Krooninen sairaus

tiivistelmä

Äskettäin ETS liittyvä geeni (

ERG

) geeni uudelleenjärjestelyt, fosfataasi tensin homologin (

PTEN

) poistot ja

EGFR

perhe poikkeamia luonnehdittiin mahdollisia biomarkkereita eturauhassyöpä (PCA) potilaan hoidossa. Vaikka

ERG

geeni uudelleenjärjestely on löydetty noin 50% paikallinen eturauhasen syöpiä länsimaissa, ennustetyöväline merkitys tämän kriittisen molekyyli- tapahtuma on tuntematon Kiinan potilailla. Fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) ja immunohistokemia, arvioimme

ERG

,

PTEN

ja

EGFR

perhe poikkeamia kohortin 224 kiinalaisen eturauhassyöpäpotilaisiin diagnosoidaan virtsaputken resektio eturauhasen (TUR-P). Kaiken

ERG

uudelleenjärjestelyn havaittiin 23,2% (44/190) tapaukset, joista 54,5% (24/44) osoitti poistetaan 5′-päässä

ERG

.

PTEN

poisto tunnistettiin 10,8% (19/176) tapauksissa. Monistaminen

EGFR

ja

HER2

geenejä esiintyi 1,1% (2/178) ja 5,8% (10/173) tapauksista, vastaavasti. Merkittävä korrelaatio

ERG

uudelleenjärjestelyn ja

PTEN

poisto tunnistettiin tässä kohortissa.

EGFR

ja

HER2

poikkeamia esiintyi useammin kumppanuus- ilman

ERG

uudelleenjärjestelyn kuin niillä, joilla on

ERG

uudelleenjärjestely, vaikka tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä . Kaiken

ERG

uudelleenjärjestely liittyi ennen leikkausta PSA-arvot (P = 0,038) ja syöpään liittyvät kuolemat (P = 0,02), mutta ei iän, kliininen T vaiheessa Gleason pisteet, tai Ki 67 merkintöjä indeksi (LI). Erityisesti monimuuttujamenetelmin myös tunnetut ennustetekijöitä markkereita paljasti

ERG

uudelleenjärjestely oli itsenäinen ennustetekijä (P = 0,022). Lisäksi

ERG

uudelleenjärjestely tila oli hyödyllistä tunnistaa potilaat, joilla on huono ennuste PCA ryhmän alhainen Ki-67 LI. Yhteenvetona raportoitu, että

ERG

uudelleenjärjestely liittyi syöpään liittyvän kuoleman Kiinan PCa potilailla. Määrittäminen

ERG

uudelleenjärjestely asema mahdollistaa kerrostuminen Eturauhassyövän potilaiden eri selviytymisen luokkiin.

Citation: Qi M, Yang X, Zhang F, Lin T, Sun X, Li Y, et al. (2014)

ERG

uudelleenjärjestely liittyy Eturauhassyöpä liittyvän kuoleman Kiinan eturauhassyöpäpotilaille. PLoS ONE 9 (2): e84959. doi: 10,1371 /journal.pone.0084959

Editor: Jindan Yu, Northwestern University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 15 elokuu 2013; Hyväksytty: 20 marraskuu 2013; Julkaistu: 07 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Qi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Science Foundation of China (lupanumeroita 81072110 ja 81171951); Research Foundation of Health Department of Shandong (lupanumeroon 2011HZ037). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on heterogeeninen sairaus, jossa on muuttuva luonnon historia [1], [2]. On arvioitu, että vain pieni osa potilaista kärsii mahdollisia hengenvaarallinen sairaus, joka vaatii aggressiivista hoitoa. Tällä hetkellä perustettu ennustetekijöitä (Gleason, patologinen vaiheessa ja seerumin prostataspesifisen antigeenin (PSA)) ei voi tarkasti erottamaan kliinisesti aggressiivista kumppanuus- kliinisesti veltto ne [3], [4]. Siten uudet prognostisia biomarkkerit tarvitaan kipeästi PCA potilaan hoidossa.

Äskettäin toistuva geenifuusioita joihin ETS perheen transkriptiotekijöiden,

ERG

,

ETV1

,

ETV4

,

ETV5

ja

ELK4

, fuusioitu androgeenisäädellyn geeni

TMPRSS2

tai muun ylävirran kumppanit, on tunnistettu useimpien kumppanuus- Länsi maissa [5] – [8]. Näistä poikkeamia,

ERG

uudelleenjärjestely, joka syntyy pääosin

TMPRSS2-ERG

fuusio, on yleisin ja esiintyy noin 50%: lokalisoitu kumppanuus- [8]. Kuten

TMPRSS2

ja

ERG

sijaitsevat ~ 3 Mb erilleen kromosomissa 21, uudelleenjärjestely niiden välillä tapahtuu joko lisäämällä tai interstitiaalisen poistetaan (Edel) [6].

