Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yhä useammat tutkimusten mukaan metformiini mahdollisesti vähentää syöpäriskiä. Tavoitteena oli parantaa tarkkuutta arviot metformiinin vaikutusten riskiä tahansa päällä ja paikkakohtaisia ​​syöpiä diabeetikoilla.

Methods /Principal Havainnot

Teimme etsimään MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library ja ClinicalTrials.gov varten olennaisia ​​artikkeleita julkaistaan ​​12. lokakuuta 2011 ja ne mukaan järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Laskimme yhdistäneet riskisuhteita (RRS) yleisen syöpään kuolleisuus ja syövän esiintymisen. Niistä 21195 diabeetikoilla raportoitu 6 tutkimuksissa (4 kohorttitutkimuksiin, 2 RCT), 991 (4,5%) tapauksista kuolema syöpään raportoitu. Kaikkiaan 11117 (5,3%) tapauksista vaaratilanne syövän myös muualla raportoitu keskuudessa 210892 potilailla 10 tutkimuksissa (2 RCT, 6 kohorttitutkimukset, 2 tapausverrokkitutkimukset). Riskit syöpä metformiinin käyttäjät olivat merkittävästi alhaisemmat kuin keskuudessa kuin metformiinin käyttäjät: yhdistetyistä RRS (95% luottamusväli) oli 0,66 (0,49-0,88) syövän kuolleisuus, 0,67 (+0,53-+0,85) kaikille syövän ilmaantuvuus, 0,68 (0,53-0,88) ja peräsuolen syöpä (n = 6), 0,20 (+0,07-+0,59) varten maksasolusyövän (n = 4), 0,67 (0,45-0,99) keuhkosyövän (n = 3).

Päätelmä /merkitys

käyttö metformiinin diabeetikoilla liittyi merkitsevästi pienempi riski syövän kuolleisuus ja ilmaantuvuutta. Tämä analyysi perustuu pääosin havainnointitutkimukset ja havaintomme korostavat enemmän tarvetta pitkän aikavälin RCT vahvista tätä mahdollista hyötyä diabetesta.

Citation: Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M (2012) Cancer Risk saavilla diabeetikoilla metformiinin: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 7 (3): e33411. doi: 10,1371 /journal.pone.0033411

Editor: Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza University of Rome, Italy

vastaanotettu: 3. joulukuuta 2011; Hyväksytty: 14 helmikuu 2012; Julkaistu: 20 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Noto et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Health Sciences Research Grant (Comprehensive tutkimus Diabetes /Cardiovascular ja elintapoihin liittyvät sairaudet H22-019) alkaen terveysministeriön, Labour and Welfare Japanin ja avustus Japanista diabetesrahastolle. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

hyperinsulinemian ja hyperglykemian uskotaan edistää syövän syntymistä diabetesta sairastavilla potilailla. Useita meta-analyysit ovat osoittaneet, että diabetes liittyy lisääntyneitä riskejä paikkakohtaisten rinta- (1,2) [1], kohdun limakalvon (2,1) [2], virtsarakon (1,2) [3], maksa (2,5) [4 ], colorectum (1,3) [5], ja haima (1,8-2,1) [6], [7], ja myös vähentynyt eturauhassyövän riskiä (0,8-0,9) [8], [9]. Todisteet non-Hodgkin-lymfooman edelleen epäselvä [10], [11]. Meidän edellinen meta-analyysit osoittivat, että potilailla, joilla on diabetes on inscreased riski koko syövän (suhteellinen riski, 1,1-1,7) [12] – [14], kun taas uudemmissa tutkimuksissa ei [15], [16]. Metformiini on insuliiniherkistäjä joka on huumeiden ensimmäinen valinta hallintaan tyypin 2 diabeteksen [17], kun otetaan huomioon sen turvallisuusprofiili ja halvemmalla. Metformiini tiettävästi on potentiaalinen syövän vaikutusta aktivoimalla adenosiini-5′-monofosfaatin aktivoituvan proteiinikinaasi (AMPK) lisäksi lievittää hyperinsulinemia ja hyperglykemia. Vaikka muut mekanismit tätä riskien vähentämiseksi on arveltu, yhtään niistä ei ole selvitetty täysin. Edellinen meta-analyysit ovat osoittaneet, että metformiini liittyy pienempi riski syövän diabeetikoilla [18], [19]. Kuitenkin ne analyysit perustuvat pelkästään muutaman havaintoihin tutkimukset ja raportit on julkaistu äskettäin.

