Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Vialliset solujen kuljetus prosessit voivat johtaa poikkeavaan kertymiseen hivenaineita, rauta, pienet molekyylit ja hormoneja solussa, mikä puolestaan ​​voi edistää muodostumista reaktiivisia happiradikaaleja, edistää DNA-vaurioita ja poikkeava ilmaisu keskeisten sääntelyn syöpä geenit. Koska DNA-vaurioita ja hallitsematon leviäminen ovat tunnusmerkkejä syövän, kuten epiteelin munasarjasyöpä (EOC), me arveltu, että perinnöllinen vaihtelu solun liikenteen geenit vaikuttaa EOC riskiä.

Methods

Yhteensä DNA-näytteet saatiin 14525 tapauksessa henkilöillä, joilla invasiivisia EOC ja 23447 säätimet 43 sivustoja Munasarjojen Cancer Association Consortium (OCAC). Kaksisataa seitsemänkymmentäyhdeksän SNP, joka edustaa 131 geenit, genotyypattiin käyttäen Illumina Infinium IValitse BeadChip osana Collaborative onkologisen Gene-ympäristössä Study (myytyjen). SNP analyysit tehtiin käyttäen ehdoton logistista regressiota alle log-lisäainetta malli, ja FDR q 0,2 sovellettiin säätää useita vertailuja.

Tulokset

Merkittävin todisteita yhdistyksen kaikki invasiivisia syöpiä yhdistettiin ja vaativalle alatyyppi havaittiin SNP rs17216603 rauta- kuljettajan geeni

HEPH

(invasiivisia: OR = 0,85, P = 0,00026; serous: OR = 0,81, P = 0.00020); Tämä SNP liittyi myös raja /matala pahanlaatuinen potentiaali (LMP) kasvaimet (P = 0,021). Muita geenejä merkitsevästi yhteydessä EOC histologinen alatyyppi (p 0,05) sisälsi

UGT1A

(endomet-),

SLC25A45

(mucinous),

SLC39A11

(matala pahanlaatuinen potentiaalia), ja

SERPINA7

(kirkas cell carcinoma). Lisäksi 1785 SNP kuusi geeniä (

HEPH

,

MGST1

,

SERPINA

,

SLC25A45

,

SLC39A11

ja

UGT1A

) on imputoimaan 1000 Genomes Project ja tutkittiin yhdessä INV EOC valkoiseksi Euroopan aiheista. Merkittävin laskennallinen SNP rs117729793 vuonna

SLC39A11

(per alleeli, OR = 2,55, 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4).

Johtopäätös

Nämä tulokset, syntyy suuri kohortti naisia, paljasti assosiaatioita perinyt solun liikenne geenivarianttien ja riski EOC histologisen alatyyppejä.

Citation: Chornokur G, Lin HY, Tyrer JP, Lawrenson K Dennis J, Amankwah EK, et al. (2015) Yhteinen geneettistä vaihtelua Cellular liikenne- Geenit ja epiteelikasvaimet munasarjasyöpä (EOC) Risk. PLoS ONE 10 (6): e0128106. doi: 10,1371 /journal.pone.0128106

