Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Tämä tutkimus kvantitatiivisesti yhteenveto julkaistiin Kun arvioidaan kliinistä ja ennustetekijöiden merkityksen neljä osallistuvien proteiinien hypoksia-indusoituva tekijä-1 (HIF-1α) sääntely etäpesäkkeiden cascade.

Methods

haut suoritettiin käyttäen MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library ja Kiinan biolääketieteen tietokantoihin ilman kieltä rajoituksia. Tutkimukset yhdistettiin ja joko tiivistelmän riskisuhde (RR) tai kerroinsuhde (OR) laskettiin. Mahdollisia lähteitä heterogeenisyys etsittiin ulos

kautta

alaryhmä ja herkkyysanalyysit ja julkaisu bias suoritettiin myös.

Tulokset

Seitsemäntoista tutkimuksissa arvioitiin HIF-1α, 20 tutkimuksissa arvioitiin fosfataasi ja tensin homologi (PTEN), 20 tutkimukset arvioitu surviviinia ja 16 tutkimukset arvioitiin CD44v6. Tuloksemme osoittivat, että lisääntynyt HIF-1α ilmentyminen liittyi huono 5 vuoden kokonaiselinaikaa (RR = 1,508; 95%: n luottamusväli (CI) 1,318-1,725; P 0,001). Vähentynyt eloonjääminen runsaasti vaikutteita kehittynyt syövän leviämisen (OR = 3,050; 95% CI 2,067-4,501; P 0,001), imusolmuke etäpesäke (1415 potilasta, OR = 3,486, 95% CI 2,737-4,440; P 0,001), kaukainen etäpesäkkeiden (OR = 6,635; 95% CI +1,855-23,738; P = 0,004), verisuonten invaasio (OR = 2,368; 95% CI 1,725-3,252; P 0,001), erilaistamattomuuden (OR = 2,112; 95% CI 1,410-3,163; P 0,001), kasvaimen koko (OR = 1,921; 95% CI 1,395-2,647; P 0,001), ja suurempi TNM (OR = 2,762; 95% CI 1,941-3,942; P 0,001). Samoin poikkeava ilmentymä PTEN, CD44v6, ja Surviviinispesifisiä havaittiin myös kasvaimia, jotka korreloivat huono OS. Korkeampi syrjäisimmillä alueilla Kuoleman 5 vuoden kohdalla oli 1,637 (95% CI = 1,452-1,845; P 0,001), 1,901 (95% CI = 1,432-2,525; P 0,001), ja 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; P 0,001), tässä järjestyksessä, jossa OR 2 tärkeimpien kerrostunut meta-analyysit kliiniset tekijät.

Johtopäätökset

havainnot osoittavat, että HIF-1α /PTEN /CD44v6 /surviviinia mitattuna immunohistokemiallisesti, voidaan käyttää ennustamaan ennustetta ja mahdollisuudet ja metastaasit Aasian potilailla, joilla on mahalaukun syöpä. Strategioiden kehittämistä vastaan ​​osajoukko proteiinien voisi johtaa uusia terapeuttisia lähestymistapoja.

Citation: Chen J, Li T, Liu Q, Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Clinical ja Prognostic merkitys HIF-1α, PTEN, CD44v6, ja Surviviinispesifisiä mahasyövän: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: 17 syyskuu 2013; Hyväksytty: 16 helmikuu 2014; Julkaistu: 19 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukee avustuksia National Natural Science Foundation of China (81260339 ja 81301886) ja perustutkimus varat Ningxia Medical University (XT2012009 ja XQ2012014). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahasyöpä on yksi aggressiivinen kasvaimet ja taipumus liittyä vatsakalvon levittämiseen, imusolmuke etäpesäke, ja hematogenous etäpesäke. Vaikka viimeaikaiset edistysaskeleet sen diagnosointiin ja hoitoon ovat tarjonneet kasvanut pitkäaikaisen potilaiden elinaikaa diagnosoitu varhaisessa vaiheessa mahalaukun syövän, ennuste edennyt syöpä pysyy synkkä, jossa on 5 vuoden pysyvyys on vain 10-15% [1], [2]. Suurin osa potilaista on pitkälle edennyt tauti kuolee komplikaatioiden aiheuttamien etäpesäkkeiden muttei primaarikasvaimen [3]. Äskettäin sarjan nopeutta rajoittavan vaiheita on ehdotettu kasvainsolujen tulla metastaattista [4]. Monivaiheinen prosessit koostuvat menetys soluadheesiota, paikallinen invaasio, liikkuvuuteen, angiogeneesi, intravasation, liikkeeseen, ekstravasaatio, itseohjautuva ja premetastatic kapealla, ja organotropic kolonisaatio tietyissä elimissä [5]. Siksi identifioida uusia markkereita keskeiset vaiheet etäpesäkkeiden auttaa ennustamaan toistumisen ja potilaiden elinaikaa alkuvaiheessa mahasyövän.

