Krooninen sairaus

tiivistelmä

Keuhkosyöpä edelleen johtava syy syöpäkuolemista Yhdysvalloissa kanssa 150000 kuolemantapausta vuodessa. Jotta vähentää tehokkaasti keuhkosyöpäkuolleisuus, kehittyneempiä seulonnan paradigmoihin tarvitaan. Aiemmin ryhmämme osoitti käyttöä matalan yhtenäisyyden tehostetun backscattering (LEBS) spektroskopia havaitsemiseksi ja kvantifioimiseksi mikro /nano-arkkitehtoninen korrelaatteja peräsuolen ja haiman kentän syövän syntymistä. Keuhkoissa, posken (poski) limakalvo on ehdotettu erinomaisena korvike sivusto ”alalla vamma”. Me siis halunnut arvioida, LEBS voisi myös havaitsevat keuhko. Tätä varten olemme soveltaneet kuituoptista LEBS koetin on aineisto 27 tupakoitsijoita ilman diagnosoitu keuhkosyöpä (valvonta) ja 46 keuhkosyöpä (tapaukset), joka jakautui koulutus- ja sokaissut validointi asettaa (32 ja 41 aiheita , vastaavasti). LEBS lukemat suun limakalvolta otettiin suuontelon soveltamalla lempeä kosketus. Diagnostinen LEBS markkeri oli huomattavasti muuttunut potilailla kätkeminen keuhkosyöpä verrattuna tupakoinnin valvontaa. Ennustaminen sääntö kehitetty opetusjoukolla tietojen erinomainen diagnostiikka 94% herkkyys, 80% tarkkuus, ja 95% tarkkuudella. Soveltamalla samoja kynnys sokaisi validointi joukko tuotti 79% herkkyys ja 83% tarkkuus. Näitä tuloksia ei sekoitti potilaiden demografiset tai vaikuttaa syövän tyypin tai sijainnin. Lisäksi ennuste sääntö oli vahvaa kaikissa vaiheissa syövän kuten vaiheessa I. Me kuvitella käyttöä LEBS ensimmäisenä osana kaksivaiheisen paradigman muutos keuhkosyöpä seulonnassa, jossa potilaat, joilla on korkea LEBS riski markkereita funneled enemmän invasiivisia seulonta vahvistusta.

Citation: Radosevich AJ, Mutyal NN, Rogers JD, Gould B, Hensing TA, Ray D, et al. (2014) Suun Spectral tussit Lung Cancer Risk ositus. PLoS ONE 9 (10): e110157. doi: 10,1371 /journal.pone.0110157

Editor: Thomas Behrens, Universität Bochum, Saksa

vastaanotettu: 18 elokuu 2014; Hyväksytty: 04 syyskuu 2014; Julkaistu: 09 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Radosevich et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tutkimus mahdollisti National Institutes of Health myöntää R01CA128641, R01CA155284 ja National Science Foundation apurahan CBET-1240416. AJR tukee National Science Foundation Graduate Research Fellowship alle Grant No. DGE-0824162. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Drs. Roy ja Backman ovat mukana perustamassa /osakkeenomistajille amerikkalaisen BioOptics LLC. BG on osake-haltija amerikkalaisen BioOptics LLC. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Keuhkosyöpä edelleen johtava syy syöpäkuolemista Yhdysvalloissa yli 150000 kuolemantapausta vuosi (86930 miestä ja 72330 naaraat) [1]. Vaikka paikallinen keuhkosyöpä on parannettavissa kautta kirurginen resektio, salakavala taudin luonne merkitsee, että sen oireet ilmenevät vasta vuonna kehittynyt ja siten parantumaton vaiheissa. Tämä on tärkeä tekijä surkea 16% 5 vuoden pysyvyys potilaiden diagnosoitu keuhkosyöpä, on korostunut tarve seulomiseksi tunnistamaan oireita edeltäviä väestöstä. Koska riskiryhmään väestöstä on helposti tunnistettavissa (nykyinen /entiset tupakoitsijat ovat ~90% keuhkosyöpäpotilaiden), pitäisi olla mahdollista kehittää ennalta seulonta testi, joka arvioi niiden riski sairastua syöpään. Kuitenkin tämä riskiryhmään on hirvittävän suuri, kattaa noin neljäsosan koko aikuisväestöstä.