Editor: Irina U. Agoulnik, Florida International University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: toukokuu 28, 2014; Hyväksytty: 22 huhtikuu 2015; Julkaistu: 19 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Chornokur et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: tieteellinen kehitys ja rahoitusta tämän projektin rahoitettiin seuraavasti: NIH R01 CA-1491429 (Phelan PI); US National Cancer Institute (R01-CA076016); hampaat hanke rahoitetaan Euroopan komission seitsemännen puiteohjelman avustuksen (sopimus numero 223175 TERVEYS F2 2009-223175); Genetic Yhdistykset ja mekanismit onkologian (GAME-ON) a NCI Cancer Post-GWAS Initiative (U19-CA148112); munasarjasyöpä Association Consortium tukee avustusta Munasarjojen Cancer Research Fund ansiosta lahjoituksia perheen ja ystävien Kathryn Sladek Smith (PPD /RPCI.07). Tutkija-erityisrahoitusta: GCT tukee National Health ja Medical Research Council; BK omistaa ACS Early Detection Professuuri (SIOP — 06 — 258 — 01 — COUN); LEK tukee Kanadan Institute of Health Research New tutkija Award (MSH — 87734). AWL tuetaan NIEHS T32 koulutus avustus (T32ES013678). Rahoitus sisältyi tutkimuksia: rahoitus osatekijän tutkimuksista saatiin Kalifornian Cancer Research Program (00 — 01389V — 20170, N01 — CN25403, 2II0200); Kanadan Institutes of Health Research (MOP — 86727); Cancer Australia; Syöpä neuvoston Victoria; Syöpä neuvoston Queensland; Syöpä neuvosto New South Wales; Syöpä neuvoston South Australia; Syöpä neuvoston Tasmania; Cancer Foundation of Western Australia; Cancer Institute of New Jersey; Cancer Research UK (C490 /A6187, C490 /A10119, C490 /A10124); Tanskan Cancer Society (94 — 222 — 52); ELAN Program yliopiston Erlangen — Nürnbergin; Eve Appeal; Helsingin yliopistollisen keskussairaalan Research Fund; Helse Vest; Norja Cancer Society; Norja Research Council; munasarjojen Cancer Research Fund; Nationaal Kankerplan Belgia; Grant — in — Tuet kolmannen Term Comprehensive 10 — Year strategia Cancer Control terveysministeriön työ- ja hyvinvoinnin Japani; lamppu; S Milken Foundation; Puolan tiede- ja Higher Education (4 PO5C 028 14, 2 PO5A 068 27); Roswell Park Cancer Institute Alliance Foundation; US National Cancer Institute (K07 — CA095666, K07 — CA143047, K22 — CA138563, N01 — CN55424, N01 — PC67001, N01 — PC067010, N01 — PC035137, P01- –CA017054, P01 — CA087696, P30 — CA072720, P50 — CA105009, P50-CA136393, R01 — CA014089, R01 — CA016056, R01 — CA017054, R01 — CA049449, R01 — CA050385, R01 — CA054419, R01 — CA058598, R01 — CA058860, R01 — CA061107, R01 — CA061132, R01 — CA067262, R01 — CA071766, R01- –CA074850, R01 — CA080742, R01 — CA080978, R01 — CA083918, R01 — CA087538, R01 — CA092044, R01 — 095023, R01 — CA122443, R01 — CA112523, R01 — CA114343, R01 — CA126841, R01 — CA136924, R03 — CA113148, R03 — CA115195, U01 — CA069417, U01 — CA071966 ja Intramural tutkimusvaroja); US Army Medical Research ja Material Command (DAMD17 — 01 — 1 — 0729, DAMD17 — 02 — 1 — 0666, DAMD17 — 02 — 1 — 0669 , W81XWH — 07 — 0449, W81XWH — 10 — 1 — 02802); Yhdysvaltain Public Health Service (PSA — 042205); National Health ja Medical Research Council of Australia (199600 ja 400281); Saksan liittovaltion opetus- ja tutkimusministeriö Saksan ohjelman Kliinisen Biomedical Research (01GB 9401); valtion Baden — Württembergin kautta lääketieteellisen tiedekunnan yliopiston Ulm (P.685); Minnesota munasarjasyöpä Alliance; Mayo Foundation; Fred C. ja Katherine B. Andersen Foundation; Lon V. Smith Foundation (LVS — 39420); Oak Foundation; OHSU Foundation; Mermaid I hankkeen Rudolf — Bartling Foundation; Britannian National Institute for Health Research Biomedical Research Centres yliopistossa Cambridge, Imperial College London, University College Hospital ”Womens Health Theme” ja Royal Marsden Hospital; WorkSafeBC 14.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole

Johdanto

epiteelikasvaimet munasarjasyöpäpotilailla (EOC) on toiseksi yleisin gynekologisten maligniteetti ja johtava syy gynekologiset syöpään liittyvän kuolleisuuden Yhdysvalloissa ja muissa kehittyneissä maissa [1]. Alkuvaiheen EOC mukana epämääräinen, epäspesifisiä oireita ja on vaikea havaita. Toistaiseksi ei EOC seulontaan tai varhaiseen havaitsemiseen strategiat ovat osoittautuneet hyödyllisiksi väestössä [2]. Tämän seurauksena noin 60% tapauksista diagnosoidaan vaiheissa (III-IV), 5-vuoden eloonjääneiden kokonaismäärästä on vähemmän kuin 20% [3]. Näiden synkkä tilastojen parempi ymmärtäminen etiologiassa EOC on kriittinen vähentämiseen liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus.