Hypoksia on raportoitu vaikuttaa suoraan monia kriittisiä näkökohtia syövän biologian, mukaan lukien angiogeneesi, epiteelin-mesenkymaalitransitioon, invaasio, etäpesäke, kantasolujen ylläpito, energia-aineenvaihduntaan, autokriinikasvutekijänä signalointi, ja tulenkestävät kohdennettua hoitomuotojen [6], [7]. Parhaiten karakterisoitu hypoksiavaste reitti on pääasiassa välittyy transkriptiotekijä, jota kutsutaan hypoksia-indusoituva factor-1 (HIF-1α) [8]. Tällä hetkellä määrä kohdegeenien, joita ohjataan HIF-1α, on suurempi kuin 1000 ja voidaan jakaa seuraaviin viiteen ryhmään: transkriptiotekijöitä ja histoni määritteet; matriisi hajoaminen entsyymit; reseptori, reseptoriin liittyvän kinaasien, ja kuljettajat; microRNA tavoitteet; ja solun adheesiomolekyylien ja kalvoproteiineja [9], [10]. Lisäksi rutiini vaihe 1 ja vaihe 4 kliiniset kokeet kohdistuvat HIF-1α-toiminto tai ilmaus on suoritettu, mukaan lukien pilotissa suun Topotecan hoitoon tulenkestävä kehittyneiden kiinteiden kasvaimet ilmentävät HIF-1α ja vaikutukset Dutasteridi on HIF- 1α ja endoteelikasvutekijä (VEGF) eturauhasessa (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672; https://clinicaltrials.gov/). Positiiviset tulokset näistä kliinisistä tutkimuksista ovat entisestään vahvistaneet kiinnostuksensa lääkekehityksen kohdistaminen HIF-1α signalointi.

Huolimatta kliinisen kehityksen anti-HIF-1α hoitoja, ennustetyöväline ja kliinistä arvoa HIF-1α yliekspressio mahalaukun syöpäsoluja jää epäselväksi. On tärkeää tutkia, onko kasvaimia, joissa HIF-1α on yli-ilmentynyt ovat yhteydessä alentuneeseen selviytymistä. Koska esiintyvyys ja kuolleisuus mahasyövän ovat erittäin korkeammat Itä- Aasian etenkin Kiinassa, Japanissa ja Koreassa, esitämme meta-analyysi arvioinnissa ennustetekijöiden vaikutus yhden osajoukon proteiinien HIF-1α signalointi mahasyövän potilaiden alaryhmässä eri mantereella. Toivomme, että meta-analyysit tarjoavat puitteet hypoksian sääntelyn etäpesäkkeiden Cascade ja edelleen paljastaa roolia hypoksia /HIF-1α-säännelty avain kohdegeenien ennusteeseen perustuvan eri vaiheiden etäpesäke. Tärkeintä on, analyysit geenien ilmentymisen profiilit ennusteeseen voivat johtaa kehitystä kliinisiä menetelmiä, joita voidaan käyttää ennustaa yksittäisten potilaiden kliinisessä ympäristössä.

Methods

Haku strategia ja valintakriteerit

meta-analyysi suoritettiin edullisten raportoinnin kohteita meta-analyysit selvitys [11], [12]. PubMed, EMBASE, Cochrane Library, ja Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure (CNKI) tietokannat etsittiin (ennen kesäkuuta 2013) ilman kieltä rajoituksia. Erilaisia ​​yhdistelmiä seuraavia termejä käytettiin seulontaan mahdollisesti liittyvistä tutkimuksista: ”ennuste” ja ”survival” ja ”mahalaukun” tai ”vatsa” ja ”syöpä” tai ”syöpä” tai ”kasvain”.

