PLoS ONE: Cancer Cell Growth differentiaalidekoodataan Vaikuttavat konstitutiivinen aktivointi Nrf2 mukaan KEAP1 Poisto ja farmakologinen aktivointi Nrf2 jota Synthetic triterpenoid, RTA 405
tiivistelmä
Synteettiset triterpenoids hapettumisen tulehdus modulaattorit (tavoitteet), joilla on laaja syövän vastaista aktiivisuutta. Tavoitteet sitoutuvat KEAP1 ja estää sen kyky edistää Nrf2 hajoamista. Tämän seurauksena Nrf2 lisää geenien transkriptiota, joka palauttaa redox tasapainoa ja vähentää tulehdusta. Tavoitteet estää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden lisäämällä Nrf2 aktiivisuus kasvaimen mikroympäristössä ja moduloimalla onkogeenisten signalointireittien, kuten NF-KB: n, kasvainsoluissa. Kertyvät todisteet osoittavat, että KEAP1 menetys tai mutaation, joka aiheuttaa korkeita jatkuvan Nrf2 aktiivisuuden-voivat edistää syövän kasvua ja lisäävät chemoresistance. Menetys KEAP1 myös lisää tasoja muiden onkogeenisten proteiinien, mukaan lukien IKKβ ja BCL2. Näennäinen selviytymisen etu, joidenkin kasvainsolujen menetys toiminnallisen KEAP1 herättää kysymyksen, onko farmakologinen esto KEAP1 voisi edistää kasvaimen kasvua. Ongelman ratkaisemiseksi, olemme tunnettu pohjapinta tasoilla KEAP1 ja Nrf2 paneelissa ihmisen tuumorisolulinjoja ja profiloitu toimintaa AIM, RTA 405. Huomasimme, että kasvainsolulinjoissa alhainen tai mutantti KEAP1 ja
Keap1
– /-
hiiren sikiön fibroblasteja, useita KEAP1 tavoitteita kuten Nrf2, IKKβ, ja BCL2 olivat koholla.
Keap1
– /- hiiren alkion fibroblasteja oli myös korkeampi leviämisen ja pesäkkeen muodostumista kuin niiden villityypin kollegansa. Soluissa, joissa on funktionaalisia KEAP1, RTA 405 lisääntynyt Nrf2 tasoa, mutta ei IKKβ tai BCL2 tasoja, eikä se lisännyt solujen lisääntymisen tai selviytymistä. Lisäksi RTA 405 estivät kasvun pitoisuudet vastaavat soluissa erilaisilla pohjapinta Nrf2 aktiivisuustasoa ja soluissa villityypin tai mutantti
KRAS
. Lopuksi, esikäsittely RTA 405 ei suojannut kasvainsolujen doksorubisiinille tai sisplatiini-välitteistä kasvun esto. Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että farmakologinen aktivaatio Nrf2 jonka tavoitteena on eri geneettinen aktivointi ja ei tarjoa kasvua tai selviytymistä etu kasvainsoluihin.
Citation: Probst BL, McCauley L, Trevino I Wigleyn WC, Ferguson DA (2015) Cancer Cell Growth differentiaalidekoodataan Vaikuttavat konstitutiivinen aktivointi Nrf2 mukaan KEAP1 poisto ja farmakologinen aktivointi Nrf2 jota Synthetic triterpenoid, RTA 405. PLoS ONE 10 (8): e0135257. doi: 10,1371 /journal.pone.0135257
Editor: Irina V. Lebedeva, Columbia University, Yhdysvallat