Riittämätön tietoa genetiikan ja biologisen etiologia EOC on rajoittanut kykyä havaita ja hoitaa tätä tautia tehokkaasti. Häiriöt solujen liikenteen, johtaa epätavallisen korkeat hivenaineita (rautaa, sinkkiä ja kuparia), hormonit ja pieniä molekyylejä, jotka vaikuttavat ilmaus keskeisten sääntelyn geenejä. Poikkeava ilmentyminen transmembraanisen liikenteen geenejä on liittynyt lisääntynyt riski sekä aggressiivisuus, useita syöpiä, kuten rinta- [4-7], eturauhas- [8], maksa [9], peräsuolen ja paksusuolen [10-12], kilpirauhasen [13] ja neuroblastooma [14]. Rauta on välttämätön erytropoieesia [15] ja mitokondrioissa toimivasta Hengitysketjun joissa sillä on keskeinen rooli elektronien kuljetusta, muodossa rauta-rikki klustereiden tai Hemi-keskuksia [16]. Kuitenkin, ylimäärä rauta ja kupari on raportoitu muodostumisen edistämiseksi reaktiivisten hapen lajien (ROS), jotka vahingoittavat solun DNA: ta ja tuki syövän kasvua [17]. Vetyperoksidin sivutuotteena mitokondrion hengitysketjun, voivat reagoida rautaa tai kuparia ja muodostavat hydroksyyliradikaaleja, jotka ovat erittäin reaktiivisia, ja vahingollista genomiin [18]. Yhdenmukaisesti näiden tietojen kuljetukseen kolme runsain siirtymämetalleja ihmisillä-rauta, sinkki ja kupari-on yhdistetty etiologia peräsuolen ja maksasyövän [9,19] ja eturauhassyövän [20].

huolimatta yhä enemmän näyttöä siitä solujen liikenne prosessit vaikuttavat syöpäriskiin, yhdistys ituradan geneettisen vaihtelun solun liikenteen geenien ja EOC riski ei ole hyvin tutkittu. Koska histologisia alatyyppejä EOC eroavat kliinisen käyttäytymistä ja biologinen ja geneettinen alkuperä [21], me arveltu, että yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) solujen kuljetuksen geenit liittyvät EOC riskejä ja vaihtelevat histopatologisesti. Tutkimuksessa selvitettiin yhdistyksen 279 SNP 131 solun liikenteen geenejä ja EOC riski kansainvälisessä yhteistyössä, johon kuului 18174 tapauksessa ja 26134 verrokkien.

Materiaalit ja menetelmät

Näytteet ja menettely

löytö joukko sisältyvät DNA-näytteet 3761 EOC tapauksessa aiheita ja 2722 verrokeilla kahteen munasarjasyövän Genome Wide Association Studies (GWAS) Pohjois-Amerikassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa (UK). Tiedot näistä tutkimuksista on aiemmin julkaistu [22]. Lyhyesti, Pohjois-Amerikan tutkimus koostui neljästä tapausverrokkitutkimukset genotyyppi käyttäen Illumina 610-quad BeadChip Array (1814 tapaus aiheita ja 1867 verrokeilla) sekä yhden tapauskontrollitutkimuksessa genotyyppi on Illumina 317K ja 370k taulukot (133 tapauksessa kohteet ja 142 verrokkien). Yhdistyneen kuningaskunnan Tutkimus koostui neljästä tapauksessa vain tutkimuksia genotyyppi on Illumina 610-quad BeadChip Array ja kaksi yhteistä valvontaa sarjaa genotyyppi on Illumina 550k array (1814 tapaus aiheita ja 713 verrokkien).

Toisinnuspalvelua Näyte koostui DNA-näytteet 14525 naisten invasiivisia EOC ja 23447 ohjaus naisten Euroopan syntyperä 43 sivustoja Munasarjojen Cancer Association Consortium (OCAC). Näytteet ylimääräinen 1747 osallistujien kasvaimia alhaisen pahanlaatuistumisriskin analysoitiin myös. Tiedot Näytteen QC annetaan Pharoah et al., [22]. Tämä replikointi setti sisältää 89 SER tapauksissa ja 200 valvontaa Afrikkalainen syntyperä, ja 249 SER tapauksissa ja 1574 tarkastuksia Aasian syntyperää.

Kaikki tutkimukseen liittyy ihmisen osallistujat ovat hyväksyneet kunkin tutkimuspaikan paikallisten Institutional Review Board (IRB) periaatteiden mukaisesti ilmaistu Helsingin julistus. Kirjallinen tietoinen suostumus saatiin kaikki osallistujat. Lupa käyttää tietojen tässä tutkimuksessa myönsi University of South Florida (IRB #: Pro00000249).

