Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

tarkastella yhdistys kuuden glutationitransferaasin (GST) geenipolymorfismien (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1, GSTA1 /rs3957357 ) säilymisen potilaiden lihasten invasiivisia virtsarakon syöpä ja genotyypin muuttamalla vaikutus kemoterapiaa.

potilaat ja menetelmät

kaikkiaan 105 potilasta lihasten invasiivisia virtsarakon syövän olivat mukana tutkimuksessa. Seurannan kesti 5 vuotta. Vaikutus

GST

polymorfismien ennustamaan kuolleisuutta analysoitiin Coxin suhteellinen vaara malleja, kun taas Kaplan-Meier analyysi suoritettiin arvioimaan eroja selviytymistä.

Tulokset

GSTT1 aktiivinen

,

GSTO1 Asp140Asp

tai

GSTO2 Asp142Asp

genotyypit olivat riippumattomia ennustajia suuremman kuolleisuusriski oli virtsarakon syöpäpotilailla (HR = 2,5,

P

= 0,028; HR = 2,9,

P

= 0.022; HR = 3,9,

P

= 0,001, vastaavasti) ja merkittävästi vaikuttanut kokonaiselinaika. Ei ollut yhdistyksen välillä

GSTP1

,

GSTM1

ja

GSTA1

geenin varianttien yleistä kuolleisuutta. Vain

GSTO2

polymorfismi osoitti merkittävää vaikutusta eloonjäämiseen alaryhmässä potilailla, jotka saivat kemoterapiaa (

P

= 0,006).

Johtopäätös

GSTT1 aktiivinen

genotyypin ja

GSTO1 Asp140Asp

ja

GSTO2 Asp142Asp

genotyypit voivat olla ennustetyövälineenä /farmakogenomiset rooli potilaiden lihasten invasiivisia virtsarakon syöpään.

Citation: Djukic TI, Savic-Radojević AR, Pekmezovic TD, Matic MG, Pljesa-Ercegovac MS, Coric VM, et ai. (2013) glutationi S-transferaasi T1, O1 ja O2 polymorfismit liittyvät Survival Muscle Invasiivinen virtsarakon syövän Potilaat. PLoS ONE 8 (9): e74724. doi: 10,1371 /journal.pone.0074724

Editor: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, Kiina

vastaanotettu: 4. kesäkuuta, 2013 Hyväksytty: 02 elokuu 2013; Julkaistu: 11 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Djukic et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Serbian opetus-, tiede- ja teknologian kehittämisen [avustus 175052]. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

glutathione transferaasit (GST) ovat vieroitus entsyymejä, jotka on rooli konjugointi sisäiset tai ulkoiset xenobiotic myrkkyjä glutationin (GSH), mutta useat GST toimivat GSH peroksidaasit [1]. Perhe sytosolin GST on eri luokkiin kuten Alpha (GSTA), Mu (GSTM), Pi (GSTP), Omega (GSTO) ja Theta (GSTT) luokka [1]. Polymorfinen ilmentymä GSTA1, GSTM1 ja GSTO1 vaikuttaa riskin siirtymäkauden cell carcinoma (TCC) virtsarakon [2], [3]. Sääteli GST aktiivisuus on tunnusmerkki pahanlaatuisen fenotyypin TCC ja pidetään tärkeänä säilyttää prooxidant-antioksidanttitasapainon kohti pelkistetyssä tilassa aikana etenemistä näistä kasvaimista [4]. Entsymaattista aktiivisuutta GST-proteiineja saattaa vaikuttaa kapasiteettia useita lääkkeitä, joita käytetään hoidettaessa TCC potilailla, herättää kasvainsolun kuoleman. Siksi on kohtuullista olettaa, että yhteinen GST polymorfismit voivat olla ennustetyövälineenä ja /tai farmakogenomiset rooli TCC potilaiden, erityisesti kun on kyse lihaksen invasiivisen kasvaimet.