TMPRSS2-ERG

fuusio johtaa yli-ilmentyminen ERG, joka voi olla kriittinen rooli PCA kehittämisessä [8]. Tähän mennessä ennustetekijöiden merkitys

ERG

uudelleenjärjestelyn PCA edelleen kiistanalainen. Vaikka useat tutkimukset ovat osoittaneet, että

ERG

uudelleenjärjestely annetaan huonompi ennuste [9] – [12], toiset löytyy joko myönteisen ennustetekijöiden yhdistys [13] – [17] tai ei yhteyksiä kliinisiin tuloksiin [18] – [20]. Huomattavaa on, että useimmat näistä tiedoista ovat peräisin valkoihoisiin länsimaissa. Vaikka syntymässä tiedot ehdotti erillisten esiintyvyys

ERG

uudelleenjärjestelystä kumppanuus- eri etnisten ryhmien välillä [21], [22], selviytyminen analyysi

ERG

poikkeamia on harvinainen aasialaisilla.

PTEN

(fosfataasi ja tensin homologin poistetaan kromosomissa 10) on keskeinen tuumorisuppressorigeeniä PCA [23]. Poistaminen

PTEN

esiintyy 20-70% on kumppanuus- ja on yhdistetty nopeaan taudin etenemiseen ja varhainen uusiutuminen [24]. Aiemmin me ja muut raportoivat merkitsevästi yhteydessä

PTEN

poisto ja

ERG

uudelleenjärjestely sekä paikallista ja metastaattisen kumppanuus- [25]. Viimeaikaiset kliiniset tiedot ovat osoittaneet, että

PTEN

poisto ja

ERG

uudelleenjärjestely voitaisiin käyttää ennustetekijöiden kerrostuminen Eturauhassyövän potilaista [26].

epidermaalisen kasvutekijän reseptori (

EGFR

) ja

HER2

kuuluvat

EGFR

perheen ja tiedetään säädellä solujen lisääntymistä, erilaistumista, angiogeneesi, ja selviytymistä. Vahvistusta ja yli-ilmentyminen

EGFR

ja

HER2

on kuvattu PCa ja liittyy syövän etenemiseen, huonon ennusteen tai kehittämistä androgeeniriippumattomuuteen [27]. Kuitenkin niin kaukana, välinen yhteys

ERG

uudelleenjärjestelyn ja geneettinen aberraatioita

EGFR

ja

HER2

jää epäselväksi.

Ki-67 LI on klassinen leviämisen merkki ja on todettu olevan ennustaja tulos PCA hoidetuilla potilailla eturauhasen [28], [29] tai sädehoitoa. Ki-67 on tullut yksi maailman ennakoivan merkkiaineiden hoitotuloksia PCA potilailla.

tavoitteena nykyisen oli tutkia, onko

ERG

uudelleenjärjestely liittyi aggressiivisemman fenotyypin Eturauhassyövän. Tässä me systemaattisesti luokitella taajuus sekä varoituksia merkitys

ERG

uudelleenjärjestelyn suuressa kohortissa kiinalaisia ​​PCa potilaista (n 200). Olemme edelleen määrätietoisesti onko

ERG

uudelleenjärjestely voidaan hyödyntää ennustetyövälineenä osoitin ja tarjota lisäarvoa prognostisten analyysiin. Lisäksi suhde

ERG

geeni järjestelynä muiden molekyylimarkkereita, kuten

PTEN

poisto ja geneettinen aberraatioita

EGFR

ja

HER2,

oli myös tutkittu.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

kaikkiaan 224 PCa potilasta joille tehtiin tuumoriresektion mukaan höyläysleikkaus eturauhasen (TUR-P) sisällytettiin tutkimukseen. Kasvain Näytteet saatiin Qilu sairaalan Shandong University (Jinan, Kiina), The Affiliated sairaala Qingdao University (Qingdao, Kiina) ja Liaocheng General Hospital (Liaocheng, Kiina) vuosina 2003 ja 2011. Kaikki nämä potilaat olivat sairaalahoidossa takia oireita alemman suolikanavan virtsateiden tukos. Kahdeksankymmentäviisi PCa potilasta nykyisessä tutkimuksessa oli transrectal ultraäänellä