Gene ja SNP Selection

Gene (NCBI) [23], BioCarta [24], GenomeNet [25] ja muiden asiaankuuluvien geeni /reitin tietokantoja käytetään valitsemaan kandidaattigeeneihin sisällytettäväksi liikenteen reitin. Tarkemmin sanottuna haku tuotti 131 osallistuvien geenien kuljetukseen hivenaineiden ionit, hormonit ja pieniä molekyylejä. Yhteensä 5202 SNP valitun geenin identifioitiin Human-610 Quad BeadChip (Illumina). Ne SNP genotyypattiin neljässä munasarjasyöpä GWAS tutkimukset (US GWAS, UK GWAS, hampaat ja Mayo klinikalla). Lopullinen valinta liikenteen geenin SNP Genotyyppausanalyysiin replikaatioon vaiheessa ilmoitettiin mukaan alimman p-arvot (katkaista p 0,01 käytti) ranking vähäinen p-arvot yli neljä tuloksia löytö sarja: 1) North amerikkalainen kaikki histologialtaan, 2) Pohjois-Amerikan vakavien histologia, 3) yhdistetty GWAS meta-analyysi kaikkien histologialtaan, ja 4) yhdistetty GWAS meta-analyysin vakavasta histologia. Muita funktionaalisia SNP nämä geenit olivat mukana myös. Kaikkiaan 299 SNP: tä sisältyvästä myytyjen sirulle joista 279 SNP (131 geenit) kulunut QC (kuvattu yksityiskohtaisesti Pharoah et al., [22]).

Imputoinnilla Analyysit

Nämä analyysit perustuivat laskennallisen genotyyppejä neljästä munasarjasyöpä GWAS tutkimukset (US GWAS, UK GWAS, hampaat ja Mayo clinic), joissa on yhteensä 15398 invasiivisen EOC tapauksessa aiheita ja 30816 verrokeilla valkoiseksi Euroopan syntyperää. Kohdentaminen kunkin aineisto osaksi 1000 Genomes Project suoritettiin käyttäen IMPUTE2 ohjelmistojen [26]. Käytimme 1000 Genomes Project v3 ohjearvon valmiiksi vaiheistus dataa SHAPEIT [27].

Tilastollinen analyysi

löytö asettaa, Pohjois-Amerikan ja Britannian tutkimukset analysoitiin erikseen ja neljä tulokset: 1) Pohjois-Amerikan kaikkien histologialtaan, 2) Pohjois-Amerikan vakavien histologia, 3) yhdistetty GWAS meta-analyysi kaikkien histologialtaan, ja 4) yhdistetty GWAS meta-analyysi serous histologia suoritettiin. SNP analyysit suoritettiin käyttäen ehdoton logistista regressiota alle log-lisäainetta malli. Viimeiset kaksi analysoitiin käyttämällä kiinteiden vaikutusten meta-analyysi. Nämä analyysit tehtiin Plink [28] yhdistämällä tuloksia eri tutkimuksissa käyttämällä Mantel-Haenszel menetelmä [29].

replikointi asetettu, demografiset ja kliiniset ominaisuudet tapaus aiheista ja verrokeilla verrattiin käyttämällä t-testi jatkuvia muuttujia ja chi-neliö testi kategorisen muuttujia. Ehdoton logistista regressiota käytettiin arvioimaan assosiaatioita SNP ja munasarjasyövän riskiä. SNP mallinnettiin useita pieniä alleelien kuin järjestysluku muuttujat (log-lisäaine malli). Per-alleelin log kertoimet tunnusluvut ja niiden 95%: n luottamusväli arvioitiin. Kaikki analyysit tehtiin erikseen rotu ryhmät.

Jotta säätää väestölle alusrakenteen, mannertenvälinen syntyperä siirrettiin genotyypin taajuuksia Euroopan, Aasian ja Afrikkalainen populaatiot käyttämällä LAMP ohjelmistojen [30] Potilaat, joilla on yli 90 prosenttia Euroopan syntyperä määriteltiin Eurooppa; ne, joilla on yli 80 prosenttia Aasian ja Afrikkalainen syntyperä määriteltiin olevan Aasian ja Afrikkalainen, vastaavasti. Joukko 37000 linkittämättömien markkereita käytettiin suorittamaan pääasiallinen aineosa analyysi kussakin suurten asutuskeskusten alaryhmä [31] kantavassa useita pääkomponentit perustui taivutus asema pääkomponenttien kuvaruutukohdistimen juoni. Mallit Valkoisen-Euroopan kohteet oikaistiin tutkimuspaikka ja viiden ensimmäisen pääkomponentit. Sillä Afrikkalainen amerikkalainen (AA) ja Aasian (AS) koehenkilöistä, ensimmäinen ja viisi pääkomponenttien sisällytettiin malleja, vastaavasti.

Kartoitimme assosiaatiot ehdokas SNP ja riskien kaikkien invasiivisen EOC (INV ), kukin neljästä histologinen alatyyppi (vakavien (SER); endometroid (END), kirkas solu (CC) ja mucinous (MUC)), ja kasvaimet alhaisen pahanlaatuistumisriskin (LMP). Kertoimet suhde kunkin histologisen alatyypin arvioitiin vertaamalla tapauksissa kunkin alatyypin kaikkiin toimintoihin referenssinä. False löytö määrä (FDR) q-arvo haettiin säätämiseksi monimuuttujille [32]. Yhdistysten p-arvo 0,05 ja väärä löytö määrä (FDR) Q-arvo 0,20 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

imputointimenetelmien asetettu analyysit, meta-analyysi käyttämällä in-house ohjelma kirjoitettu C ++ toteutettiin yhdistämällä tuloksia eri tutkimuksissa. Kiinteä vaikutus meta-analyysiä käytettiin, jossa log ristitulosuhteen ollessa arvio kunkin tutkimuksen ja keskivirhe tämä arvio määritetään painotus. Jokaisen SNP vain tutkimukset voimassa arvioista SNP (ts r2 0,25) käytettiin meta-analyysin laskennan.