Sekä MVAC (metotreksaatti, vinblastiini, doksorubisiini ja sisplatiini) ja GC /cis (gemsitabiini ja sisplatiini) protokollia käytetään hoidossa TCC potilaiden lihasten invasiivisia kasvaimia sisältävät lääkkeet (sisplatiini ja doksorubisiini) osoitettu olevan substraatteja GSTP [5]. Polymorfismi

GSTP1

, jolloin aminohappo korvaaminen Isoleucine valiinilla (Ile105Val), merkittävästi vaikuttaa entsyymin aktiivisuutta ja liittyy kliiniseen tulokseen potilaista, jotka saivat platinapohjaisen kemoterapian [6]. Huolimatta siitä, että biotransformaatiota sisplatiinin ja doksorubisiinin tuloksena muodostuu Glutationikonjugaattien, jotka tehokkaasti ekstrudoidaan solun erityiset vienti pumput, tiedot roolista GSTP1 rajoittamisessa hoidon tehokkuus ja vaikuttaa selviytymisen [7 ] potilaiden lihasten invasiivisia TCC puuttuvat. Lisäksi GSTP1,

aktiivinen GSTT1

genotyyppi voi vaikuttaa kapasiteetin doksorubisiinin ja syklofosfamidin tuottaa oksidatiivisen DNA-vaurioita johtuen sen Peroksidaasiaktiivisuuden [8]. Yhteinen poisto polymorfismia

GSTT1

poistaa entsyymin aktiivisuutta. Viime aikoina on ehdotettu, että polymorfismit geeneissä, jotka koodaavat omega luokan jäseniä GSTO1-1 ja GSTO2-2 voi vaikuttaa sen oksidatiivisen stressin, vaikka mekanismeja ero proteiinin toiminnan eri proteiini-isoformit yhtä hyvin ymmärretty. Erityisesti GSTO1 ja GSTO2 osoittavat dehydroascorbate (DHA) reduktaasin aktiivisuuden lisäksi uusia thioltransferase, ja monomethylarsenate reduktaasin toimintaa [9]. GSTO2-2 on 70-100 kertaa suurempi DHA-reduktaasin (Dhar) aktiivisuus kuin GSTO1-1 ja pidetään kaikkein aktiivisimpia Dhār nisäkässoluissa [9]. Tämä Dhar aktiivisuus GSTO2 voi olla kriittinen ylläpitoon askorbiinihapon (AA) tasot eivät vain normaali, mutta myös kasvainsoluissa. Aivan hiljattain on osoitettu, että sekä omega SNP: ollut erittäin merkittävä vaikutus geeni-ilmentymisen tasoja GSTO2, mutta ei GSTO1 aivosolujen [10]. Oletimme, että GST omega polymorfismit saattaisi myös johtaa yksilöiden välisiä eroja vastauksena kemoterapeuttisten protokollia TCC.

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin yhdistyksen kuuden glutationitransferaasin (GST) geenipolymorfismien (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1 ja GSTA1 /rs3957357) 5-v selviytymisen 105 potilaalla lihasten invasiivisia virtsarakon syöpä, samoin kuin genotyypin muuttamiseksi vaikutusta kemoterapiaa.

potilaat ja menetelmät

otettiin 200 potilasta vastikään diagnosoitu TCC päässä Clinic of urologian, kliininen keskus Serbian Belgradissa. Patologinen todentaminen TCC suoritettiin osana rutiini urologiset toimintatapoja, mukaan lukien endoskooppinen biopsia tai kirurgiset resektio, jota seurasi histopatologisen tutkimuksen mukaan board-sertifioitu patologia. Potilaat, joilla on lihas invasiivisia kasvain (105 potilasta) katsottiin alkuperäisestä valmisteluryhmän tätä erityistä tutkimusta. Kaikki osallistujat, kunhan kirjallinen lupa. Tutkimuksen protokolla hyväksyi eettinen komitea lääketieteellinen tiedekunta, University of Belgradissa, ja tutkimus toteutettiin noudattaen Helsingin julistuksen.

5 vuoden pysyvyys analyysi, kuolema päätepisteitä kerättiin Serbian siviili rekisteröintijärjestelmä. Seurannan käynnistetään syövän diagnosointiin ja päättyi kuolemaan tai 1

st marraskuuta 2012 kumpi tuli ensin.

potilaat saivat neoadjuvant MVAC hoitoa (metotreksaatti, vinblastiini, doksorubisiini, sisplatiini) tai gemsitabiini ja sisplatiini (GC /cis) yhdistelmä. MVAC lääkitys annettiin seuraavasti: metotreksaatti ja vinblastiinin päivänä 1, 8 ja 15, doksorubisiini ja sisplatiini päivänä 2. Cycles toistettiin 2 viikon välein. GC /Cis yhdistelmää annettiin seuraavasti: gemsitabiini päivänä 1, 8 ja 15, sisplatiini päivänä 1. Cycles toistettiin 2 viikon välein. Kliininen, hematologiset ja biokemialliset arvioinnit tehtiin ennen jokaista sykli. Poissulkukriteerit kemoterapiaan oli munuaisten vajaatoimintaa, hemoglobiini alle 100 mg /l, leukosyyttien alle 3000 solua /ml ja verihiutaleiden alle 100000 solua /ml.