Aikaisemmat yritykset seuloa riskiryhmään väestöä on vaivannut tunnottomuudella keuhkosyöpään (ts rinnassa X- ray tai ysköksen sytologia). Viime aikoina on ollut huomattavaa jännitystä kanssa paljon herkempi pieniannoksisen tietokonetomografiaa skannaa (LDCT). Itse asiassa maamerkki National Keuhkosyöpä seulonta Trial (NLST) ja 53439 potilaista oli -20% vähennys keuhkosyöpäkuolleisuus varten LDCT ryhmässä verrattuna keuhkojen röntgenkuvauksessa. Tämä toimi sysäyksen erilaisia ​​ryhmiä (kuten Yhdysvalloissa Preventive Services Task force) suositella seulonta riskiryhmissä. Valitettavasti, vaikka herkkyys LDCT oli erinomainen (93,8%) spesifisyys oli vain 73,4% verrattuna rintakehän röntgenkuva, spesifisyys 91,3% [2]. Ongelmat liittyvät tähän vaatimaton spesifisyys korostuvat alhainen esiintyvyys keuhkosyöpä (1,1%) käytöstä huolimatta hyvin tiukat mukaanottokriteerinä (ikä 55-74, ≥30-pack-vuotiaat tai lopettaa tupakoinnin viimeisten 15 vuotta). Siten tärkeä tieto on seulontatesti, positiivinen ennustearvo (PPV) oli synkkä 3,8%. Toisin sanoen, suurin osa positiiviset testit olivat itse asiassa vääriä positiivisia. Lisäksi 27,3% ensimmäisen kierroksen testejä oli joitakin myönteisiä tuloksia, velvoittavan lisätestejä (röntgenkuvissa tai invasiivisia toimenpiteitä) kaikkien vakiintuneiden kustannukset, potilaiden huolta ja mahdollisia komplikaatioita. Lieventämiseksi haittoja liittyy alhainen PPV, se on kriittinen rikastuttaa väestön meneillään LDCT kanssa potilailla, jotka todennäköisimmin satamaan keuhkosyöpä.

Moniammatillisella ryhmä keskittyy välisen kuilun kaventamiseen biolääketieteen optiikka ja syövän seulonta riski kerrostumista. Meidän lähestymistapamme on keskittynyt tunnistamaan korkean riskin potilailla soveltamalla kentän syövän synnyn (tunnetaan myös alalla loukkaantumisen, kentän vaikutus, näkökenttäpuutoksesta jne). Field karsinogeneesissä on vakiintunut ymmärrettävää, että geneettinen /ympäristön miljöö, joka johtaa neoplastisten muutoksen tulisi olla havaittavissa hajanaisesti koko alan vahinkoa. Focal kasvaimia voi sitten syntyä kentän kautta lopulliseen stokastisen tapahtumien (so mutaatioita kriittisessä tuumorisuppressorigeeniä /esikasvaintekijän). Luonnollinen seuraus näistä hajanainen geneettisten /epigeneettiset tapahtumista on rakenteellisia muutoksia esiintyvä mikro ja nanokokoluokan (esim korkea järjestyksessä kromatiinin tiivistyminen, solun tukirangan muutoksiin, soluväliaineen uudelleenjärjestely, jne). Jotta voidaan havaita tällaisia ​​mikro /nanoluokan muutoksiin keksimme uutta teknologiaa, matala johdonmukaisuutta parannettu backscattering teknologia (LEBS), joka kohdistuu erityisesti muutokset rakenteissa välillä 20 nm ja 3 mikronia [3] – [5]. Ottaen huomioon, että monet muutokset ovat suurempia kuin diffraktio rajoittaa valon, limakalvon näkyy histologisesti normaali. Siten LEBS voi havaita solunsisäistä (eli solun tukirangan, ribosomeja, mitokondrioita, ja nucleus) ja ulkoisissa (eli kollageeni matriisin silloittuminen) muutoksia tiedetään muuttunut alkuvuodesta karsinogeneesissä jopa histologisesti normaalin limakalvon.

käyttämällä ensimmäisen sukupolven penkki-top-järjestelmän, olemme osoittaneet, että LEBS allekirjoitukset pystyivät havaitsemaan paksusuolen ja haiman alalla karsinogeneesi analysoimalla peräsuolen ja pohjukaissuolen limakalvon, vastaavasti [6], [7]. Itse asiassa tutkimuksessa 297 potilasta, koepaloja on endoskooppisesti normaali peräsuoli pystyivät ennustamaan merkittäviä neoplasia koko paksusuolen diagnostinen suorituskyky (herkkyys 100%, spesifisyys 80% edistyneille adenoomia) [7]. Lisäksi osoitimme, että alkuperä muutoksista paksusuolessa alan karsinogeneesissä oli ensisijaisesti korjauksilla rakenteissa pienempiä kuin -200 nm tavataan top 600 mikronia peräsuolen limakalvon [3].