–

ohjattu eturauhasen koepala ja 63,5% (54/85) tapaukset oli kehävyöhyke syöpä ulottui siirtyminen alueelle. Kukaan potilaista sai ennen leikkausta säteilyä tai androgeenien puute hoitoa. Antiandrogeeni FLUTAMIDE hoitoa seurasi leikkauksen jälkeen ja seuranta oli saatavilla 190 potilasta, jotka vaihtelevat 3-147 kuukautta (keskiarvo 47 kuukautta). Koska määrä ei-PCa kuolemista (n = 17) rajoittui tässä kohortissa, eturauhasen syöpään liittyvä kuolema lähestyi kuolleisuusriskiä. Kliiniset ja patologiset ominaisuudet 190 PCa tapauksista meidän kohortin on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Kolme kudossiruina (TMA) koottiin käyttäen manuaalista kudosta ryhmittäjällä; kussakin tapauksessa kaksi ydintä (1,0 mm halkaisijaltaan) otettiin kunkin edustavan kasvaimen tarkennuksen ja morfologia varmistettiin kolmella patologit (M.Q., B.H. ja X.Y.). A4 pm jakso muodossa kukin TMA värjättiin H Vysis Inc. Des Plaines, IL, USA) kromosomien tunnistamisessa hyödynnettiin.

PTEN

genomisen koettimen ulottuu 368 kb: n ja alkaa 166 kb 5 ’geenin päähän ja ulottuu 98 kb ohi 3’-geenin. Arviointi

EGFR

ja

HER2

geeni poikkeavuuksien suoritettiin käyttäen GLP

EGFR Twitter /CSP 7 koetin ja GLP

HER2 Twitter /CSP17, vastaavasti (GP Medical Technologies, Peking, Kiina).

Interphase FISH suoritettiin, kuten aiemmin on kuvattu [25], [30]. Objektilasit tutkittiin käyttämällä ImagingZ1 mikroskooppia (Carl Zeiss, Oberkochen, Saksa). FISH-signaalit pisteytettiin manuaalisesti (100 × öljyssä) morfologisesti ehjä ja ei-päällekkäisiä ytimet kahdella patologit (B.H., ja M.Q.), ja vähintään 50 syöpäsolujen jokaisesta sivustosta kirjattiin. Syöpä sivustoja erittäin heikko tai ei signaalia kirjattiin riittämättömästi hybridisoitunut. Tapaukset puuttuu kasvainkudoksen kaikkiaan kaksi ydintä suljettiin pois.

Validoida poistamisesta

PTEN

ja monistaminen

EGFR

ja

HER2

, me hyödynsi dokumentoitu menetelmä pienin muutoksin [25], [31]. Lyhyesti, hybridisaatioon perustuva viidessä ohjaus ytimet (tuloksia ei ole esitetty), hemizygous poistaminen

PTEN

geeni kutsua 50% ytimet (keskiarvo ± 3 keskihajonta ei-neoplastisia kontrollit), joka sisälsi joko yksi signaali locus koetin ja ≥2 signaaleja viite koetin (absoluuttinen poistetaan), tai kaksi signaalia locus koetin ja ≥4 signaaleja viite anturi (suhteellinen poistetaan). Homotsygoottinen deleetio

PTEN

oli näytteillä, jotka samanaikaisesti puute sekä

PTEN

lokuksen signaalit ja läsnä ohjaussignaaleja 30% soluista. Näytteet pidettiin monistettiin

EGFR

kun 10% syöpäsoluja näkyy joko

EGFR

: CEP 7 suhde 2 tai lukemattomia tiukka klustereita signaalien locus koetin (3-5copies ).

EGFR

kopioi vahvistuksenkertojan määriteltiin alhaisen kopioluvun korotus kromosomiin 7 polysomy. Samoin näytteet katsotaan monistettiin

HER2

kun 10% syöpäsoluja näkyy joko

HER2

: CEP 17 suhde 2 tai lukemattomia tiukka klustereita signaalien locus koetin (3 -5copies).

HER2

kopiomäärä voitot määriteltiin alhaisen kopioluvun korotus kromosomi 17 polysomy. Edustavia FISH kuvia

ERG

uudelleenjärjestelyn oli kuvassa 1. Kuva 2A ja 2B osoittivat edustavia tapauksia

PTEN

poisto sekä

HER2

vahvistusta.

(A) Kaavamainen kartta ”

TMPRSS2

” ja ”

ERG

” kanta 21q22.2-22.3. T ja C suunnata kohti telomeerisesti ja sentromeerisen alueilla, vastaavasti. BAC: t sijaitsevat 5 ’ja 3’

ERG

käytettiin koettimina interphase FISH. Kromosomi-koordinaatit ovat peräisin maaliskuussa 2006 rakentaa ihmisen genomin käyttäen UCSC Genome Browser.