GST genotyypin

Perimän DNA eristettiin koko veri käyttäen QIAGEN QIAmp (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA).

GSTA1 C-69T

polymorfismi määritettiin polymeraasiketjureaktiolla-restriktiofragmentin pituuden polymorfismi (PCR -RFLP) [11]. Käytetyt alukkeet olivat

GSTA1 C-69T

eteenpäin: 5′-TGTTGATTGTTTGCCTGAAATT-3 ’ja

GSTA1 C-69T

käänteinen, 5′-GTTAAACGCTGTCACCCGTCCT-3′. Läsnäolo restriktiokohta tuloksena kaksi fragmenttia (481bp ja 385bp) osoitti mutantti alleeli (

GSTA1 * B /B

) ja jos

GSTA1 * A /B

polymorfismi aiheutuneet se johti yhden fragmentti of 96bp.

GSTM1

genotyypitys suoritettiin multiplex PCR [11]. Käytetyt alukkeet olivat

GSTM1

eteenpäin: 5′-GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC-3 ’ja

GSTM1

reverse: 5′-GTTGGGCTCAAATATACGGTGG-3′. Eksoni 7

CYP1A1

geeni co-monistettiin ja käytettiin sisäisenä kontrollina käyttäen seuraavia alukkeita:

CYP1A1

eteenpäin: 5′-GAACTGCCACTTCAGCTGTCT-3 ’ja

CYP1A1

käänteinen : 5′-CAGCTGCATTTGGAAGTGCTC-3 ’. Läsnäolo

GSTM1-

aktiivista genotyyppi havaittiin, että vyöhyke 215bp, koska määritys ei eroteta heterotsygoottinen tai homotsygoottinen villityypin genotyyppejä.

GSTP1 Ile105Val

polymorfismi analysoitiin käyttäen PCR-RFLP-menetelmällä [11]. Käytetty alukkeet olivat:

GSTP1 Ile105Val

eteenpäin: 5′-ACCCCAGGGCTCTATGGGAA-3 ’ja

GSTP1 Ile105Val

reverse: 5′-TGAGGGCACAAGAAGCCCCT-3′. Läsnäolo restriktiokohta tuloksena kaksi fragmenttia (91bp ja 85bp) osoitti mutantti alleeli (Val /Val), kun taas jos Ile /Val polymorfismi aiheutuneet se johti yhden fragmentti 176bp.

GSTT1

genotyypitys suoritettiin multiplex-PCR [11]. Käytetyt alukkeet olivat

GSTT1

-forward: 5′-TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC-3 ’ja

GSTT1

-Molemminpuolinen: 5′-TCACGGGATCATGGCCAGCA-3′. Määritys ei erottele heterotsygoottinen tai PCR-tuotteiden genotyyppejä, siksi läsnäolo 480bp bändejä oli osoitus

GSTT1-

aktiivinen genotyypin.

GSTO1 Ala140Asp

polymorfismi määritettiin PCR-RFLP-menetelmää Marahatta

et al.

[12]. Käytetyt alukkeet olivat

GSTO1 Ala140Asp

eteenpäin: 5′-GAA CTT GAT GCA CCC TTG GT-3 ’ja

GSTO1 Ala140Asp

reverse: 5′-TGA TAG CTA GGA GAA ATA ATT AC- 3 ’. Läsnäolo restriktiokohta tuloksena kaksi fragmenttia (186 ja 68 bp) osoitti

AlaAla

villityypin homotsygootti, ja jos

AlaAsp

heterotsygoottianalyysiin syntyneet, se johti yhden fragmentti 254 bp.

GSTO2 Asn142Asp

polymorfismi määritettiin PCR-RFLP-menetelmää Marahatta

et al.