Kun otetaan huomioon maailmanlaajuisen diabeteksen epidemian ja korkeamman kuolleisuutta syöpäpotilailla, joilla on diabetes [20], [21], selvittämään tehokas syövän ehkäisy on kliinistä merkitystä suunnattu hallintaa diabeteksen päivittäisessä työssä. Lisäksi ne ovat ratkaisevan tärkeitä kansanterveyden, koska lievän nousun syöpäriskiä merkitsee huomattavaa sosiaalista taakkaa. Nämä olosuhteet sai meidät tutkimaan, tarkemmin, ennalta ehkäisevää vaikutusta metformiinin syövän kuolleisuus ja ilmaantuvuutta mukaan scrutinizing asiaa alkuperäinen raporteista myös satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), ja yhdistämällä tietonsa yrittäen saada mielekkäitä johtolankoja syövän ehkäisyssä potilailla, joilla on diabetes [13].

Methods

Haku

haut MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library ja ClinicalTrials.gov niiden alusta asti 12 lokakuu 2011, tehtiin. Tutkimukset arvioida riskit syövän kuolleisuutta tai ilmaantuvuutta keskuudessa diabeetikoilla metformiinia, verrattuna ei metformiinia, tunnistettiin käyttämällä yhdistelmää seuraavista mesh termejä: ”diabetes”, ”metformiini”, ”syöpä” tai ”kasvaimet” ja ”riski” tai ”riskitekijöitä”. Viiteluetteloihin Oleelliset esineiden Lisäksi tarkastettiin.

Valinta /Study Ominaisuudet

arvioinut kaikki tunnistetut satunnaistetun kohorttitutkimukset, tapausverrokkitutkimukset, ja poikkipinta-tutkimuksia riskiin syövän perustuvat alkuperäisiin tietoanalyysit määritettäessä, voidaanko sisällytettäväksi kvalitatiivinen analyysi. Mukaanottokriteereihin meta-analyysissä ovat seuraavat: julkaistu koko teksti raportti in Englanti-kieli, RCT rinnakkaiset suunnittelun metformiinin hoitona tyypin 2 diabetes vähintään yhden vuoden seuranta-aikana, havainnointitutkimukset kauan tahansa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, raportointiin liittyvistä riskeistä, eli hazard ratio (t), RRS, tai kertoimet suhdeluvut, oikaistu mahdollisten sekoittavien tekijöiden kanssa luottamusväli (CI). Komparatorerna määriteltiin hoitoa ilman metformiinia.

voimassaolo arviointi

Sen varmistamiseksi pätevyyden tukikelpoisten tutkimusten laatu kunkin raportin arvioidaan viitaten CONSORT lausuman [22] ja STROBE lausuman [23].

data abstraktio

tarkistetaan aina koko tekstin raportti määrittää sen kelpoisuus ja uutetaan ja taulukoitujen kaikki tarvittavat tiedot itsenäisesti. Poimitun sisältyvillä ominaisuudet aiheista (kuten ikä, sukupuoli, ja muu käsittely), tutkimuksen suunnittelu, julkaistiin vuonna seurantajakson aikana, ja keinot selvitettäessä syövän diagnoosissa. Tutkimus kirjoittajat otettiin yhteyttä tarpeen saada tarkkaa tietoa. Erimielisyyttä ratkaistiin yksimielisiä tutkijat.