TMPRSS2

ja

ERG

loci erotetaan noin 3 Mb. (B) FISH suoritettiin käyttäen BAC: kuten vastaaviin loisteputki tarra formaliinilla kiinnitetyt parafinoidut kudosleikkeiden break-erilleen kala

ERG

geeni. (B F),

ERG

uudelleenjärjestely positiivinen (translokaatio) tapaus osoitti yhdet split 5 ’ja 3’ signaaleja. (D G),

ERG

uudelleenjärjestely positiivinen (jossa poistetaan) tapaus osoitti menetyksen yksi vihreä leimattu koetin 5′

ERG

.

(A1 -A3) FISH kuvia poisto perutaan, hemizygous ja homotsygoottisia

PTEN

poisto PCA. A1,

PTEN

poisto negatiivinen tapaus osoitti molempien pariksi punainen signaalit (10q23 /

PTEN

lokus) ja vihreät signaalit kasvainsoluissa. A2, edustaja tapauksessa

PTEN

hemizygous poisto näkyi yksi punainen signaalit ja paria vihreä signaaleja kasvainsoluissa. A3, edustaja tapauksessa

PTEN

homotsygoottinen deleetio osoitti puuttuessa punainen signaalit mutta säilytti paria vihreä signaaleja. Kaikki määritykset, vähintään 50 syöpäsolun tumat arvioitiin. (B1-B3) havaitseminen HER2 ilmaisun IHC ja FISH PCA. B1, FISH analyysi edustajan tapauksessa ilman

HER2

vahvistusta. B2, FISH analyysi tapauksessa

HER2

vahvistusta. B3, HER2 IHC värjäys osoittaa täydellistä membranous reaktiivisuus voimakas intensiteetti (3+) tuumorisoluissa (alkuperäinen suurennos, × 200). (C1-C3) Ki-67 värjäyksen IHC PCA soluissa. C1, Ei värjäytymistä (0) Ki-67 kasvainsoluissa. C2, Low Ki-67 (LI 10%) ydinvoiman positiivisuus tuumorisoluissa. C3, korkea Ki-67 (LI≥10%) ydinvoiman positiivisuus tuumorisoluissa.

immunohistokemia

immunohistokemia (IHC) varten PTEN, EGFR ja HER2 suoritettiin käyttäen polymeeri- perustuva menetelmä (EnvisionTM + Dual Link System-HRP). Lähteet ja laimennokset ensisijaisen vasta-aineet olivat seuraavat: anti-PTEN (Cell signalointi, 1:100), anti-EGFR (DAKO, 1:500), anti-HER2 (DAKO, 1:500) ja anti-Ki67-vasta-ainetta (DAKO , 1:100). Palasia TMA (4 pm) poistettiin parafiini ja valmistettiin peräkkäiset kohtia läpi ksyleeni ja laatu etanolipitoisuus kuin rutiinitoimenpide, sitten antigeenejä noutaa painekattila käyttämällä sitraattipuskuria (0,01 M), 8 minuuttia 120 ° C. Endogeeninen peroksidaasiaktiivisuus estettiin inkuboimalla 0.3%: ista vetyperoksidiliuosta 15 minuutin ajan. Kudosleikkeissä inkuboitiin yön yli 4 ° C: ssa primaaristen vasta-aineiden. Pesun jälkeen PBS: llä, leikkeet käsiteltiin EnvisionTM + Dual Link System-HRP-reagenssia huoneen lämpötilassa 30 min. 3, 3′-Diaminobenzidine tetrahydrochloride käytettiin kromogeenina 3 minuuttia ja kudosleikkeet vastavärjättiin hematoksyliinillä.

immunovärjäys EGFR ja HER2 oli semikvantitatiivisesti arvioitiin perustuen intensiteetti kalvon reaktiivisuus jälkeen alkuperäisen DAKO Herceptest kriteerit, joiden kynnys on 10% immunopositiivista soluista. Pisteytysjärjestelmä on kuvattu muualla [27]. Arviointi PTEN perustui sytoplasmista värjäytymistä intensiteetti; kasvaimet jaettiin kolmeen ryhmään, kuten aikaisemmin on kuvattu [25]. Luokka 2 osoittivat lisääntynyttä tai yhtä värjäytymisen intensiteetti verrattuna vastaavassa normaalissa kudoksessa; arvosana 1 oli vähentynyt värjäyksen intensiteettiä, ja arvosana 0 osoittivat täydellinen puuttuminen värjäystä. Ki-67 merkintöjä indeksi (LI) määritettiin, mikä osa kasvainsoluista osoittaa mitään ydin- Ki-67 immunoreaktiivisuus ja pidettiin korkeana, jos 10% tai enemmän kasvaimen tumat värjättiin. Tätä tarkoitusta varten 100-200 kasvainsoluja analysoitiin kussakin tapauksessa. Edustavia immunohistokemiallinen kuvia Ki-67 oli kuvassa 2C.