Jotta soveltaa tätä lähestymistapaa keuhkosyöpään, me kohdennettua posken (poski) limakalvolla, koska se on vakiintunut osaksi alan loukkaantumisvaaran tupakointi. Itse asiassa, posken epiteelin on nimitystä ”molekyyli peili” tai ”ikkunan sielun” keuhkojen syövän synnyn [8] – [10]. Tässä tutkimuksessa halusimme arvioida, poskeen LEBS markkereita voisi syrjiä tupakoitsijoiden kanssa ja ilman keuhkosyöpään. Tavoitteen saavuttamiseksi käytimme äskettäin kehitetty LEBS valokaapeli anturi mahdollistaa in situ, kivuton kuulusteluun posken limakalvon.

Materiaalit ja menetelmät

Osallistujat

Tämä tapaus -Säätimet tutkimus hyväksyi Institutional Review Board at NorthShore University HealthSystem. Kaikki osallistujat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimusta tutkimuksessa. Tapaukset olivat patologisesti vahvistanut ensisijainen keuhkosyöpä ilman aiempaa kemoterapiaa tai sädehoitoa. Kontrollit olivat tupakoitsijoita (nykyinen tai aiemmin) ilman diagnoosia tai oireita keuhkosyöpään. LEBS lukemat suun limakalvolta otettiin suuontelon jonka 3,4 mm valokuitu LEBS anturi kevyesti kosketus (~ 10 paikkakunnalla arvioidaan, joista jokainen vaatii 250 millisekuntia). Kuvio 1 a esittää LEBS koetin työnnetään posken mittaamiseksi suun limakalvoja ja kuvio 1 b esittää kannettavan koriin asuntojen datankeruumodulin. LEBS mittaukset hankittiin koulutetut teknikot, kun data-analyysi suoritettiin tutkijoiden. Molemmat olivat sokaissut patologian havaintojen ajankohtana tiedonkeruu ja analyysi. Tutkijat tuli YK-sokaisi vain tehdä tilastollinen analyysi.

(a) LEBS probed työnnetään posken mittaamiseksi suun limakalvolta. (B) Portable koriin että taloa tiedonkeruu instrumentoinnin ja ohjelmistot. (C) 3,4 mm kuituoptista LEBS koetin kaavamainen. Valkoinen valo yhdestä valaistus kuitu suunnataan näytteen päälle. Kolme kokoelma kuituja havaitsemaan hajallaan valon intensiteetti kulman funktiona ja valaistuksen aallonpituus. Insertti esittää kuvaa lineaarisen optisen kuidun array.

LEBS analyysi kudoksen mikro /nano-rakenne

luonnehdinta kudoksen mikro /nano- rakenteen alalla syövän synnyn on ollut yksityiskohtainen muualla [3], [11]. Siksi tarkistaa vain perusperiaatteita tarvita tässä paperissa. Ensisijainen fyysinen ominaisuus, joka kuvaa sekä kudoksen mikro /nano-rakenne sekä valonsironta havaitsema LEBS on avaruudellinen autokorrelaatiofunktio

B

(

r

) [12], [ ,,,0],13].

B

(

r

) on tilastollinen suure, jolla ilmaistaan ​​määrällisenä erilaisia ​​rakenteita, jotka muodostavat tietyn kudosnäytteen. Muoto

B

(

r

) voidaan kuvata kolmella fyysisten parametrien. on vaihtelu vahvuus paikkatietojen kudoksen heterogeenisuus, on ominaista rakenteellinen pituus mittakaavan, ja on muoto alueellista jakautumista. Käyttämällä scattering teoriaa ja yksinkertaisia ​​matemaattisia muunnoksia [14], nämä kolme fysikaaliset ominaisuudet voidaan liittää optiseen sirontaa ominaisuudet (alennetun diffraktiokerroin) ja (anisotropia tekijä).

LEBS ilmiö on johdonmukainen intensiteetti huippu, joka muodostaa johtuen kudoksen heterogeenisyys määrittämän

B

(

r

). Käyttämällä valaistus osittaisella koherenttisuudesta, LEBS pystyy kohdistamaan lyhyellä valonsironta polkuja, jotka säilyttävät tietoa, ja [15] – [18]. Kvantifioimiseksi muoto LEBS huippu, käytämme kolmea empiirinen parametrit: lisälaite (E, korkeus peak), puoliarvoleveys (W), ja spektrin kaltevuus (S, muutos E kohti aallonpituus). Nämä kolme empiirinen parametrit koodata tietoa, jonka avulla voimme laskea optisia ja fysikaalisia ominaisuuksia biologisen kudoksen.