Tulokset

Sample ominaisuuksia kuvataan S1 taulukon . Kuten odotettua, merkittäviä eroja ei havaittu tapaus ja verrokeilla on EOC riskitekijöitä kuten ikä, suvussa munasarjasyöpä, ikä kuukautisten alkaessa, painoindeksi (BMI), historia ehkäisytablettien käytön, ja määrä koko ajan lasta (p -arvot 0,05). Osuus kasvainten SER (57,6%) oli suurempi kuin muihin alatyyppeihin (14,2% END, 7,1% CC, 6,5% MUC, ja 14,6% muita), mikä on tyypillistä valkoinen-Euroopan populaatiot.

Niistä 279 solun liikenteen SNP genotyyppi on replikointi asetettu, 81 SNP 48 geenit osoittivat nimellisesti merkitsevä (p 0,05) organisaatiot ainakin yhdellä histologinen alatyyppi (S2 taulukko). Invasiiviset syövät yhdistetty (INV), LMP ja neljän suurimman histologinen alatyyppi (SER [n = 8369]; END [n = 2067]; CC [n = 1,024], ja MUC [n = 943]) analysoitiin.

vahvin näyttö on yhdistyksen INV EOC havaittiin SNP rs17216603 rauta- kuljettajan geeni

HEPH

(OR = 0,85, 95% CI = 0,77-0,93, p = 2.55×10

-4, FDR q-arvo = 0,065), joka oli myös merkittävin SNP liittyy SER (P = 1.99×10

-4; 95% CI = 0,73-0,91, FDR q-arvo = 0,054), ja LMP alatyyppejä (P = 0,0206) (taulukko 1). Merkittävin yhdistyksen END EOC oli rs11563251 sisällä

UGT1A

geenin klusterin (OR = 0,82, 95% CI = +0,73-+0,92, P = 6.59×10

-4, FDR q-arvo = 0,177) . Vain nämä kaksi SNP liittyi q-arvojen 0,20. Merkittävin yhdistyksen MUC alatyypin oli rs681309, lähellä

SLC25A45

geeni (OR = 0,89, 95% CI = 0,81-0,97, p = 0,012). Tämä SNP liittyi myös END alatyypin (P = 0.0035) ja INV EOC (P = 0,029). Assosiaatio rs9908917, että intronin

SLC39A11

, havaittiin LMP tapauksissa (OR = 0,85, 95% CI = 0,77-,93, P = 3.9×10

-4). Tämä SNP liittyi myös SER alatyypin (P = 0,0123) ja INV EOC (P = 0,0144). SNP rs1804495 in

SERPINA7

liittyi SER, MUC, CC, INV ja LMP (P 0,05), mutta ei pääty (P 0,05).

Laskennalliset vaihtoehdot

yhteensä 1785 laskennallinen SNP kuusi geeniä (

HEPH

,

MGST1

,

SERPINA

,

SLC25A45

,

SLC39A11

ja

UGT1A

) tutkittiin yhdessä INV EOC valkoiseksi Euroopan vain otsikoista. Näistä 274 SNP havaittiin p-arvo 0,05 (S3 taulukko). Kaikissa kuusi geeniä, merkittävin laskennallinen SNP rs117729793 vuonna

SLC39A11

(per alleeli, OR = 2,55, 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4). Mielenkiintoista, 190 274 ​​(~ 70%) laskennalliset SNP p-arvojen 0.05 sijaitsivat tai lähellä

SLC39A11

.

Tulokset naisilla Afrikkalainen Amerikan (AA) ja Aasian (AS) etniseltä

Olemme suorittaneet alustavia analyysejä muiden etnisten ryhmien ja SER EOC. Neljätoista SNP osoitti merkittäviä yhdistysten AS ja AA naisia. Kuusi SNP AS naiset olivat merkittäviä myös valko-Euroopan naiset, verrattuna kaksi 14 SNP AA naisilla. Top SNP naisilla Aasian syntyperää (rs17216603 in

HEPH

) on jaettu valkoisen Euroopan naiset.

SLC25A45

rs681309 myös jaettu.