Tilastollinen analyysi

Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Statistical Package for Social Sciences, versio 19,0 (SPSS), jossa merkitsevyystasolla 0,05 (kaksisuuntainen todennäköisyys). Pearsonin χ2 testi ja Fisherin testiä käytettiin arvioimaan assosiaatioita

ERG

uudelleenjärjestelyn ja kliinis-patologinen muuttujat sekä muita molekyyli- poikkeavuuksia. Kaplan-Meier-analyysi käytettiin arvioimaan ennusteen arvioinnissa on

ERG

uudelleenjärjestely PCA potilailla. Prognostisia arvo

ERG

uudelleenjärjestely oli määritellään lisäksi univariable ja monimuuttuja-analyysi, kuten PSA-arvot diagnoosin, Gleason pisteet, kliininen kasvain vaiheessa kaukainen etäpesäke, Ki-67 LI ja

EGFR

perhe geeni poikkeavuuksia.

tulokset

taajuus

ERG

uudelleenjärjestely,

PTEN

poisto ja

EGFR

Family Aberrations

Kaiken

ERG

uudistettiin vuonna 23,2% (44/190) Kiinan PCa potilaita, joista 54,5% (24/44) osoittivat poistetaan 5′-päässä

ERG

. Kiinnostavaa kyllä, kaksi näistä 24 tapausta osoitti kaksi kopiota 3 ’-

ERG

signaaleja, mikä viittaa päällekkäisyys

ERG

uudelleenjärjestelyn.

PTEN

poisto tunnistettiin 10,8% (19/176) tapauksista, joissa hemizygous ja homotsygoottisia deleetioita esiintyy 12 19 (63,2%) ja 7 19 (36,8%) tapauksista, vastaavasti. Monistaminen

HER2

tunnistettiin 10 173 (5,8%) kasvaimet ja polysomy kromosomin 17 havaittiin 41 173 (23,8%) tapauksista. Sen sijaan vain 2 178 (1,1%) tapauksista osoitti monistaminen

EGFR

kanssa polysomy 7. kromosomissa on läsnä 18 178 (10,1%) kasvaimia.

väliset suhteet

ERG

Rearrangement ja ennusteeseen viittaavia muuttujat

ERG

geeni uudelleenjärjestely oli merkitsevästi yhteydessä ennen leikkausta PSA-tasot PCA potilailla (P = 0,038) (taulukko 2). Ilmaantuvuus

ERG

uudelleenjärjestely oli merkitsevästi pienempi potilailla, joilla on alhainen PSA ( 4 ng /ml) verrattuna, joilla on keskisuuri tai suuri PSA-arvot. Kuitenkaan mitään merkittävää korrelaatiota välillä havaittiin

ERG

uudelleenjärjestelyn ja ikä, Gleason pisteet, kliininen T vaiheessa tai kaukana etäpesäke diagnoosi.

Association of

ERG

järjestelynä Muut molekyylimerkit

Koska poisto

PTEN

ja amplifikaatioita

EGFR

ja

HER2

ovat merkityksellisiä genomista poikkeamia PCA, me seuraavaksi selvitimme yhdistys

ERG

järjestelynä näiden molekyylien tapahtumia meidän kohortissa. Kuten taulukosta 2,

ERG

uudelleenjärjestelyn oli läsnä noin 63,2% (12/19) Eturauhassyövän potilaalla on

PTEN

poisto (hemizygous tai homotsygoottinen). Samoin

PTEN

poisto esiintyi useammin tapauksia, jotka tunsivat

ERG

uudelleenjärjestely (30,8%, 12/39) kuin ne,

ERG

uudelleen järjestelyn negatiivinen tapauksissa (5,1% , 7/137). Kaiken Merkitsevä yhteys

PTEN

poisto ja

ERG

uudelleenjärjestelyn havaittiin Chinese PCa kohortissa (P = 0,0008). Huomattavaa on, että 46/182 (25,2%) PCa tapauksista paljastui laski PTEN-proteiinin ilmentymistä immunohistokemiallisesti. Concordance välillä

PTEN

deleetiosta ja PTEN-proteiinin ilmentymistä tunnistettiin myös meidän kohortin (tuloksia ei ole esitetty).

monistaminen

EGFR

tunnistettiin vain kahdessa PCa tapauksissa, jotka molemmat olivat negatiivisia

ERG

uudelleenjärjestelyn. Vastaavasti 9 ulos 10 (90,0%) PCa tapauksissa

HER2

vahvistus olivat poissa

ERG

uudelleenjärjestelyn.