LEBS valokuitu koetin instrumentointi ja merkkiaineiden

Suunnittelu ja teoriaa kuituoptista LEBS koetin (koottu OFS, Avon, CT), on eritelty muualla [4], [19]. Lyhyesti, LEBS koetin koostuu lineaarisen 4 optisia kuituja on esitetty kuviossa 1c. Ensimmäinen kuitu antaa valkoista valoa valaistus kudoksen pinnalle, ja loput kolme kuidut keräävät valoa kolme backscattering kulmassa (-0,6 °, 0,6 ° 1,12 ° suhteessa tulosuuntaan). Valo matkustaminen läpi kolme kokoelma kuidut havaitaan spektrometri optimoitu aallonpituuksilla välillä 500 ja 700 nm. LEBS koetin siis mittaa takaisinsironnut valomerkin aallonpituuden funktiona ja kulma. Lopuksi, jotta valvonta valaistuksen koherenttisuudesta pituus (L

SC) (ja siten rajoittaa valon tunkeutumissyvyys), 9 mm lasisauvalla spacer erottaa optisia kuituja kudospintaa. Suun limakalvojen koostuu paksu kerros (~500-800 um) ei-sarveistuneiden kerrostunut levyepiteelillä. Jotta kohdentaa okasolujen top ~100-150 im limakalvon vuorovaikutuksessa läheisimmin kanssa suun kautta ympäristöön, meidän rajoitettu alueellinen yhtenäisyys pituus 27 um 700 nm valaistus aallonpituus [4], [20].

jotta luonnehtia LEBS signaali, kaksi empiirinen parametrit lasketaan: tehostaminen at θ = 0,6 ° () ja normalisoidun spektrin kaltevuus (). Nämä parametrit valittiin osittain johtuen niiden ohi herkkyys peräsuolen ja haiman kentän syövän syntymistä [6], [7]. Laskea näitä parametreja ensin laskea spektrisesti ratkaistu ottamalla keskiarvo intensiteetin -0,6 ° ja + 0,6 ° miinus intensiteetti 1,12 °. Parametri on sitten yksinkertaisesti keskiarvo 610-690 nm. Seuraavaksi lasketaan spektrin kaltevuus () käyttäen lineaarista regressiota muotoa aallonpituusalueella 610-690 nm. Koska parametri on osittain korreloi, meidän on poistaa riippuvuus laskemiseksi riippumattoman merkki. Siksi laskea jakamalla ja kertomalla osamäärä aallonpituus:.

Saadaksemme enemmän fyysistä ymmärrystä kehon koostumuksesta, myös johtaa fysikaaliset /optiset ominaisuudet ja käyttämällä empiiristä parametreja ja. Voit tehdä tämän, aloitamme olettaen, että = 0,9 biologisessa kudoksessa [21]. Sitten käyttää empiirisiä yhtälöistä Monte Carlo simulointi laskea ja [22]: ja. Ennen soveltaa näitä yhtälöitä, arvo oli ensin kerrottuna vakiolla kalibrointikerroin 0,31 päästä yhteisymmärrykseen kokeilu ja Monte Carlo simulointi. Mahdollisia syitä arvon eroja teorian ja kokeen käsitellään Ref. [17].

Useat tietojen hylkäämiskriteerejä käytettiin varmistamaan luotettavuutta Aineiston. Ensin poistetaan potilaat, joiden arvot joko tai olivat alueen ulkopuolella [Q

1-1,5 (Q

3-Q

1), Q

3 + 1,5 (Q

3 -Q

1)], missä Q

1 ja Q

3 ovat 25

th ja 75

th prosenttipisteet, vastaavasti. Saat normaalisti jakautunut tietoja vastaavasti ± 2,7 standardipoikkeamat. Lisäksi olemme ulkopuolelle arvot ja että määritettiin olevan epäfysikaalinen varten suun limakalvolta. Nämä kriteeri oli 1 4 ja 0 cm

-1 100 cm

-1.

Tilastollinen

Empiirinen parametrit ja yhdistettiin yhdeksi diagnostinen biomarkkereiden (kutsutaan LEBS merkkiaine) ennustaa keuhkosyöpä käyttämällä monimuuttuja logistinen regressio suoritetaan MATLAB R2013a. Lopullinen ennuste sääntö syntyy lineaarisena yhdistelmänä ja: (1) missä a

n ovat kertoimia määrittämä MATLAB toiminto ”mnrfit”. Luonnehtia yleistä diagnostinen suorituskyky laskimme herkkyys, spesifisyys ja tarkkuus tuottamalla vastaanotin toimii (ROC) käyrä käyttämällä MATLAB toimintoa ”perfcurve”. Osuudet sekoittavat tekijät (ikä, rotu, tupakointi /alkoholin asema, ja henkilökohtainen ja suvussa syöpä) kohti LEBS merkki arvioitiin suorittamalla analyysi kovarianssi (ANCOVA) in STATA 8,0.