Quantitative data synteesi

Jos useampi kuin yksi tutkimus julkaistiin saman kohortin raportti sisältää eniten kattavaa tietoa väestölle sisältyi päällekkäisyyksien välttämiseksi väestölle. Raportit yhteenveto sekä laadullisesti että määrällisesti. Kolme artikkeleita, jotka eivät määritä tapauksessa numeroita ei sisällytetty laskentaan kuolleisuutta ja ilmaantuvuutta. Jos metformiini vertailuryhmässä mukana enemmän kuin yksi käsittely, suullinen monoterapiana ryhmät mukaan analyysiin, koska nämä ryhmät katsottiin olevan vastaava vaiheessa diabetes. Jos artikkeli tarjotaan suhteellisen riskiä kaikille syövän ja sivuston tiettyjen syöpien, kaikki syöpä tiedot sisällytettiin ensisijainen laadulliset ja määrälliset analyysit ja paikkakohtaisia ​​tietoja käytettiin toisen analyysien mukaan syöpämuodon. Riskit kohdennettua syöpiä arvioitu jos kolme tai enemmän päteviä raportteja tunnistettu tietyn syöpämuodon. Response metformiinia altistus arvioitiin käyttäen lineaarista-regressioanalyysiä.

meta-analyysissä, kutakin säätää suhteellinen riski yhdistettiin ja yhdistettiin RRs kanssa 95%: n luottamusväli laskettiin käyttäen random-vaikutusten malli käänteinen -variance painotus. Heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin käyttämällä I

2 tilastoja. Mahdollisuus julkaisun bias, mikä voi johtaa ei-julkaisu pieniä tutkimuksia negatiivisia havaintoja, arvioitiin silmämääräisesti suppilon avulla kuvaaja epäsymmetrisyyttä. RevMan (versio 5.1) käytettiin näissä laskelmissa. Herkkyysanalyysi suoritettiin erottamalla RCT ja kohortinseurantatutkimuksia /tapausverrokkitutkimukset ja yhdenvertaisuutta RRs välillä RCT ja havaintotutkimuksista arvioitiin käyttämällä

z

-statistic testejä. Kaikki menettelyt olivat mukaisia ​​ohjeita raportoinnin laatua Meta-analyysit [24], meta-analyysi havainnointitutkimukset epidemiologian [25] ja PRISMA lausuman [26].

Tulokset

Hakutulokset

yhteensä 412 artikkelia tunnistettiin aikana meidän etsiä; Näistä 32 arvioitiin suhteessa niiden kelpoisuuden lisättäväksi arvio, jonka tavoitteena oli määrittää vaikutuksen metformiinin syövän kuolleisuus ja ilmaantuvuus potilailla, joilla on diabetes (Fig. 1). Neljä artikkelia [27] – [30] suljettiin pois systemaattinen tarkastelu, koska väestön päällekkäisyyksiä ja neljä muuta raportit ulkopuolelle, koska ne tutkitaan yleistä eloonjäämisaste [31], [32], syövän ilmaantuvuus yksinomaan potilailla, joilla on hepatiitti C [33 ], ja biokemialliset toistumisen [34]. Näistä 32 artikkeleita, yhteensä 24 (11 kohortinseurantatutkimuksia tutkimuksia [35] – [45], 3 satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset [46] – [49], ja 10 tapausverrokkitutkimukset [29], [50] – [ ,,,0],58]) sisällytettiin järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Yhdistyneen kuningaskunnan Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34 [49] mukana kaksi riippumatonta tutkimuslääkkeiden tutkimuksissa (metformiini vs. tavanomainen hoito ja sulfonyyliurean vs. sulfonyyliurea plus metformiini), ja nämä kokeet mukana meta-analyysissä kahtena erillisenä tiedot.

Taulukko S1 osoittaa ominaisuuksia kunkin mukana tutkimuksen mukaan tutkimuksen suunnittelua. 24 valitut artikkelit sisältyvät systemaattinen tarkastelu olivat kohtalaisen heterogeeninen väkiluvultaan väestönkehitys, tutkimuksen suunnittelu ja arviointi sekoittavia tekijöitä. Diabetes otoskoko näissä tutkimuksissa vaihteli 361 998947 potilaille. Ja 21195 diabeetikoilla 6 tutkimuksissa, 991 (4,5%) tapauksista syöpäkuolemien raportoitu. Kaikkiaan 11117 (5,3%) tapauksista vaaratilanne syövän myös muualla raportoitu keskuudessa 210892 potilaista 10 tutkimuksissa. Suuret sekoittavat tekijät, kuten tupakointi, alkoholin nauttiminen, ja hyperglykemia ei raportoitu useissa tutkimuksissa.