ERG

uudelleenjärjestely oli usein läsnä PCA tapauksessa ilman,

HER2

vahvistusta (34/163, 20,9%) kuin

HER2

-amplified kasvaimet (1/10, 10,0 %) (P = 0,149).

immunohistokemiallinen overexpressions EGFR ja HER2 todettiin 17,6% (31/176) ja 6,0% (11/181) tapauksista, vastaavasti. HER2-proteiinin yli-ilmentymisen korreloi merkittävästi monistamista

HER2

(P 0,01). Kuitenkin, ei ole korrelaatiota EGFR-proteiinin ilmentymisen ja geenin monistaminen (tuloksia ei ole esitetty).

ERG

uudelleenjärjestely ei ollut liittynyt EGFR eikä HER2-proteiinin ilmentymisen.

Survival analyysi

ERG

uudelleenjärjestely sijoittaminen suhteessa syöpään liittyvien Death

Määritä onko läsnäolo

ERG

uudelleenjärjestely oli ennustetekijä PCA vertasimme syöpään liittyvien kuolleisuus potilaiden välillä tai ilman

ERG

uudelleenjärjestelyn. Pohjalta Kaplan-Meier eloonjäämisennusteet, ryhmä potilaita, joilla

ERG

uudelleenjärjestely oli paljon suurempi kuolleisuus kuin potilailla, joilla ei ollut geeni uudelleenjärjestely (P = 0,02) (kuva 3).

syöpään liittyvien eloonjäämisluvut verrattiin potilaiden välillä ja ilman

ERG

uudelleenjärjestely käyttäen log-rank-testi.

ERG

uudelleenjärjestelyn tila osoitettiin olevan merkittävästi prognostisia ennustaja eturauhasen syöpään liittyvien eloonjäämisen [HR (95% CI): 3,368 (1,261-8,955), P = 0,015] ja yhden muuttujan analyysiin, (taulukko 3). PSA-arvot diagnoosin (P = 0,009), Gleason (P 0,001), kliininen kasvain vaiheessa (P = 0,011), kaukainen etäpesäke (P = 0,006), Ki-67 LI (P = 0,002),

EGFR

vahvistus (P = 0,023), ja

HER2

vahvistus (P = 0,001) olivat myös merkittävästi liittyvät syöpään liittyvien selviytymisen univariate analyysiin. Erityisesti in Monimuuttuja-analyysissä, joka sisältyy tunnettuja ennustetekijöitä markkereita,

ERG

uudelleenjärjestely säilyi merkittävä ennustajan (P = 0,022) ja riskisuhde 2,099 (95% CI: 1,112-3,962) (taulukko 3).

Prognostic relevanssi

ERG

Rearrangement ja Ki-67 LI

seuraava ratkaistava, onko yhdistämällä markkereita vielä parantaa ennusteen arvioinnissa. Koska Ki-67 on tunnettu vahva prognosticator PCA ja on itsenäinen ennustava arvo syöpään liittyvien selviytymisen meidän kohortin me suoraan verrattiin ennustetekijöiden vaikutukset

ERG

uudelleenjärjestelyn ja Ki-67 LI yhdistelmänä. Tätä analyysiä varten me ryhmitelty kaikki syövät niiden

ERG

tila (ei järjestellä uudelleen vs. uudelleen järjestetyssä) ja Ki-67 Label indeksi tila (LI 10% vs LI 10%). Coxin regressio analyysit siis suoritettiin käyttäen ryhmä alhainen Ki-67 LI eikä

ERG

poikkeavuus ohjearvon. Kuten kuviossa 4, suurin ryhmä, joka koostui joilla ei ollut

ERG

uudelleenjärjestelyn ja alhainen Ki-67 LI, oli suurempi syöpään liittyvien selviytymisen verrattuna kolmen muun ryhmän. Huomattavaa on, että potilasryhmässä, jossa

ERG

uudelleenjärjestelyn ja korkean Ki-67 LI oli pahin syöpään liittyvien selviytymisen.

Potilaat ositettiin

ERG

uudelleenjärjestelyn ja Ki -67 LI yhdistelmänä ja log-rank-testi suoritettiin.

täsmentyvät onko

ERG

uudelleenjärjestely tila voitaisiin hyödyntää parantamaan riskin kerrostuminen Eturauhassyövän potilailla, joilla on alhainen Ki-67 LI. Kaplan-Meier-analyysi osoitti, että

ERG

uudelleenjärjestely tila oli ennustetekijä potilaiden ryhmässä, joilla on alhainen Ki-67 LI (P = 0,019) (kuvio 5A). Mediaanielossaolosta PCa potilaiden kanssa ja ilman

ERG

uudelleenjärjestelyn oli 69 ja 89 kuukautta. Kuitenkin

ERG

uudelleenjärjestely tila menetti ennustearvo tulos näissä korkean Ki-67 LI (kuvio 5B). Sen sijaan

ERG

uudelleenjärjestely tila ei ollut apua tunnistamaan korkean riskin PCa potilaalla on matala Gleason (tuloksia ei ole esitetty).