Voit testata luotettavuutta n LEBS merkki me kronologisesti erottaa meidän aineisto osaksi koulutus- ja validointi asetettu. Kertoimet ennuste sääntö Eq. 1 sekä optimaalinen testi kynnysarvon kehitettiin käyttäen potilaista harjoitussarjassa. Näitä arvoja sovelletaan sitten sokaisi validointi asetettu.

Tulokset

Potilastiedot

Yleisötiedot meidän tutkimuksessa on esitetty taulukossa 1. Yhteensä aineisto koostui 79 potilasta, joista 6 savuton tarkastuksia ei sisälly ennustuksen sääntö. Loput aineisto 73 potilasta koostuu 27 tupakoinnin valvonnan ilman keuhkosyöpä ja 46 keuhkosyöpään potilailla, joilla on tupakoinnin historiaa. Nämä potilaat kronologisesti kahteen samalla kokoinen aineistoja: ensimmäinen 32 potilasta osallistui koulutukseen asettaa, ja loput 47 potilasta (mukaan lukien kaikki 6 savuttomia tarkastukset) osoitettiin sokaisi validointi asetettu.

Luonto optisen muutokset tapahtuvat keuhkosyövän alalla syövän synnyn

Kuva 2 esittää muutoksia optiset ominaisuudet ja koko aineisto. Sillä mittasimme lähes merkitsevä 16% arvonnoususta (P = 0,067). Tämä lisäys osoittaa muutosta nano-rakennekoostumuksesta kohti suurempia kokoja keuhkojen alalla syövän synnyn. Sillä oli merkittävä 5 kertaa kasvu arvon (P = 0,014). Tämä muutos johtuu osittain kasvuun varianssi paikkatietojen massan tiheys organisaatiossa.

(a) Mass tiheyden jakeluun. (B) Alennettu diffraktiokerroin.

arviointi LEBS Marker

komposiitti LEBS markkeri arvioitiin lineaarikombinaatio- empiirisen parametrien ja tietojen avulla koulutukseen setti (Eq 0,1). Tämä ennustus sääntöä sovellettiin sitten validointi asetettu. Arvot LEBS merkki laskettu koulutus- ja validointi sarjasta esitetään kuviossa 3a ja 3b. Sekä koulutus ja validointi kappaletta, LEBS markkeri toimi erittäin herkkä ennustaja läsnäolo keuhkosyöpä P 0,001 kussakin tapauksessa. Lisäksi absoluuttiset arvot LEBS merkki olivat yhdenmukaiset koulutusta ja validointi, joissa on P = 0,93 tupakoinnin kontrolliryhmiin ja P = 0,96 välillä keuhkosyövän ryhmissä.

Composite LEBS merkki lasketaan lineaarista yhdistelmää LEBS parametrien of osoittaa erittäin merkittävää muutosta (p 0,001) tupakoinnin valvontaa ja keuhkosyövän potilaista molemmissa koulutus ja validointi sarjaa (paneelit a ja b). c) Receiver operating (ROC) käyrä koulutus- ja validoinnit sarjaa. Alue käyrän alla (AUC) on 0,95 harjoitussarjassa ja 0,89 validointia asetettu. Kaksinkertainen Punainen tähti merkitsee tilastollista merkitsevyyttä 0,1%: n tasolla.

Yhteenvetona diagnostinen potentiaalia LEBS merkki, vastaanotin toimii (ROC) käyrä koulutus- ja validointi sarjasta esitetään kuviossa 3c . Esitys koulutukseen setti oli erinomainen 94% herkkyys, 80% tarkkuus, ja 95% kokonaistarkkuus (95%: n luottamusväli 87%: sta 100%). Soveltamalla samoja ennustus sääntö validointi asettaa saavutimme 79% herkkyys, 83% tarkkuus, ja 89% kokonaistarkkuus (95%: n luottamusväli 79%: sta 99%). Nämä testit suoritusarvot on koottu taulukkoon 2. lievää laskua suorituskykyä validointi joukko voi johtua osittain siitä, että vaatimaton määrä potilaita kussakin tietokokonaisuus. Tämän väitteen tueksi, toteamme, että tarkkuus kunkin datasarjan kuuluu 95% luottamusväli muiden keräämiseen.

vaikutus syövän tyyppiä, vaihe, ja sijainti

halusimme seuraavaksi arvioida, poskeen LEBS markkereita suorituskyky voisi vaikuttaa syövän tyypin, vaiheen ja sijainnin. Tätä varten yhdistimme koulutus ja validointi sarjaa tarkempaa analysointia.