SERPINA7

rs1804495 oli rajatapaus merkitsevä (P = 0,0503), ehkäpä johtuen pieni otoskoko. Merkittävin yhdistys naisten AA syntyperää todettiin klo SNP rs6488840 lähellä mikrosomaalisten glutationi S-transferaasi 1 (

MGST1

) geeni. Tutkimuksessamme

MGST1

rs6488840 liittyi tilastollisesti merkitsevästi vähensi SER EOC riskiä naisilla AA syntyperää (OR = 0,55; p = 0,0035). Tämä SNP oli rajatapaus merkitystä naisten valko-Euroopan (OR = 0,95; p = 0,042), mutta ei Asian (P 0,05), syntyperä. Ryhmissä AS ja AA naiset, ei SNP oli FDR Q-arvo 0,20. Tulokset alkuun osumia poikki naisia ​​eri ancestries on esitetty taulukossa 2.

Keskustelu

kehittymistä ja etenemistä munasarjasyövän liittyy poikkeava solun aineenvaihduntaan [33]. Keskeistä solujen aineenvaihduntaa ovat kuljetusta hivenaineiden ja hormonien avulla solu- ja ydinvoiman kalvot. Tässä tutkimuksessa pyrittiin selvittämään, onko ituradan SNP solun liikenteen geenit liittyvät EOC riski ja histopatologiselle alatyyppi. Havaitsimme nimellinen yhdistysten (P 0,05), jossa 81 SNP ja EOC riski ainakin yksi histopatologisia alatyyppejä (S3 taulukko). Yhdistykset havaittiin kanssa rs17216603 in

HEPH

ja SER, INV ja LMP alaryhmien sekä SER ja INV tapauksissa naisilla valkoisen Euroopan ja Aasian ancestries. Hephaestin (

HEPH

) geeni koodaa transmembraanisen kupari riippuva ferroxidase (HEPH proteiini) vastaa ravinnon raudan kuljetusta suolen enterosyytit verenkiertoon [34-36].

HEPH

katalysoi rauta (F

2 +) rauta uudelleenhapetukseen sen rauta (F

3 +) tila [37-38], että voidaan hyödyntää elin. Rooli raudan homeostaasin syövän etenemisessä on vielä täysin ymmärretä; kuitenkin köyhtyminen rautavarastojen soluissa indusoi solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin, rajoittaa DNA-synteesin nopeus, ja alas-säätelee ilmentymistä eri potentiaalisesti karsinogeenisia kinaasien kuten sykliinejä ja sykliiniriippuvaisten kinaasien [39]. Lisäksi rauta on tunnettua helpottaa sukupolven mutageeninen reaktiivisten happilajien (ROS), joka voi kuljettaa syövän kehittymisen ja etenemisen [40], kuten on havaittu paksusuolen syövän [41].

In silico

analyysi

HEPH

rs17216603 yhdistämällä tulokset Snpnexus, SNPinfo ja Annovar [42-44] osoitti, että tämä muunnos johtaa vaihdosta alaniini tähteessä 598 kanssa Treoniini ja voi johtaa vähentäviä tai

HEPH

toiminto. Toiminnalliset analyysit tämän SNP ja geeni tarvitaan selvittämään vaikutusta tämän toteamuksen. Ei ollut näyttöä MAF heterogeenisyys koska MAF valikoiman rs17216603 kaikissa tutkimuksissa on 2-5%. Tämä SNP oli merkitsevästi yhteydessä Invasiivinen EOC riskiä naisilla valkoisen eurooppalaista syntyperää (P = 0,0003) ja yhdistetyt tulokset (kuvio 1).

neliöt edustavat arviolta per-alleelin kerroinsuhde (OR) kutakin tutkimus. Viivat osoittavat 95%: n luottamusväli. Diamond edustaa OR arvioon ja luotettavuusrajat. Invasiivinen EOC riskiä naisilla valkoisen eurooppalaista syntyperää vain; MAF kontrolleissa.

SNP rs9908917 sijoittuu introni

SLC39A11

geeni, ja liittyi SER, kaikki INV ja LMP EOC. Lisäksi, on 1785 SNP kuusi geeniä (

HEPH

,

MGST1

,

SERPINA

,

SLC25A45

,

SLC39A11

ja

UGT1A

) imputoimaan 1000 Genomes Project ja tutkittiin yhdessä INV EOC valkoiseksi Euroopan aiheista merkittävin laskennallinen SNP oli rs117729793 in

SLC39A11

(per alleeli, OR = 2,55 , 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4). The Cancer Genome Atlas (TCGA) tietoja [45], ilmentyminen

SLC39A11

oli merkittävästi korkeampi munasarjojen kasvaimia verrattuna normaalien kudosten (P = 9.99×10

-8). Yhdessä nämä tiedot korosta mahdollinen rooli tämän geenin EOC synnyssä. Liuenneen aineen kantaja perheen 39, jäsen 11 (

SLC39A11

) on heikosti tutkittu geeni perheeseen kuuluvan metallin ionin kuljettajat.