Riski bias ja korjauskertoimia joukossa tutkimuksia on koottu taulukkoon S2. Diabetes oli diagnosoitu verikokein (n = 8), reseptiä tietokannat (n = 6), potilastiedot (n = 4), self-raportit (n = 3), ja sairausvakuutus tietokanta (n = 4). Kaikki diagnoosit syövän varmistettiin käyttämällä luotettavaa tietoa tai rekistereistä. Kaikki tutkimukset, paitsi RCT oikaistuna arvioiden mahdollisten sekoittavien tekijöiden. Analyysi annos-vaste suoritettiin 3 tutkimuksissa [38] – [40]. Joissakin tutkimuksissa ulkopuolelle datan metformiinin altistuminen alle 1 vuoden [50], [52] tai 2 vuoden [58] minimoimiseksi bias. Vaikutus koko syöpäriskiin yli seuranta-ajan tarkastettiin 3 tutkimuksissa [40], [55], [58]. Suora vertailu vaikutuksen välillä metformiinin ja muita erityisiä lääkitys ilmoitettiin 2 RCT [46] – [48].

laadullinen yhteenveto

Suurin osa tutkimuksista mukana olivat menetelmällisesti messuilla laatua. Niistä 10 tapausverrokkitutkimukset, kuusi oli sisäkkäisiä ne [50] – [52], [55], [56], [58]. Kaikissa neljässä kohorttitutkimusten [35], [38], [40], [41] syövän kuolleisuus paljastui huomattava vähennys (alue, 23% -75%), ja kaksi RCT ei ollut merkittävää vaikutusta metformiinin [49] . Ei ollut mitään tutkimusta, että suoraan verrata riskejä metformiinin vs muiden lääkkeiden tai analysoi korrelaatio seurannan pituudesta ja metformiinin vaikutusten syöpään kuolleisuus. Yleinen korrelaatio seuranta-ajan kanssa kuolleisuus oli nonsignificant (r = -0,04, p = 0,9). Eräs tutkimus osoitti, että HR (95% CI) syöpään kuolleisuus jokaisen lisäystä 1 g metformiinin oli 0,58 (0,36-0,93) [38].

viisi tutkimusta (3 kohorttitutkimusten [36], [39 ], [40] ja 2 tapausverrokkitutkimukset [55], [56]) on raportoitu merkittävä lasku (alue, 26% -88%), molemmat RCT ei ollut merkittävää vaikutusta järjestön [46] – [48] ja none oli tilastollisesti merkittävä kasvu riskiä kaikkien syövän ilmaantuvuus keskuudessa metformiinin käyttäjiä. Syöpä riski metformiinin käyttäjiä ei ollut merkittävästi erilainen kuin rosiglitatsonia tai sulfonyyliureaa käyttäjien RCT [46] – [48]. Yksi kohortti tutkimus osoitti suuntaus metformiinin käyttäjillä on suurempi riski syövän ensimmäisen 2 vuoden seurannassa. Hyödyllinen metformiinin vaikutusten riskiä koko syövän ilmaantuvuus oli altistumista riippuvaista 2 tapausverrokkitutkimukset [55], [56]. Yleinen korrelaatio seuranta-ajan kanssa ilmaantuvuus oli nonsignificant (r = -0,32, p = 0,4). Eräs tutkimus kertoo, että sen vaikutus syövän esiintyvyys oli annoksesta riippuvaa (p muutossuunnat 0,05) [39] viittaa siihen, että pienin tehokas annos voi olla 500 mg /vrk, kun taas toinen ei ollut merkittävää eroja annoksina [40].

joukossa tutkimuksissa riskien arvioimiseksi kaatopaikkakohtaisten tapaus syöpiä potilaalla on diabetes jotka metformiinia, enemmän kuin kaksi tutkimusta (myös alaryhmäanalyyseissa) tunnustettu vähensi riskejä syöpien haiman [36], [ ,,,0],39], [54], colorectum [36], [39], [40], ja maksan [29], [39], [53], ja mikään ei osoittanut merkittävästi lisääntynyt riski paikka-spesifisen syöpä. Kaikki nämä riski pienenee oli kohtalainen (RR alue, 0,06-0,60). Huomattavaa on, että mitään merkittävää nousua tai laskua riskiä rinta-, eturauhas- tai vatsan raportoitu, paitsi merkittävä lasku riskiä eturauhassyövän yhdessä raportissa [42] ja rintasyövän toisessa [52]. Tutkimusten määrä tutkia muita syöpää sivustoja oli kaksi tai vähemmän, ja näissä tutkimuksissa ei tarkistettiin tässä analyysissä.