[12]. Käytetyt alukkeet olivat

GSTO2 Asn142Asp

eteenpäin: 5′-AGG CAG AAC AGG AAC TGG AA-3 ’ja

GSTO2 Asn142Asp

reverse: 5′- GAG GGA CCC CTT TTT GTA CC-3 ”. Läsnäolo restriktiokohta tuloksena kaksi fragmenttia (122 ja 63 bp) osoitti

AspAsp

homozygoottisia polymorfisten järjestyksessä, kun taas jos

AsnAsp

heterotsygoottianalyysiin syntyneet, se johti yhden fragmentti 185 bp.

tilastollinen

tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen Statistical Package for Social Sciences (SPSS, versio 15.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). Survival analyysi suoritettiin erikseen koko kohortin ja alaryhmässä potilailla, jotka saivat kemoterapiaa. Kaplan-Meier-menetelmää käytettiin arvioitaessa kumulatiivisen eloonjäämisen todennäköisyys. Pitkän rank testi suoritettiin arvioimiseksi eroja selviytymisen mukaan eri luokkiin muuttujia.

ennustearvo eri GST genotyyppien kokonaiskuolleisuus arvioitiin Coxin suhteellinen vaara regressiomallit oikaistuna sekoittavat tekijät kaksi mallia. Mallin 1 oikaisut tehtiin iän ja sukupuolen. Malli 2 sisälsi kovariaatit Model 1 plus ylimääräinen oikaisu luokka. Liitot esitetään hazard ratio (HR), jossa niiden vastaavat 95%: n luottamusväli (95% CI).

Tulokset

Potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Keskimääräinen seuraavat up oli 38,2 ± 23,1 kuukautta (vaihteluväli 1-66 kuukautta). Genotyypin yritettiin 105 potilasta ja 101 potilasta genotyyppitestien onnistui kaikkien genotyyppien testattu. 101 potilasta, 62 kuoli (61,4%) virtsan virtsarakon syöpä ja 12 potilasta (11,9%) menetettiin seurannan.

genotyyppi jakautuminen

GSTT1, GSTP1, GSTO1 , GSTO2, GSTM1

ja

GSTA1

on esitetty taulukossa 2. taajuus

GSTT1, GSTP1, GSTM1

ja

GSTA1

genotyyppien TCC potilailla vastaa sitä, jo raportoitu TCC potilaalla kohortissa (Matic M, hyväksytty julkaistavaksi Urologiset Oncology). Taajuus GST omega luokan geenivarianttien on mukaisia ​​tietoja on Lesseur et al [13].

Taulukossa 3 esitetään yhdistyksen kuusi GST polymorfismien ja yleistä kuolleisuutta TCC kohortissa. Läsnäolo

GSTT1 aktiivinen

genotyyppi oli itsenäinen ennustaja suurempi riski kuolleisuus TCC potilailla (HR = 2,5, 95% CI: 1,1-5,5;

P

= 0,028; taulukko 3). Kaplan-Meier selviytymisen analyysin koko ryhmässä TCC potilailla osoitti lyhyempi keskimääräinen eloonjäämiseen jälkeen diagnoosi TCC potilailla, joilla

GSTT1 aktiivinen

alleeleja verrattuna kantajia kaksinkertainen Poistetaan

GSTT1

alleeleja (36,9 ± 2,8 vs. 46,4 ± 5,4 kuukautta, vastaavasti;

P

= 0,063, kuva 1b). Potilaan selviytymisen suhteen

GSTT1

ei vaikuttanut kemoterapiaa (kuvio 1 b).

Mitä

GSTP1

polymorfismi,

GSTP1 Ile

alleelin kantajia oli suurempi riski yleistä kuolleisuutta ja oli monimuuttujasäätöjen säädetty (malli 2) HR 2,1 (95% CI: 0,7-5,9;

P

= 0,175, taulukko 3) verrattuna GSTP1

Val

homotsygootit. Kaplan-Meier selviytymisen analyysin koko joukko potilaita osoitti lyhyempi keskimääräinen eloonjäämisaste potilaiden kantajia vähintään yhden

GSTP1 Ile

alleeli verrattuna

GSTP1 Val

homozygoottien (36,9 ± 2,7 vs. 49,5 ± 6,8 kuukautta, vastaavasti;

P

= 0,157; ​​Kuva. 2a). Potilaan selviytymisen suhteen

GSTP1 Ile105Val

ei vaikuttanut kemoterapiaa (Kuva 2b).