SLC39A11

voi toimia sinkki-virtaa transporter, vaikka tarkkaa toimintoja A11-geenin ei vielä ole kokeellisesti vahvistettu [46]. Muut jäsenet

SLC39

perheen liikenne metalli-ionit, kuten rauta, kupari, kadmium ja mangaanin [47].

SNP rs681309, intergeenisessä alueella lähellä

SLC25A45

, osoitti merkitseviä kaikkien INV, MUC, ja END ja oli merkittävin SNP joukossa MUC alatyyppi. Liuenneen aineen kantaja perhe 25 (mitokondrion harjoittaja; adeniini nukleotidin translocator), jäsen 45 (

SLC25A45

) kuuluu perheeseen kalvon proteiineja, jotka katalysoivat kuljetusta liuenneiden aineiden poikki sisemmän mitokondriokalvon [48]. Kun substraatteja

SLC25

perheen kantajia ovat ADP /ATP: tä, aminohapot, malaatti, ornitiini, ja Sitrulliini [49], pääasiallinen substraatti (t)

SLC23A45

ei ole vielä tunnettu siitä, [50], vaikka sekvenssin samankaltaisuus

SLC25A29

viittaa siihen, että tämä proteiini voi olla mukana kuljetukseen pitkäketjuisten rasvahappojen kuten palmitoyylikarnitiini ja acylcarnitine [51].

SLC25A45

ilmaistaan ​​luurankolihaksessa, suoli, aivot, ja kiveksissä ja vaimentua aikana munasarjojen syövän etenemisessä [50]. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että lisätutkimuksia ovat perusteltuja roolista

SLC25A4

erityisesti sekä mitokondrioiden yleensä, EOC verestä.

SNP, rs1804495 vuonna

SERPINA7

liittyi kaikkien INV, SER, MUC, CC ja LMP alatyyppejä, ja oli kaikkein tilastollisesti merkitsevä assosiaatio joukossa CC alatyyppi. Serpin peptidaasi-inhibiittori, haaran A (alfa-1 antiproteinase, antitrypsiini), jäsen 7 (

SERPINA7

), joka tunnetaan myös nimellä tyroksiinia sitova globuliini (TBG), on proteiini, joka sitoo kilpirauhashormonien tyroksiinia (T4) ja 3,5,3′-trijodityroniinin (T3) liikkeessä [52]. Lukuisat mutaatiot

SERPINA7

on tunnistettu [53-54], joka johtaa osittain tai kokonaan poissa TBG toiminto. Tunnusmerkki TBG puutos on poikkeuksellisen alhainen T3 ja T4 yhdistettynä normaali kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) arvot [55]. Erityinen rooli

SERPINA7

syövän etiologiassa ei ole vahvistettu; kuitenkin, kilpirauhashormonit voidaan tukea syövän kasvua [56]. Siten on mahdollista, että muuntunut TBG tuotanto monien vuosien voi mukauttaa kasvun alkuvaiheen munasarjasyöpäsoluja. Indeksi SNP, rs1804495, on koodaus, mutta tuloksena missense muutos ennustetaan olevan neutraali vaikutus proteiinin toimintaan, mikä viittaa siihen, linkitetty variantti voi olla syy-alleelin tässä lokuksessa. Toteamme, että meidän analyyseissä, rs1804495 antaa tuotteelle tilastollisesti merkitsevästi lisääntynyt riski LMP, INV, SER ja CC, mutta laski riskiä mucinous EOC. Tämä havainto korostaa havainnot aikaisemmin julkaistuista tutkimuksista, jotka paljastavat eroja MUC ja muiden EOCs [57-59].

Merkittävin yhdistys keskuudessa END alatyypin oli kanssa

UGT1A1-

rs11563251. UDP glukuronosyylitransferaasin 1 perhe polypeptidi- Klusteri (

UGT1A

) edustaa monimutkainen lokus, joka koodaa yhdeksän ihmisen UDP-glukuronosyylitransferaaseja. UDP-glukuronosyylitransferaasin (

UGT

) entsyymien paikallistettu solulimakalvostoon (ER) ja katalysoivat glukuronidaatiota, joka on mukana poistamiseen bilirubiini, steroidit, sappihapot, myrkylliset ravinnon komponentteja, ja useita lääkkeitä, mukaan lukien morfiini, ja irinotekaanin [60-61]. Geneettinen vaihtelu