Quantitative Summary (Meta-analyysi) B

Perustuu laatuun arviointi meidän systemaattinen tarkastelu, yhteensä 24 artikkeleita, jotka tarjotaan riittävästi tietoa otettiin mukaan meta-analyysi (Fig. 1). Kuva. 2 havainnollistaa laskivat merkittävästi riskejä kaikista syövän kuolleisuus ja ilmaantuvuus metformiinia-käyttäjille, verrattuna ei-metformiinin käyttäjiä. Vuonna Herkkyysanalyysien yhdistettyjen arvio (95% CI) kaikkien syövän kuolleisuus joukossa kohortinseurantatutkimuksia tutkimuksissa oli 0,62 (+0,46-+0,82), I

2 = 56%, p = 0,08 ja arvio joukossa RCT oli 1,22 (0,36-4,11), I

2 = 60%, p = 0,12. Ero RRs välillä havainnointitutkimukset ja RCT ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,35). Yhdistetty RR (95% CI) kaikkien syövän ilmaantuvuus keskuudessa kohortinseurantatutkimuksia tutkimuksissa oli 0,66 (0,49-0,88), I

2 = 96%, p 0,00001, yhdistettyjen RR joukossa tapausverrokkitutkimukset oli 0,38 (+0,23-+0,61), I

2 = 3%, p = 0,31 ja arvio joukossa RCT oli 1,03 (0,82-1,31), I

2 = 30%, p = 0,23. Ero RRs välillä havainnointitutkimukset ja RCT oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,019). Kuten koottu kuvioon. 3 ja Fig. 4, tapaus syövän riskit olivat myös merkittävästi laskeneet syöpää colorectum, maksassa ja keuhkoissa. RRS eturauhasen syöpä, rintasyöpä, haimasyöpä ja mahasyöpä eivät olleet tilastollisesti merkittäviä. Merkittävä heterogeenisyys havaittiin suurin osa näistä analyyseistä. Ei ilmeistä julkaisu bias oli ilmeinen, koska arvioitiin suppilon avulla kuvaaja (kuvio. S1).

Laatikot, arvioitu riskisuhteita (RRS); baareja, 95%: n luottamusväli (CI). Diamonds, random-vaikutus malli RRS; leveys timantteja; yhdistettyä CI. Koko jokainen laatikko on verrannollinen painoon kunkin tutkimuksen meta-analyysi. *, Satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa; **, Tapausverrokkitutkimukset; IV, käänteinen-varianssi.

Laatikot, arvioitu riskisuhteita (RRS); baareja, 95%: n luottamusväli (CI). Diamonds, random-vaikutus malli RRS; leveys timantteja; yhdistettyä CI. Koko jokainen laatikko on verrannollinen painoon kunkin tutkimuksen meta-analyysi. *, Satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa; **, Tapausverrokkitutkimukset; IV, käänteinen-varianssi.

Laatikot, arvioitu riskisuhteita (RRS); baareja, 95%: n luottamusväli (CI). Diamonds, random-vaikutus malli RRS; leveys timantteja; yhdistettyä CI. Koko jokainen laatikko on verrannollinen painoon kunkin tutkimuksen meta-analyysi. *, Satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa; **, Tapausverrokkitutkimukset; IV, käänteinen-varianssi.