(A) matala ki-67 LI ( 10 %) alaryhmä, (B) korkea ki-67 LI (≥10%) alaryhmä.

keskustelu

Tämä on yksi suurimmista sarjan Eturauhassyövän potilaista (n 200) toistaiseksi raportoitu Kiinassa analysoinnissa

ERG

uudelleenjärjestelyn. Meidän kohortti koostuu saaneilla miehillä TUR-P ja kaikki tutkimuksen potilailla oli oireita alemman suolikanavan virtsateiden tukkeuma, siis edustaa valitse alaryhmä kliinisesti tunnustettu kumppanuus-. Potilaat, joilla satunnaisten kumppanuus- suljettiin pois tutkimukseen. Vaikka yhä useammat PSA-tasoite PCa potilailla on havaittu länsimaissa, on rajoitetusti tietoa koskien kliinisiä fenotyyppi tai luonnon historiasta Eturauhassyövän. Huomattavaa on, että meidän kohortti sisältyi potilasryhmässä, jossa korkealaatuista kumppanuus-. Tämä eroavan useimmista Länsi potilaalla todettiin PCa vuoksi PSA ja usein hoidettu eturauhasen.

Kaiken taajuus

ERG

uudelleenjärjestely oli 23,2% meidän kohortin ja tämä oli verrattavissa aikaisemmin raportoineet Mao ym [21] ja Ren et ai [32] Kiinan PCa potilailla. Vuonna yhdenmukainen näiden havaintojen Kimura et ai [17] ja Lee et al [33] raportoitu esiintyvyys

TMPRSS2-ERG

geenin fuusio oli 16,3% (15/92) kielellä Japani ja 20,9% (53 /254) Korean PCa potilaista. Aiemmin Mosquera et al [34] havaittu

TMPRSS2-ERG

fuusio 100 valkoihoinen ja ei-valkoihoinen PCa potilaille, joille tehdään eturauhasen koepala. He kertoivat, että esiintyvyys oli merkittävästi erilainen valkoihoisilla (44/85, 52%) ja ei-valkoihoisten (2/15, 13%). Viimeksi käyttäen monivärinen FISH määritys, Magi-Galluzzi ym [35] todettiin, että

TMPRSS2

–

ERG

geeni fuusio oli läsnä 50% (21/42) Valkoihoisilla, 31,3 % (20/64) ja Afrikkalainen-amerikkalaiset ja 15,9% (7/44) ja japani (P = 0,003). Yhdessä nämä tutkimukset korosti alhainen esiintyvyys

TMPRSS2-ERG

geenifuusioissa PCA potilailla Aasiassa verrattuna länsimaiden ja tämä epäsuhta ainakin osittain seurausta eri geneettisen taustan sijaan vaikutukset elämäntavan tai ruokavalion. Huomattavaa on, että ero voi myös heijastaa aikaisempia havaintoja, että fuusio on harvinaisempi siirtyminen alueelle kasvaimet (joista suurin osa kasvaimista löytyy TUR-P näytettä) kuin reuna-alueella kasvaimissa [17], [36], [37]. Lisäksi kohortti suunnittelu ja käsittelyn multifocality saattaisi olla vaikutuksia

ERG

uudelleenjärjestelyn taajuus [38].

Toistaiseksi ennustetekijöiden merkitys

ERG

uudelleenjärjestelyn PCA edelleen ristiriitainen. Sarja retrospektiivinen tutkimuksia, jotka haetaan yhdistyksen välillä

TMPRSS2-ERG

ja lopputulos seuraava PSA seulotaan eturauhasen antoi ristiriitaisia ​​tuloksia. Useat julkaistut tutkimukset ovat osoittaneet, että PCa potilaiden kanssa

TMPRSS2-ERG

geeni fuusio siirrettävä suurempi riski toistumisen, kun taas toiset raportoitu merkittävää yhteyttä suotuisa ennuste tai null suhde kliiniseen tulokseen. Potilailla hallitaan valpas odottaa,

TMPRSS2-ERG

näytti liittyvän pahemmin. Meta-analyysi mukaan lukien 227 miesten diagnosoitu TUR-P, miesten fuusioon kasvaimia oli 1,37 (95% CI, 0,53-3,51) kertaa todennäköisemmin kokea etäispesäkkeitä tai kuolevat PCa kuin negatiivinen fuusio [18 ]. Ristiriitaisuuksia raportoitu ennustetekijöiden merkitystä