Kuva 4a esittää LEBS markkeri arvot keuhkosyöpäpotilaita erotellaan syöpätyypin ja verrokeilla erotellaan tupakoinnista. Alamme toteamalla, että tupakointi ja savuttomia tarkastukset ovat tilastollisesti mahdoton P = 0,216, mikä viittaa siihen, että tupakointi asema ei muutu posken morfologia mitattuna LEBS. Seuraavaksi jaoimme syöpäpotilaiden pieniksi soluun (N = 2) ja ei-pienisoluisessa vaurioita (N = 39), jossa 5 potilasta jäljellä luokittelemattomat tuntemattomasta histologia. Pienille solukarsinoomat näimme lisääntyminen LEBS merkki suhteessa tupakoinnin valvontaa (mikä osoittaa lisääntynyt aggressiivisuus), mutta johtuen vähäisestä potilasmäärästä tämä muutos oli merkityksetön (P = 0,112). Ei-pienisoluinen vaurioita, jotka koostuvat enemmistö syöpäpotilaita, oli erittäin merkitsevä (P 0,001) nousu arvon LEBS merkki. Lopuksi vielä erotettu ei-pienisoluinen karsinooma ryhmän osaksi levy- karsinoomista (N = 10) ja adenokarsinoomat (N = 25), jossa 4 potilasta syöpätyypin tuntematon. Sekä levy- karsinoomista ja adenokarsinoomista oli erittäin merkittävä kasvu LEBS merkki (P 0,001).

Composite LEBS merkki erotellaan syöpätyypin (ruutu a), vaihe (paneeli b), ja sijainti ( paneeli c). Kaksinkertainen Punainen tähti merkitsee tilastollista merkitsevyyttä 0,1%: n tasolla. Kussakin paneelissa useita syöpäpotilailla ei lisätty alaryhmiin epätäydellisestä patologiaraporteista.

Kuva 4b erottaa keuhkosyöpä potilas niiden vaiheeseen: Stage IN = 10, vaihe II N = 8, vaihe III N = 10 ja vaiheen IV N = 10 (8 potilasta syöpä vaihe oli luokkiin). Riippumatta syöpä vaiheessa LEBS merkki on erittäin merkittävä ennustaja läsnäolosta keuhkosyöpään kanssa P≤0.001. Vastaavasti kuvio 4c esittää, että LEBS markkeri on yhtä herkkä vaurioita löytyy sekä oikean ja vasemman keuhkon (P 0,001 kussakin tapauksessa).

Mahdolliset sekoittavien tekijöiden

vaikutuksen tutkimiseksi häiritsevien tekijöiden meidän tuloksiin, suoritimme analyysin kovarianssi (ANCOVA) kanssa LEBS merkkiainetta riippuva muuttuja ja läsnäolo neoplasia, tupakointi (pack-vuotiaat) historia, alkoholi historia, rotu, sukupuoli, ikä, sekä henkilökohtainen ja perheen historia syövän ennustavia (taulukko 3). Lisäämisen jälkeen nämä sekoittavat tekijät meidän mallissa LEBS merkki pysyi erittäin merkittävä ennustaja läsnäolo keuhkosyöpä P 0,001. Samalla kukin sekoittavien tekijöiden ollut hyvin pieni vaikutus (P 0,05) on LEBS merkki.

Keskustelu

tässä osoitetaan, että poskeen kuulustelun kanssa LEBS pystyi erotella tupakoitsijoiden kanssa ja ilman samanaikaista keuhkosyöpää. Tärkeää on, poskeen LEBS pystyi aistimaan sekä varhaisen ja myöhäisen vaiheen keuhkosyöpään. Lisäksi vaikka aineisto oli vaatimaton, siellä ei näytä olevan mitään merkittäviä eroja perustuva kasvainhistologiaa. Vuodesta diagnostinen näkökulmasta, suorituskyky tuntui erinomainen vain kaksi optista markkereita, jolloin vältetään huolet yli asennusta. Lisäksi käyttö riippumaton validointi asettaa joka on kriittinen tahansa biologisten merkkiaineiden kehitystyöhön, korosti potentiaali luotettavuutta havainnoista.