Keskustelu

järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysit maailmanlaajuisesti raporttien osoitti, että metformiini liittyy oleellisesti pienempi riski kaikkien syövän kuolleisuus ja esiintyvyys, verrattuna muihin diabeteslääkkeitä. He osoittivat myös, että metformiini vähensi riskiä syöpien colorectum, maksassa ja keuhkoissa. Nämä havainnot tukevat hypoteesia, että metformiinin mahdollisesti on syövän vastainen vaikutus. Kun otetaan huomioon, että syöpä on toiseksi ja diabetes kahdestoista johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti [59] ja että määrä diabeetikkojen kasvaa nopeasti, meidän havainnot ovat merkittäviä kliinisiä ja julkisen vaikutuksia maailmanlaajuisesti ja pisteestä tarvitset lisätutkimuksia syövän mekanismi metformiinin ja pitkän aikavälin RCT vahvistaa tämän kliinistä hyötyä.

vahvuus tämän tutkimuksen on, että analyysi perustui pääasiassa suurten väestöpohjainen data peräisin useista kansojen ja suoritettiin korkean tarkkuuden. Verrattuna äskettäin julkaistujen tutkimusten [18], [19], päivitetyn tutkimus on uutta, että tietojen RCT sisällytettiin ja syövän vaaraa huomattavasti enemmän sivustojen analysoitiin. Vaikka väheni merkittävästi yhdistetyistä RRs kaikille syövän kuolleisuus /ilmaantuvuus ja syövän korkeintaan sivustot olivat kestäviä, tulokset komponentin tutkimukset olivat tilastollisesti heterogeenisiä. Huomattavaa on, että kaikki yksittäiset ja yhdistetyt tulokset RCT olivat neutraaleja. Näyttää siltä, ​​että jokainen seuranta-aika näissä RCT on samankaltainen monien muiden havainnointitutkimukset ja heillä on valta tarpeeksi havaitsemaan erot syövän riskiä. Analyysissä syövän kuolleisuus ei ollut merkittävää eroa RR välinen RCT ja havaintotutkimuksista. Syövän ilmaantuvuus, toisaalta, koko RR väheni merkittävästi, mutta ero oli tilastollisesti merkittävä. Tämä ristiriita voi merkitä sitä, että näennäinen syövän vaikutusta metformiinipitoisuuksiin havainnointitutkimukset vaikutti sekoittavia harhat ja siten enemmän RCT ovat odotettu selventämään metformiinin vaikutusten syövän esiintymisen. Suuri I

2 arvot osoittivat, että alue uskottavaa riskiestimaattien ollut laaja, mutta mitään todisteita meidän analyysi viittasi siihen, että metformiini voi lisätä syöpäriskiä. Nämä havainnot voivat heijastaa eri mekanismeja syövän ehkäisyyn eri sivustoja ja /tai erilainen epidemiologinen ominaisuuksien joukossa eri väestöryhmien mukana tutkimuksessamme.

Evidence on kertynyt siitä, että diabeetikoilla on suurempi riski syövän kuin ei-diabeetikoilla ihmiset [12], [13]. Vaikka mekanismit ovat vielä tutkimatta, insuliiniresistenssin johdetun hyperinsulinemian on useimmin ehdotettu hypoteesi, koska insuliini voi olla mahdollista mitogeenisestä vaikutus kautta sen sitoutumisen insuliinin kaltainen kasvutekijä-1-reseptorin [60] – [70]. Lisäksi hyperglykemia itsessään voi edistää syövän synnyn suoraan [71], [72] tai epäsuorasti lisäämällä oksidatiivisen stressin [73] – [79]. Kuitenkin nämä spekulaatiot ovat peräisin Retrospektiivinen havaintotutkimuksista ja ei välttämättä osoittaa syy-yhteyttä, koska mahdollisten harhojen ja sekoittavat tekijät, kuten rinnakkaiselo lihavuus ja ikä [15], [80], [81]. Itse asiassa enemmän viimeaikaiset tutkimukset osoittivat vähän tai ei lainkaan askelin syövän riskiä [15], [16] ja datan insuliinihoitoa saaneista potilaista ovat riittämättömät [82]. Kiinnostaa, diabetes kuulemma suojaa kehittymistä eturauhassyövän [8], [9], koska se on testosteroni-riippuvainen ja testosteronin puute on miehillä yleisempää diabetes toissijainen alhainen sukupuolen sitovan globuliinin (SHBG) ja osittain koska insuliiniresistenssi [83] – [85]. Alhainen SHBG pitoisuudet voivat helpottaa testosteronin ja estradioli, mikä puolestaan ​​voi johtaa lisääntyneeseen riskiin hormoneista riippuvan rintasyövän.