UGT1A1-

osallistuu perinnöllisen sairauden bilirubiini aineenvaihdunnan kuten Crigler-Najjar-oireyhtymä, joka ilmenee täydellinen puuttuminen (tyyppi 1) tai vähentynyt (tyypit 2-3) bilirubiinin glukuronidaatiota Tuloksena heikentynyt bilirubiinin erittyminen . Aiemmin

UGT1A7 * 3

alleelin näytteillä vaatimattomasti merkittävää yhteyttä kolorektaalisyöpä (OR = 2,39; p = 0,02) [57], keuhkosyöpä [62], kohdun limakalvon syöpä [63] ja haimasyöpä (OR = 1,98;

P

= 0,003) [64], jolla on erityisen vahva yhdistys tupakoitsijoille haimakarsinooma- jotka olivat nuorempia kuin 55 vuotta (OR = 4,7;

P

= 0,0009), mikä viittaa suuruus havaittujen yhdistysten voidaan muuttaa ympäristön vuorovaikutusta. Down-regulation

UGT1A

näyttää olevan varhainen tapahtuma karsinogeneesissä [65]; oletetaan, että konstitutiivinen ilmentyminen

UGT1A

perheen geenien normaalin limakalvon suojaa elimiä karsinogeenien julkaistiin virtsarakon tai imeytyy ravinnosta paksusuolessa. Rs11563251 variantti sijoittuu 3’UTR

UGT1A1-

, –

A6

ja-

A10

geenejä, ja niin voisi järkevästi vaikuttaa RNA vakautta näiden selostukset. Vaihtoehtoisesti, koska tämä SNP sijaitsee myös intronisekvenssien muiden

UGT1A

geenit, tämän SNP voisi mahdollisesti olla mukana

cis

-regulation ilmentymisen yhden tai useamman geenin tässä ryhmässä.

tässä tutkimuksessa suoritettiin alustavia analyyseja AS ja AA aiheita. Kuitenkin voima havaita yhdistysten naisilla ei-eurooppalaisten ancestries rajoittui vuoksi pienen otoksen koosta ja vain SER alatyypin EOC tutkittiin riskien yhdistyksiä. Top SNP AS syntyperä ryhmä (rs17216603 in

HEPH

ja rs1552846 in

SLC39A11

) olivat myös merkittäviä valkoiseksi Euroopan naiset. Naisten AA syntyperää, merkittävin SNP rs6488840 (P = 0,0035) oli lähellä mikrosomaalisten glutationi-S-transferaasin 1 (

MGST1

) geeni, joka koodaa proteiinia, joka katalysoi konjugointi glutationin elektrofiilejä ja vähentäminen lipidivetyperoksidien. Tämä proteiini on lokalisoitu Endoplasmakalvosto ja ulomman mitokondrion kalvon, jossa sen uskotaan suojella näitä membraaneja oksidatiivista stressiä. Tuote Tämän geenin osallistuu solujen suojautua myrkyllisiä, syöpää, ja farmakologisesti aktiivinen elektrofiilisen yhdisteiden [66].

MGST1

yli-ilmentyminen on osoitettu erilaisissa syövissä (esim eturauhassyöpä ja keuhkosyöpä [67-68]) ja on liittynyt korkea metastaattista potentiaalia ja chemoresistance [69].

MGST1

runsaana ilmaistaan ​​EOC ensisijainen kasvaimia, metastaaseja ja nestepurkaumat [66]. Muita merkittäviä SNP naisilla AA syntyperää ovat erilaiset jäsenet SLC39 perhe:

SLC39A11

(rs9905659 ja rs16977431) ja

SLC39A8

(rs233807).

Suurin vahvuus Tutkimuksemme on suuri otoskoko valkoisen Euroopan naiset että sellainen riittävä tilastollinen voima havaita vaatimaton riskin eroja. Heikkoudet sisältävät kuitenkin puute toiminnallista tai aineenvaihduntatutkimuksia perustaa biologista merkitystä havaitun yhdistysten. Toinen heikkous on pieni otoskoko AA ja naisina. Osuus geneettisten ja /tai biologisia eroja EOC eri etnisten ryhmien välillä on epäselvä. Koska munasarjasyöpää terveys eroavuuksia pitkin koko jatkumoa taudin maailmanlaajuisesti ja Yhdysvalloissa [70], tämä aihe on epäilemättä tärkeä ja ansaitsee oman asiaa koskevat tutkimukset.

Yhteenvetona, olemme havaitsi, että geneettinen vaihtelu transmembraani- liikenteen geenit näyttävät liittyvän EOC riski politiikan eri histologisia alatyyppejä (taulukko 1). Nämä tiedot viittaavat siihen, että häiriöt solujen liikenne (hivenaineet, hormonit ja pienet molekyylit) voi olla rooleja EOC synnyssä.