From kliininen näkökulma, LEBS voi auttaa ratkaisemaan tehottomuutta nykyisen seulonta lähestymistapoja keuhkosyöpä, joka johtaa useimmissa positiivisia testituloksia on vääriä hälytyksiä (~99%). Todellakin, koska taudin levinneisyys on pieni jopa suuren riskin väestöstä (90% tupakoitsijoista koskaan saa keuhkosyövän), useimmat Positiiviset tulokset osoittautua vääriä positiivisia. Siksi käytetään testi, joka mahdollistaa potilasalaryhmässä eschew enemmän invasiivisia (esim LDCT) rikastuttaa seulonta väestöstä niille potilaille suurin riski keuhkosyöpään, ja siten pienentää kokonaismäärä vääriä positiivisia. Esimerkiksi Kovalchik ja työtovereiden riski ositettu potilaille käyttäen suhteellisen hankala kliininen indeksi, joka osoittaa parannuksen potilaiden määrä tarvitaan seuloa estämiseksi yhden keuhkosyöpään kuoleman korkeamman riskin potilailla (302 koko NLST kohortti vs. 171 ja 161 kahden parhaan riski kvintiileihin, vastaavasti) [23]. Kuitenkin kaksi parasta kvintiileihin vain käsitti noin kaksi kolmasosaa syöpätapauksista, ja näin on korostunut kompromissi välillä minimoida väärien positiivisten ja maksimoida potilaille. Tämä kliininen huolenaihe alleviivaa se, että kun NLST kriteeriä sovellettiin Eturauhasen, Lung, peräsuolen ja Munasarjojen (PLCO) syöpäseulonnoista Trial kohortin vain 72% keuhkosyöpäpotilaiden olisivat olleet oikeutettuja LDCT [24].

tehokkuuden parantamiseksi syövän seulonnan, kaksivaiheinen lähestymistapa on usein kannattanut. Tämän lähestymistavan potilaan sairastumisriskiä ensin arvioidaan käyttämällä invasiivisia riski kerrostumista tekniikkaa. Potilaat todettu olevan suuri riski sitten funneled enemmän invasiivisia toimenpiteitä vahvistusta. Esimerkiksi peräsuolen syöpä ulosteen testi seuraa kolonoskopia tai kohdunkaulan syövän Papa päättää, mitkä potilaat tarvitsevat colposcopy. Vaikka on olemassa useita lupaavia riskin kerrostuneisuus tekniikoita kehitetään (mukaan lukien seerumin ja ysköksen testit), nämä suurelta luottaa havaita pieniä määriä verenkierrossa tai expectorate kasvain tuotteita, jotka voivat olla varsin haastavaa. Siksi arvioinnissa kenttä karsinogeneesi on erityisen houkutteleva, koska se kuvastaa monimutkainen potilaan genetiikka ja ympäristön loukkaus (tupakointi, ilmanlaatu jne). Tällaiset vuorovaikutukset voivat selvittää, miksi vain pieni osa tupakoitsijoista koskaan keuhkosyövän.

Keuhkosyöpä kiteytyy kentän vaikutus syövän. Tämä käsite arvelee, että jaettua genotoksinen miljöön (molemmat ympäristö /tupakointi ja geneettiset), joka johtaa polttoväli kasvainleesioksi keuhkoissa myös hajanaisesti edistää lisääntynyt mutaatiostatuksesta rate ( ”hedelmällinen kenttä”), joka sitten stokastisesti johtaa kasvaimia. Itse asiassa koko aero-ruoansulatuskanavan limakalvo on ”tuomittu” tupakan altistuksen ja siten potilaille, joilla on keuhkosyöpä ovat myös vaarassa varten oro-nielun, ruokatorven okasolusyöpä ja toinen ensisijainen keuhkosyövässä. Tämä on vakiintunut keuhkoputken limakalvon muutosten kanssa EGFR, p53, geeni metylaatio, jne on aiemmin havaittu [25]. Lisäksi on ollut lukuisia geeniekspressiotutkimuksissa tupakoinnin-indusoidut muutokset keuhkoputkien transcriptosome [26], [27]. Tärkeää on, vaikka jotkut näistä muutoksista päinvastainen tupakoinnin lopettamiseen, toiset olivat peruuttamattomasti sopusoinnussa pitkän aikavälin riskin entiset tupakoitsijat.

Vaikka käsite kentän syövän synnyn on jo pitkään ollut vakiintunut, vasta viime aikoina, että se on hyödynnetään diagnostiikka. Esimerkiksi maamerkki raportissa Spira ja kollegat, he totesivat paneeli 80 geenien saatu normaalista oikealta mainstem keuhkoputki oli 80% herkkyys ja 84% spesifisyys kohdella eri valvonnan ja syövät [8]. Viime aikoina Blomquist ja kollegat käyttivät 14 geeniperimä keuhkoputken limakalvolla ja saavutti AUC ,82-,87 erotteleva valvonta tupakoitsijoille niiltä, ​​joilla on syöpä [28]. Siten aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisen kliinistä merkitystä analysoimalla kentän syövän synnyn.