Mitä

GSTO1

polymorfismi, läsnäolo molempien Mutanttialleelit (

Asp140Asp) B todettiin 8 potilaalla ja oli itsenäinen ennustaja suurempi riski yleistä kuolleisuutta (HR = 2,9, 95% CI: 1,2-7,4; p = 0.022; taulukko 3). Vaikka

GSTO1 Asp140Asp

genotyyppi on vähäinen taajuus, se on suuri toiminnallinen merkitys, koska 6 8 potilasta tämän genotyypin kuoli 5 v seurannan. Kaplan-Meier selviytymisen analyysin koko ryhmässä TCC on osoittanut lyhyempi eloonjäämiseen jälkeen TCC diagnosoitaessa potilaita kantajia GSTO1

Asp140Asp

verrattuna kantajia vähintään yhden

GSTO1 Ala

alleeli ( 27,3 ± 7,6 vs. 40,1 ± 2,6 kuukautta, vastaavasti;

P

= 0,068, Kuva 3a). Potilaan selviytymisen suhteen

GSTO1

ei vaikuttanut kemoterapiaa (Kuva 3b).

Samalla tavalla kuin

GSTO1

, läsnäolo sekä mutanttien

GSTO2

alleelit (

Asp142Asp) B oli itsenäinen ennustaja suurempi riski kuolleisuus TCC potilailla. Tällä genotyyppi oli selvin lailla mahdollista kuolleisuuden riskin koska monimuuttujaisen oikaistun (malli 2) HR 3,9 (95% CI: 1,8-8,9;

P

= 0,001, taulukko 3) havaittiin. Yhdeksän 10 potilaasta, joilla GSTO2

Asp142Asp

genotyyppi kuoli 5 v seurannan. Kaplan-Meier selviytymisen analyysin koko ryhmässä lihaksen invasiivisen TCC osoitti, että

GSTO2 Asp142Asp

homozygoottien oli kaksi kertaa lyhyempi tarkoittaa selviytymistä verrattuna potilailla, joilla on vähintään yksi

Asn

alleeli (23,8 ± 4,2 vs. 40,8 ± 2,7 kuukautta, vastaavasti;

P

= 0,008, Kuva 4a). Survival analyysi alaryhmässä potilailla, jotka saivat kemoterapiaa on osoittanut tilastollisesti merkittävä lyhyempi eloonjäämisen potilailla kantajia sekä Mutanttialleelit verrattuna harjoittajille vähintään yhden

GSTO2 Asn

alleelin (19,4 ± 3,4 kuukautta vs. 40,3 ± 3,7 kuukautta vastaavasti;

P

= 0,006, Kuva 4b).

ei ollut vankka tilastollisia assosiaatioita GSTM1 ja GSTA1 geenivarianttien kanssa kokonaiskuolleisuus mukaan Cox (taulukko 3) ja Kaplan-Meier-analyysit (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Tässä tutkimuksessa olemme osoittaneet, että

GSTT1 aktiivinen

genotyypin tai homotsygoottinen mutantti

GSTO1 Asp140Asp

ja

GSTO2 Asp142Asp

genotyypit liittyy huonompi ennuste ja lyhyemmät eloonjäämisen lihasten invasiivisia virtsarakon syöpäpotilailla. Sitä paitsi,

GSTP1 Ile

kantajia ilmeni kohonneita, mutta merkityksetön, yleinen kuolleisuusriski.

Homotsygoottinen deleetio

GSTM1

geeni on liittynyt lyhyempi selviytymisen jälkeen diagnoosin 95 virtsarakon syöpä potilaat, kuten on esitetty Nørskov et ai [14]. Tässä tutkimuksessa emme löytäneet yhdistyksen välillä

GSTM1 null

genotyypin ja eloonjäämisen lihasten invasiivisia TCC potilaille. Toisaalta,

GSTT1 aktiivinen

genotyyppi on liittynyt alhaisempi recurrence- ja ilman taudin etenemistä potilailla, joilla ei lihas-invasiivisia TCC [15]. Samanlaisia ​​prognostisia merkitys

GSTT1

on myös osoitettu potilailla, joilla on lihas-invasiivisen TCC tässä tutkimuksessa. Tuomien riskien