Tutkimukset olivat mukana meta-analyysissä, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (1) diagnosoitu mahalaukun syöpä ja normaali mahalaukun epiteelin limakalvon ihmisillä; (2) arvioitiin proteiinit käyttämällä immunohistokemiallinen (IHC) menetelmiä; (3) käytetty Aasian kohortteja terveyskeskukset, ja (4) oli seurata aikaa yli 5 vuotta. Tutkimus valinta perustui yhdistys proteiinien liittyvät HIF-1α-välitteisen tuumorimetastaasin signalointi ja ennustetta. Viitteet irrotetun artikkeleita olivat rajat etsitään tunnistamaan tutkimuksia kaipaamaan atk kirjallisuudesta. Tekijät tukikelpoisten tutkimuksia yhteyttä ylimääräisiä kannalta merkityksellisiä tietoja meta-analyysi. Kuitenkin kaikki kirjoittajat vastannut.

Data louhinta ja menetelmiin arviointi

Data haetaan kaikista täysi julkaisuista mukana kirjoittaja, julkaisuvuosi, maa, vasta-aine käytetään arviointiin, ja cut-off diagnoosia varten perustuu epänormaali proteiinin ilmentymiseen. Lisäksi tiedot kerättiin lukijoiden määrä, sokaisi lukemat, useita tarkastuksia ja tapaukset, syvyys invaasio, imusolmuke tila, kaukainen etäpesäke, TNM, verisuonten invaasio, histo-erilaistuminen, kasvaimen koon, sukupuolen ja iän mahasyöpäpotilaista. Kokonaiselossaoloaika määritellään aika kulunut leikkauksen kuolemaan potilaita, joilla on mahalaukun syöpä. Kaikissa tapauksissa tiedot kiinnostavaan 5-vuoden eloonjäämisluvut uutettiin Kaplan-Meier -käyrät.

Yritimme huolellisesti välttää päällekkäisyyksiä tietojen tarkastelemalla kutakin julkaisu, nimet kaikkien tekijöiden, ja eri terveyskeskukset mukana. Kun yksittäinen tekijä julkaisi useita artikkeleita saadaan samasta tai päällekkäisiä väestö, vain uusin tai täydellisin artikkeli mukana analyysissä; muuten riippumattomia tietoja analysoitiin. Kaikki tiedot poimittiin itsenäisesti kolme tutkijat (Chen J, Li T, ja Liu XX), ja mahdolliset erot ratkaistiin keskustelu.

Tilastollinen

Tässä tutkimuksessa kartoitettiin kolme luokat kerrostunut malleja. Ensimmäinen kerrostunut monimuuttuja malli suoritettiin vahvistamaan, onko kukin proteiinia epänormaalisti ilmaistu mahasyövän verrattuna normaaliin mahalaukun limakalvon. Toinen tulos meta-analyysi oli mitata poikkeavasta proteiiniekspressiossa 5 vuoden kokonaiselossaolo. Kolmas mallia käytettiin tutkimaan ennusteen arvioinnissa proteiinin ilmentymisen, joka on korjattu kliiniset muuttujia, kuten sukupuoli, ikä, histo-erilaistuminen, kasvaimen koko, syvyys invaasio, verisuonten invaasio, imusolmuke tila, etäinen etäpesäke, ja TNM-luokitus.

Perustuen kliinisiin ominaisuuksiin, seuraavat muuttujat verrattiin: t

1 ja t

2 vs. T

3 ja T

4; Stage I ja vaihe II, vs. vaiheen III ja vaiheen IV; hyvin ja kohtalainen eriyttäminen vs. huono ja undifferentiation; kasvaimet yli 5 cm kokoisia vs. kasvaimia alle 5 cm; ja potilaat yli 60 vuotta vs. potilaiden nuorempia kuin 60 vuotta.

