsymmetrinen itseuudistumisen kantasolujen kaikki kolme mutaatiota ja ii) mutaatiot, jotka ovat tapahtuneet väestöstä. Jälleen yhtälöissä (5) – (8), on vahvistus tekijä, joka sisältää keskimäärin tuloksena olevat jälkeläiset erilaistumista prekursorin solun mutaatiot sekä nopeutta jako näihin soluihin. Oletetaan, että solut voivat hankkia vain yksi mutaatio kerrallaan. Solut, joissa mutaatiot voivat muuttaa minkä tahansa mallin parametrien mukaan, mikä mutaatio on hankittu, mikä kukin parametri on merkitty I-alaindeksi jotta nämä arvot eroavat perusarvosta.

Kaikki simulaatiot alkavat ja , joka määritettiin ajamalla mallia vakaassa tilassa lähtöpisteestä yhden ei-mutatoidun kantasolu. Kaikki mutatoitunut solupopulaatioiden (varten varsi ja erisuuruiset) alkavat nollasta.

todennäköisyydet Stem Cell Division

Oletetaan, että todennäköisyydet kantasolu jako ei ole vakio, vaan säätelevät kemialliset signalointi ja ympäristön (niche) rajoitukset [44], [45], [5], [4]. Lisäksi oletamme, että todennäköisyydet kantasolu jako on samat toiminnalliset lomakkeen kaikille kantasolukkoa; Siksi, kun mutaatioita esiintyy, toiminnalliset muodot eivät muutu, vain parametrit niistä ovat vaihtelevia. (9) (10) (11) B

Kokeellinen näyttö osoittaa, että symmetrinen itseuudistumisen kantasoluja voidaan ohjata sekä ulkoisten ja sisäisten kemiallinen signalointi [44], [45], [5], [4]. Tietyt ympäristö- vihjeet voivat edistää itseuudistumisen, kun taas toiset edistävät erilaistumista. Samoin proteiinit tuotetaan solun sisällä voi vaikuttaa kantasolun jakaa autokriinisellä tavalla. Hill toiminto yhtälöä käytetään kuvaamaan vaikutus kemiallisten signaalien todennäköisyys symmetrinen itseuudistumisen. Tämä toiminnallinen muoto on käytetty aiemmissa matemaattisia malleja hematopoieesin ja voidaan johtaa reseptoriligandilla sitovan kinetiikka [46], [47]. Oletuksena on, että syöpäsolut kaikki kolme mutaatiota () eivät tuota signaalien estää symmetrinen itseuudistumiseen, ja siten ne on jätetty pois Hill toiminto. Kuten määrä kantasoluja, jotka tuottavat kemiallisia signaaleja itseuudistumisen,, lähestyy nollaa, todennäköisyys symmetrinen itseuudistumisen perusteella kemikaalien signalointi lähestyy enimmäisarvo yksi. Parametri voidaan tulkita määrä kantasoluja, että todennäköisyys symmetrinen itseuudistumisen tuloksena kemiallinen signalointi on yhtä suuri kuin puoli. Korkeammat arvot eksponentin lisätä herkkyyttä kantasolujen kemialliseen signaalit symmetrinen itseuudistumisen.

Kantasolujen vuorovaikutus kapealla on myös välttämätöntä ylläpitää stemness, jolloin logistinen termi kaappaa fyysiseen rajoittamiseen kapealla koon symmetrinen itseuudistumisen rajallisuuden vuoksi käytettävissä tilaa kantasolujen ravintoa [48]. Syöpäsolut eivät vievät tilaa sisällä kantasolujen kapealla, ja sen seurauksena, syövän kantasolut sisällytetty logistinen aikavälillä. Huomaa, että symmetrinen itseuudistumisen ei voi ylittää, koska oletetaan, että kantasolut kuolevat jatkuvasti todennäköisyydellä. Kuvaamiseksi tarkemmin, miksi sekä kemiallisen signalointi ja kapealla ohjaus löytyy toiminnallista muodossa symmetrinen itseuudistumisen, pitävät toiminto, missä ja, jossa on sekä keinotekoista positiivisia vakioita. Huomaa, että meidän valinta Muistuttaa, että kemiallinen signalointi toiminto on samaa muotoa g (x), ja kapealla ohjaus on samanlainen. Kuva 3 koealojen kaksi eri arvoja parametrin,. Kuviossa 3A, symmetrinen itseuudistumisen on rajoitetumpaa kemiallisella signalointi kuin kapealla, kun taas päinvastaisesti kuviossa 3B. Molemmissa tapauksissa kaappaa avaintekijät sekä Hillin toiminta ja logistinen funktio. Huomaa, että on nolla, kun markkinarako on täynnä, joka syntyy, kun tässä esimerkissä johtuen logististen aikavälillä, mutta myös laadulliset käyttäytyminen, mukaan lukien muutokset koveruus, liittyy Hill toiminnon takia kemiallisen signalointi. Tämän seurauksena molemmat toiminnalliset muodot sisällytetään jotta kaapata molemmat piirteet.

Todennäköisyys symmetrinen itseuudistumisen seuraa toiminnon, jossa otetaan huomioon sekä kemialliset vuorovaikutukset ja kapealla valvontaa. Todennäköisyys perustuu pelkästään kemiallista signalointi saadaan funktio, ja todennäköisyys perustuu yksinomaan kapealla ohjaus annetaan toiminnoittain.

Hill toiminto heijastaa vaikutuksia kemiallisen signalointi, jotka edistävät tai tukahduttaa erilaistumista riippuen nykyiset populaatio kypsien solujen ja sitä on käytetty aiemmissa malleissa syklisten neutropenian ja määräajoin krooninen myelooinen leukemia [47], [49]. Huomaa, että syöpä erilaistuneita soluja ei enää signalointi kunnolla ja eivät vaikuta symmetrinen erilaistumiseen. Lisäksi, termi varmistaa etusija annetaan itseuudistumisen yli erilaistumista tapauksissa, joissa sekä varsi ja erilaistuneet solut vähenevät, joten järjestelmää ei ole vaarantunut tai lakkaa tällaisissa tapauksissa [50] in yhtälöä, on tärkeää huomata että malli ei syrjiä perustuu mekanismi, jonka epäsymmetrinen jako saavutetaan. Epäsymmetrinen jako termi voi käsittää kahtiajaon tapahtua kuolematon-lohkon hypoteesi tai rajapinnat, joihin kaksi samanlaista solua määrittää niiden kohtalot alkaen vihjeitä jälkeen jako. Varsi-solunjakautumisen tyypit ovat vain luokiteltu valtion kahden tyttären solut aikaan niiden jaon.

Oletetaan, että todennäköisyydet kantasolu jako on samassa muodossa kaikille kantasolukkoa. Kuitenkin parametri muuttuu kun mutaatio tapahtuu joka vaikuttaa symmetrinen itseuudistumisen vastaus liittyy kemiallisten signalointi ja on monipuolinen kun mutaatio tapahtuu joka vaikuttaa kantasolujen riippuvuutta kapealla.

Parametriarvot

parametrien arvot sekä normaali- että mutatoituja soluja on esitetty taulukossa 1. Taulukko S1 ja Taulukko S2 nimenomaisesti luetella käytetyt parametrit kolme kuudesta väyliä kunkin tyyppisiä R mutaatioiden harkita.