GSTT1 aktiivinen

alleeli kuolleisuuteen saattavat selittyä kannalta sekä antioksidantti aktiivisuus GSTT1 proteiinin ja sen mahdollisen roolin inaktivoinnissa vapaiden radikaalien tuottamien syöpälääkkeiden. Kasvun aikana TCC, merkittäviä muutoksia tapahtuu solussa redox homeostaasin, jotka saattavat vaikuttaa apoptoottinen signalointireitteihin [16]. Hapetin-antioksidantti tasapainon TCC todennäköisesti suosii pelkistetyssä tilassa, koska kohonneita pelkistettyä glutationia raportoitu näissä kasvaimissa. Lisäksi säädelty toiminta antioksidanttientsyymejä lukien GSTT1 on havaittu myös TCC [16], [17]. Sitä voidaan arveltu, että GSTT1 ylössäätöä ei esiinny TCC potilaalla on

GSTT1 null

genotyyppi. Siksi parempi tulos näistä potilaista voi selittyä poissa antioksidantti GSTT1 toimintaa, joka suosii enemmän sivutuotteita oksidatiivisen stressin kasvainsoluissa ja hitaammin syövän etenemiseen. Samanlaisia ​​prognostisia rooli

GSTT1 aktiivinen

genotyyppi on löydetty myös osteosarcoma [18]. Herää kysymys, onko jokin huumeita käytetään terapiassa TCC potilaista edustaa GSTT1 alustaan. Diedrich et ai. [19] osoitti, että GSTT1 voidaan pitää merkityksellisenä tekijänä kemoterapiaan glioblastoomissa. Vaikka ei ole tietoa roolista GSTT1 inaktivoinnissa huumeiden MVAC ja GC /Cis protokollia, ainakin kaksi niistä (doksorubisiini ja sisplatiini) kohdistavat toimintamekanisminsa kautta reaktiivisen hapen sukupolvi sekä apoptoottista reitin aktivointi [20]. Tutkimuksessamme edelleen kerrostuminen potilaiden mukaan solunsalpaajahoitoa eivät osoittaneet merkittävää vaikutusta

GSTT1

polymorfismin vaikutus eloonjäämisaste. Sen vuoksi voidaan päätellä, että

GSTT1

genotyyppi on enemmän vaikutusta taudin etenemiseen muuttamalla sen redox tasapaino sitten vaikuttavat aineenvaihduntaa vapaiden radikaalien tuottamien syöpälääkkeiden.

rooli

GSTP1

polymorfismi kemoterapiassa vastus on yksiselitteisesti dokumentoitu valtaosa sekä in vivo ja in vitro -tutkimuksissa [6], [21]. Sisplatiini ja doksorubisiini ovat osoittautuneet substraatteja GSTP1, jossa

GSTP1 Ile

muunnelmana enemmän affiniteetilla [5]. Tässä tutkimuksessa emme löydä merkitsevästi yhteydessä

GSTP1

polymorfismin ja kemoterapia vastaus, vaikka potilaat, joilla

Val /Val

genotyyppi osoittanut elinajan pitenemiseen kuin kantajia vähintään yhden

Ile

alleeli. Tämä edullinen vaikutus

GSTP1 Val /Val

genotyypin eloonjäämiseen on myös todettu, että kokonainen ryhmä TCC potilaita, mukaan lukien ne, jotka eivät saaneet kemoterapiaa. Vaikka apoptoosin välittämää estoa GSTP1: JNK vuorovaikutus on keskeinen mekanismi etenemistä TCC [22], ei ole tietoa ero antiapoptoottisten aktiivisuutta eri GSTP1 proteiinien (Ile tai Vai) koskevat JNK sitova ja apoptoosin eston. Kuitenkin viimeisimmät tiedot osoittavat, että polymorfiset ilmentymistä GSTP1-1 MCF-7-solut differentiaalisesti välittävät aktivoinnin GSTP liittyvän Prdx6 Peroksidaasiaktiivisuuden, tarjoaa foorumin vihjata, että edellyttää niiden

GSTP

genotyyppi, yksilöt on huomattavia eroja asennus antioksidantin vastausta [23]. Jos nämä tulokset on käännetty TCC asetusta, se voidaan arveltu, että

GSTP1 Ile /Ile

merkitsisi suurempaa hapettumisenestopotentiaali tarjota suotuisa ympäristö syövän etenemiseen ja huonompi ennuste.

toiminnallista roolia sillä polymorfismien sekä GSTO1 ja O2 on alkanut ilmaantua äskettäin Allen et al. [10] ovat osoittaneet, että