teleologisesta näkökulmasta, kenttä karsinogeneesi arviointi on houkutteleva lähestymistapa keuhkojen riskianalyysiä. Erityisesti kun tupakointi on vastuussa valtaosa keuhkosyövän, vain pieni osa tupakoitsijoita (~ 10%) koskaan keuhkosyövän. Vaikka osa tästä määräytyy tupakointi tekijät (intensiteetti, kesto), tämä on vain osa ongelmaa, koska isäntä tekijät ovat ratkaisevasti neoplastisia reagointikykyä karsinogeenisia loukkaus tupakansavun. Tekijät, kuten suvussa, sukupuoli, polymorfismien geenejä (erityisesti korkea-levinneisyys, alhaisen penetraation geneettisten polymorfismien metaboloivien karsinogeeni), ja markkereita kudosvaurioita (COPD jne) ovat vakiintuneita korreloivan apunäppäiminä ympäristön keuhkosyövän riskiä . Kenttä karsinogeneesi on erityisen houkutteleva, koska se kuvastaa monimutkainen ympäristöön liittyvien riskitekijöiden ja isännän alttiutta.

tekniikoilla käyttäen alalla syövän synnyn olla toteutettavissa koko väestöön seulontaa, lievempi lähestymistapaa. Tässä suhteessa on havaittu, että tupakointi-indusoidut muutokset keuhkoputkien epiteelin transcriptosome voidaan myös havaita suun limakalvolta, vaikkakin tämä oli hieman hämärän peitossa syljen RNaasit [27]. Lisäksi analyysi suun limakalvolta glutationin S-transferaasin P1 ilmaus, p16 metylaatio tai alleelinen menetys (9p21, 17p13 ja 5q21) syrji tupakoitsijoita kanssa ja ilman samanaikaista keuhkosyövän [29]. Nämä havainnot on peilattu peräisin erittäin rakenteellinen näkökulma kanssa poskeen epiteelin ydinvoiman rakenne (DNA-erityinen Feulgen-tioniinilla tahra skannattiin suuren resoluution taussytometrin) tai solujen organisaatio osittaisella aalto spektroskooppiset mikroskoopilla [30].

Vaikka meidän posken LEBS data on biologisesti perustua työntekijän tulokset edellä esitettyjen tekniikoiden käyttö optiikka on joitakin tärkeitä potentiaalisia etuja. Ensinnäkin lähestymistapa on erityisen tehokas, koska sen helppokäyttöisyys käytön ja mukavuutta, erityisesti vähän invasiivisia 3,4 mm valokuitu LEBS anturi. Lisäksi saattaa olla erityistä etua suhteen tarkastelemalla kudoksen mikro /nano-arkkitehtuuriin. Esimerkiksi oleellisesti kaikki syövän tyyppejä, jotka ryhmämme on tutkittu (paksusuolen [3], [7], [11], haiman [3], [11], ja nyt keuhko) olemme nähneet kasvu massan tiheyden jakauma . Se, että tämä kudos ominaisuus muuttuu samaan suuntaan poikki elimet alan karsinogeneesissä huolimatta varsin erilainen geneettinen /epigeneettiset meikki voi edustaa yleinen reitin alussa syövän etenemiseen. Itse asiassa se, että samanlainen suuruus LEBS markkeri havaittiin riippumatta keuhkosyövän histologian huolimatta eri esiasteleesioita kannattaa tätä ajatusta (vaikka me tunnustamme, että tämä on hyvin spekulatiivinen tässä vaiheessa).

Vaikka biologinen perustuksista kentän syövän synnyn edelleen puutteellisesti, optinen parametri tarjoaa tärkeimmät oivalluksia kudokseen mikro-rakenne. Täydellinen keskustelua välisen yhteyden optisten ominaisuuksien ja kudoksen mikro /nano-rakenne ei kuulu tämän kliininen raportti, mutta on yksityiskohtaisesti aiemmin [3], [12]. Lyhyesti, kasvu arvon osoittaa siirtymä kudoksen rakenteessa kohti suurempia kokoja. Esimerkkejä prosesseista, jotka voisivat johtaa tällaiseen muutokseen ovat kromatiinin tiivistyminen ydin tai kollageenin kuituja ristisidoksia soluväliaineessa. Itse asiassa on syytä mainita, että monet fyysiset muutokset liittyvät kentän syövän synnyn kirjataan myös tunnusmerkkejä neoplastisen transformaation. Esimerkiksi kun sen arvo on pienempi kuin 3, edustaa massa Fractal ulottuvuuden, fyysinen parametri, joka on vakiintunut syövän diagnosointiin ja ennustettavuutta [31].

On joitakin rajoituksia tämän tutkimuksen, että olisi tunnustettava, . Ensinnäkin vaatimaton koko on tapauskontrollitutkimuksessa voi antaa lopullisen määrittämisen diagnostinen suorituskyky vaan osoittaa ensimmäisen proof-of-periaate.