Useat mekanismit syövän vaikutusta metformiinin on oletettu, ja useat prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa arvioida sen turvallisuutta ja tehoa on käynnissä [82], [86]. Indirect reitit ovat ehkäisy painonnousu ja paranemisen hyperinsulinemian, jotka molemmat voivat edistää karsinogeneesiä. Lisäksi metformiinin aktivoi AMPK kautta LKB-1, tuumorisuppressori proteiinikinaasi. AMPK estää proteiinisynteesiä ja glukoneogeneesin aikana solustressiä ja estää nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR), alavirtavaikuttajainhibiittorit kasvutekijän signalointi, joka on usein aktivoituu pahanlaatuisia soluja. Ihmisen rintasyövän soluissa, se vähentää HER-2-proteiinin ilmentymisen estämällä mTOR. Metformin myös aiheuttaa solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin ja vähentää kasvutekijän signalointi. Tukeminen ajatus näiden suoria vaikutuksia, metformiinin kuulemma voimisti neoadjuvanttikemoterapian varhaisen vaiheen rintasyövän [87], vähensi paksusuolen syövän riskiä pienessä satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui ei ollut diabetesta [88], ja siihen liittyi alentunut syöpäriski taas toinen insuliini-herkistävä, tiatsolidiinidionin, eivät olleet [18], [54], [89], [90].

Tutkimuksemme osoitti, että metformiini käyttöön liittyy alentunut kuolleisuus ja ilmaantuvuus syöpä tahansa sivuston, joka tukee yleissitovuusjärjestelmää ehdotetun syöpälääkkeen mekanismeja. Syövän vastaisen vaikutuksen metformiinin voidaan soveltaa myös diabeettisen aasialaiset, jotka ovat yleensä vähärasvaisen ja insulinopenic [12], kun otetaan huomioon se, että heillä on suurempi syöpäriski kuin ei-diabeetikoilla aasialaiset [12] – [14], niin tiedot aasialaisille [39] vastasivat tuloksia meidän meta-analyysit. Toisaalta, suuruutta riskien vähentämiseksi vaihtelee site-specific syöpiä. Tämä vaihtelu teho saattaa johtua eroista syövän synnyn tietyissä sivustoja. Esimerkiksi kohonneet insuliinin ja glukoosin voi käyttää suuri vaikutus kehitettäessä tai kasvua epiteelin pahanlaatuisten paksusuolen [91] – [93], haima [94], [95], ja rintojen [96], ja metformiini voi estää tapahtuman paksusuolen syövän ei ollut diabetesta [88]. Eläin tutkimuksessa todettiin, että metformiini esti tupakointiin liittyvät keuhkosyöpä hiirillä, luultavasti indusoimalla jotkut hormoni maksasta [97]. Mitä sukupuolihormoneja riippuvaisten syöpien, vaikutus metformiinin kehitykseen eturauhassyövän ja rintasyövän analyysimme oli neutraali. Metformiini parantaa insuliiniherkkyyttä, mikä mahdollisesti nostaa testosteroni tasoa. Tämä on saattanut edistää eturauhassyövän kehitykseen ja ehkä laimentaa suotuisaa vaikutusta metformiinin. Itse asiassa, yksi kohorttitutkimus raportoitu mitään hyötyä metformiinia kannalta biokemiallisten toistumisen määrä jälkeen eturauhasen diabeetikoilla [34]. Nonsignificant yhdistettyjen RR rintasyövän voi olla seurausta monimuotoisuuden sekoitin säädöt ja seuranta aikoja: jotkin analyysit eivät täysin mukautettu riskitekijöitä, kuten vaihdevuodet asema, ja yksi tutkimus ehdotti, että vain pitkäaikainen altistus metformiini pienentää riskiä rintasyövän [51]. Se, että yksi alustava tutkimus ehdotti lupaava metformiinin vaikutusten patologisen täydelliset vastaukset neoadjuvanttikemoterapian diabeetikoilla, joilla on rintasyöpä [87] voivat viitata mahdollisuuteen, että metformiini yksinkertaisesti täydennetty tehoa kemoterapiaa rintasyövän [18], [86 ]. Yksityiskohtaisemmat selvitykset vuorovaikutusta syövän synnyn ja metformiinin, ja arvioida sen vaikutus nondiabetic ihmiset innokkaasti.