GSTO1 AspAsp

ja

GSTO2 AspAsp

ollut erittäin merkittävä vaikutus alempi aivojen geenien ilmentymisen tasoja GSTO2, mutta ei GSTO1. Jos tämäntyyppiseen sääntelyn GSTO2 ilmaisun myös olemassa TCC soluissa,

GSTO1

tai

GSTO2

polymorfismien oletettavasti johtaa puutteellinen Dhār toimintaa, ja alemman askorbiinihapon taso (AA) kasvaimen. Koska suurin osa TCC potilaalla on

GSTO1

tai

GSTO2

polymorfismien kuoli, se merkitsisi sitä, anti-kasvain rooli AA TCC etenemistä. Koska perinteinen rooli AA antioksidanttina, nämä tulokset olisivat vastakkain olettamus, joka vähensi ympäristö suosii kasvun TCC. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että antituumorivaikutusta AA on biologisesti uskottava selitys, koska AA toimii myös pro-hapetin ja voi edistää apoptoosia kasvainsoluissa, kuten koolonkarsinoomasolulinja [24]. Tulevaisuuden tutkimuksia korrelaatio

GSTO

genotyypin ja fenotyypin (GSTO2 proteiinin taso ja Dhār aktiivisuus) sekä AA mittaukset TCC olisi tarpeen säätää selitystä siitä, että TCC mutaatio

GSTO2 Asp142Asp

genotyyppi oli 3,9-kertainen kuolemanriski verrattuna kantajia vähintään yhden

GSTO2 Asn

alleeli, kun taas ne, joilla on

GSTO1 Asp140Asp

genotyyppi näytteillä 2.9- kertainen riski kuolla kuin potilailla, joilla on vähintään yksi

Ala

alleeli. On tärkeää huomata, että

GSTO2

polymorfismi oli ainoa, joka osoitti merkittävää vaikutusta eloonjäämiseen alaryhmässä TCC potilailla, jotka saivat kemoterapiaa. Nimittäin, TCC potilaat sekä

GSTO2 Asp

Mutanttialleelit oli kaksi kertaa lyhyempi eloonjääminen verrattuna kantajia vähintään yhden

Asn

alleeli. Tämä vahvistaa edelleen hypoteesia anti-kasvain rooli AA TCC. Tämä oletus on viite tuloksiin Catani et al [24], jotka osoittivat, että AA lisää antineoplastisia sisplatiinia mikä lisää kasvainsolujen apoptoosin. Lisää tietoja mahdollisista soveltamisesta askorbiinihapon hoitotarkoituksessa eri kasvaimia on kuvattu tarkastelu Li ja Schellhorn [25].

Tiettyjä rajoituksia voitaisiin harkita tutkimuksessamme. Suhteellisen pieniä määriä tutkimukseen osallistuneista ja GST polymorfismien tutkittu voisi olla potentiaaliset harhat, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksia. Kuitenkin testasimme vaikutukset kuusi GST polymorfismien on tulos TCC potilaiden ja siten merkittävästi vähentynyt mahdollisuus julkaistavaksi bias. Nimittäin, positiiviset tulokset geneettiset tutkimukset analysoidaan pieni määrä polymorfismien (n = 1-3) olisi arvioitava huolellisesti ja pidetään alemmalla tasolla todisteiden [26]. Sitä paitsi, meidän potilasta hoidettiin polychemotherapy ja tästä syystä on vaikea todeta, mitä vaikutuksia GST polymorfismien hoidon lopputulokseen jokaisessa erityistä lääkettä. Kuitenkin tämä tutkimus voi tarjota joitakin olennaisia ​​tietoja, jotka voisivat toimia perustana tuleville pitkittäistutkimus, erityisesti GST luokan omega polymorfismien.

Yhteenvetona tietomme viittaavat siihen, että

GSTT1 aktiivinen

genotyypin tai homotsygoottista mutantti

GSTO1 Asp140Asp

ja

GSTO2 Asp142Asp

genotyypit liittyy huonompi ennuste ja lyhyemmät eloonjäämisen lihasten invasiivisia virtsarakon syöpäpotilailla. GSTT1, GSTO1 ja GSTO2 geneettisinä voi olla ennustetyövälineenä tai farmakogenomiset rooli potilaiden lihasten invasiivisia virtsarakon syöpään.

Kiitokset

Haluamme kiittää herra Dragoslav Radosavljevic hänen teknisen tuen käsikirjoituksen valmistelu.