ERG

uudelleenjärjestelyt voivat johtua kohortti suunnittelu (multifocality ja alueellisena alkuperä kasvain), fuusio havaitseminen tekniikka, ja ovat myös omiaan ensisijainen päätepiste tutkimuksessa (ts biokemiallisten uusiutuminen, kokonaiseloonjääminen). Siksi edelleen standardoituja tutkimuksia tarvitaan tämän kysymyksen. Nykyisessä tutkimuksessa, huomasimme, että

ERG

uudelleenjärjestely oli merkitsevästi yhteydessä eturauhasen syöpään liittyvän kuoleman Kiinan PCa potilailla. Vielä tärkeämpää on,

ERG

uudelleenjärjestely ehdotettiin olevan itsenäistä ennustaja yleisen selviytymisen monimuuttuja analyysit. On huomattava, että biokemiallinen toistuminen on epätarkka ennustaja eturauhassyövän kuolema. Vaikka PSA voisi toimia korvikkeena päätepisteenä kokonaiselinaika, että suurin osa miesten PSA biokemiallisia epäonnistuminen kuolee muista syistä. Ward et al havaitsivat, että populaatiossa 3897 eturauhasen potilailla, vain 8,3% miehistä, joilla PSA biokemiallisia epäonnistuminen kuoli PCa [39]. Siksi eturauhassyövän liittyvän kuoleman ensisijaisena päätepiste voi olla luotettavampi ennustetekijöiden analyysiä. Kaikkiaan tietomme tukevat käsitystä, että jos ne jätetään hoitamatta tai puute ensimmäisenä hoitona,

TMPRSS2-ERG

PCa ajaa aggressiivisempi kliininen kurssi kuin fuusio-negatiivinen syöpä.

Toistaiseksi Ki-67 on laajalti käytetty ennustetyövälineenä biomarkkereiden in maligniteetti lukien PCa. Sen itsenäinen ennustearvo PCA liittyvien selviytyminen on vahvistettu tutkimuksessamme. Mukaisesti Antonarakis raportissa [40], ei ole merkittävää yhdistyksen välillä

ERG

uudelleenjärjestelyn ja Ki-67 LI asema tunnistettiin. Yksi selitys on, että

ERG

uudelleenjärjestely on erilaisia ​​vaikutuksia leviämisen ja invaasion

in vitro

vastaavasti Ki-67 on tunnettu leviämisen merkki [41] – [43]. Sen sijaan vuonna 2008, Tomlins ym raportoitu, että vuorottelu

ERG

geenin ilmentyminen merkitsevästi vaikuttaa invaasio

in vitro

mutta sillä ei ole vaikutusta soluproliferaatioon [41]. Kuitenkin kun ositettiin Ki-67 tila,

ERG

uudelleenjärjestely oli ennustetekijä varten syöpää liittyvä selviytymisen vain PCA potilailla, joilla on alhainen Ki-67 LI. Merkittävä kliininen haaste PCA hallinta on kyvyttömyys helposti erottaa veltto aggressiivisia kasvaimia potilaalla on matala Gleason laatu, alhainen kasvaimen tilavuus tai matala Ki-67 LI. Meidän tiedot osoittivat, että määrittäminen

ERG

uudelleenjärjestely asema voisi olla avuksi kerrostuminen Eturauhassyövän potilailla, joilla on alhainen Ki-67 LI eri selviytymisen luokkiin.

Vaikka geeni fuusio on keskeinen molekyyli tapahtuma PCa kehittäminen ja

TMPRSS2-ERG

fuusio voi aiheuttaa eturauhasen korkean luokan neoplasia (HGPIN), se ei riitä tuottamaan täysin muuttaneet fenotyypin

in vitro

ja

in vivo

[ ,,,0],41], [44]. Useat riippumattomat ryhmät ovat ehdottaneet

ERG

voi tehdä yhteistyötä muiden geneettisten poikkeamia edistää PCa kehittymisen ja etenemisen, kuten

PTEN

haploinsufficiency, parannettu androgeenireseptorin (AR) signalointi, yliekspressio SOX9 ja poikkeava fosfoinositidin 3-kinaasi (PI3K) reitin [45] – [47]. Viimeksi

TMPRSS2-ERG

on osoitettu välittävän epiteelisolujen ja mesenkymaalitransitioon (EMT) kautta induktion WNT signalointireitin kautta FZD4 sekä ZEB1 /ZEB2 akselilla [48], [49]. Aiemmin me ja muut ovat ehdottaneet merkitsevästi yhteydessä

PTEN

poisto ja

ERG

uudelleenjärjestely sekä paikallisia ja metastasoituneen kumppanuus- länsimaissa.