Rajoitukset

analyysi on tulkittava yhteydessä seuraavia rajoituksia. Ensinnäkin suhde ei välttämättä ole kausaalinen, etenkin havainnointitutkimukset [80], koska mahdollisten häiritsevien tekijöiden ja harhojen, joita ei ole täysin mukautettu tässä tutkimuksessa: joitakin riskitekijöitä kuten tupakointi, alkoholin käyttö, ja hyperglykemia ei määritetty useissa tutkimuksissa, jotka on saattanut tehdä tuloksiin vähemmän pätevä. Harvat tutkimukset osoittivat annos-vaste tukea biologiseen uskottavuuteen. Sekoittavia käsittelemällä merkinnällä [98], joka on voitu minimoi käyttämällä taipumuksesta-pisteet matching analyysi, saattaa yliarvioida vaikutus metformiinin: läsnäolo tällaisten ennestään jokin kuten ikä ja maksasairaus vastaista metformiinin tavoista ja siten, metformiinin käyttäjiä voi olla yleensä nuorempia ja alemmilla syöpäriski kuin niissä vertailuryhmässä ryhmissä. Vain muutama havainnointitutkimukset analysoitu ajalliset siten protopathic bias (eli aikaisin syöpä johtavat epävakaa diabetes ja hyperglykemia, jossa siirtyvän potilaan diabeteksen hoidossa) [15] voi pysyvät kohtuullisina. Itse asiassa, yksittäiset ja yhdistetyt arvioiden RCT olivat neutraaleja; arvioissa verrataan muiden lääkkeiden olivat neutraaleja, samoin. Kaikista näistä rajoituksista kuitenkin havainnointitutkimukset antavat hyvän saatavilla todisteita mahdollinen hoito vaikutuksista /haittoja ja yleistä yhdistettyä arvioiden oli vankka. Lisäksi todisteet on kertynyt tukemaan syy, sekä kliinisesti että biokemiallisesti, kuten edellä. Toiseksi on myös tärkeää ymmärtää, että populaatiot tutkimukset olivat heterogeenisiä, todennäköisesti siksi monimuotoisuuden tutkimuksen malleja ja etnisten ryhmien, ja että herkkyys kunkin paikkasidonnainen syövän metformiinin voi vaihdella. Puute standardoitujen hoito-protokollaa että kuvailevat tutkimukset saattavat selittää havaitun yhteenliittymien mahdollisuutta, että muut diabetes hoidot voivat lisätä syöpäriskiä voivat aiheuttaa yliarviointiin vaikutusta metformiinin. Puute standardoitu diagnosointiin syöpä on saattanut aiheuttaa havaitseminen bias joissakin tapauksissa. Vaikka nämä rajoitukset, analyysimme tukee onkogeenisia turvallisuutta metformiinin ja sen pitäisi antaa lääkärit ylimääräinen kannustin kiinnittää integroituja kliinistä huomiota ja valottaa monimutkaiset vuorovaikutukset diabeteksen hoitoon ja syövän.

Johtopäätökset

meidän meta-analyysi suosii onkogeenisiä hyötyä metformiinin diabeetikoilla. Kuitenkin havainnointitutkimukset olivat kohtalaisen heterogeeninen ja puolueellinen, ja RCT ei havaittu merkittäviä muutoksia. Meidän havainnot korostavat tarvetta pitkän aikavälin satunnaistettu mahdollisille tutkimuksia, jotka vahvistavat tämän mahdollisen hyödyn.

tukeminen Information

Kuva S1.

Funnel juoni mukana tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033411.s001

(TIFF) B Taulukko S1.

Study ominaisuudet.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033411.s002

(DOC) B Taulukko S2.