Data yhdistettiin suorittamaan meta-analyysi käyttäen STATA versio 9.0, sekä kaksisuuntainen p-arvo on alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävä. Arviot riskisuhteita (RRS) tai kertoimet suhdeluvut (syrjäisimpien alueiden) punnittiin ja yhdistettiin eri malleja, jotka perustuvat niiden laajuudesta heterogeenisyys. Pysyvä heterogeenisuus tutkimuksissa kvantifioitiin käyttämällä I

2 tilastotieto, jota yleisesti pidetään merkittävä arvojen ≥50%. Kun kyseessä on heterogeenisyys, meta-analyysi suoritettiin käyttäen sattumanvaraiset vaikutukset mallin tutustumisen jälkeen syitä heterogeenisyys. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten mallia sovellettiin. Lisäksi yksisuuntainen herkkyysanalyysi tehtiin arvioimaan tulosten pysyvyyden, nimittäin Yhdessä tutkimuksessa meta-analyysissä on poistettu yksi kerrallaan tarkistaa vaikutuksen yksittäiset tiedot asetettu yhdistettyjen RR (tai OR ) [13], [14]. Sekä Begg n suppilo juoni ja Egger testi määrittämiseen käytettiin kaikissa julkaisuissa bias kullekin yhdistettiin tutkimusryhmissä.

Tulokset

Tutkimus valinta ja ominaisuudet

Seulonnan kokoelma julkaisuja proteiineihin liittyy hypoksiaa sääntely etäpesäkkeiden cascade ja ennusteen tunnistimme 73 tutkimuksissa, joissa IHC tekniikoita arvioida ilmentymisen neljän proteiinien meidän ennen kriteerejä hakustrategia ja tutkimus valinta. Näistä 17 tutkimusta arvioitiin HIF-1α (Liu et al., 2004 Hoon Hur, et al., 2013), 20 tutkimukset arvioitu fosfataasi ja tensin homologi (PTEN) (Li et al., 2003 Hye Seung Lee et al., 2003), 20 tutkimukset arvioitu Surviviinispesifisiä (Yu et al., 2002 minuutin aikana Kim et al., 2011), ja 16 tutkimukset arvioitu CD44v6 (mistä Xin et al., 2001 Dae Woon EOM et ai ., 2011) (Fig. 1, taulukko 1). Mediaani-ikä potilailla oli 57,7 vuotta vanha. Tärkeimmät ominaisuudet sisältyvät tutkimukset on esitetty taulukossa 1 ja taulukossa S1 ja julkaisut käytetään suorittamaan meta-analyysit luetellaan Viitteet S1.

Arviointi ja ilmentymistä neljä erityistä proteiineja

Erilaisia ​​vasta-aineita käytettiin arvioimaan HIF-1α /PTEN /CD44v6 /surviviinin ilmentymistä. Niistä ryhmä määritellään HIF-1α-yliekspressoituina viidessä tutkimuksessa käytetty vasta-NB-100-105 (Novus Biologicals, CA) ja kolme tutkimuksissa käytettiin vasta-aineen H-206 (Santa Cruz Biotechnologies, CA) (taulukko 1). Cut-off pisteitä yli-ilmentymisen HIF-1α valitaan useimmissa tutkimuksissa oli 10% mitattuna vasta-laimennus vaihtelevat 1:50 1:100 (taulukko 1). Mediaani taajuus alijoukon proteiinien ilmaistuna mahasyövän oli 54,1% (vaihteluväli 38,9-80,2%) ja HIF-1α, 61,2% (vaihteluväli 40,7-3,9%) ja CD44v6, 55,6% (alue, 34,5-76,3% ) surviviinia, ja 43,3% (vaihteluväli 20,0-70,2%) ja PTEN. Kuvaus käytettävät vasta-aineet sisältyvät tutkimuksissa on esitetty taulukossa 1.

Meta-analyysin tulokset

Korrelaatio HIF-1α ilmaisun välillä mahasyövän ja normaali mahan limakalvoa.

Meidän analyysit, jossa yhdistyvät 8 riippumattomia tutkimuksia, jotka sisältyvät 923 potilasta ja 898 valvontaa, kävi ilmi, että HIF-1α yliekspressio on usein havaittu potilailla, joilla on mahasyövän verrattuna vastapuolen normaalia kudosta. OR oli 272,194 (95%: n luottamusväli (CI) 99,702-+743,112, P 0,001), ilman heterogeenisuus tutkimusten välillä (I

2 = 0,00%, alaryhmä ero P = 0,920) (taulukko 2).

Korrelaatio HIF-1α ilmaisutapoja 5 vuoden eloonjäämiseen.

Meta-analyysi ennustetekijöiden arvosta HIF-1α ilmaisu osoitti, että yleinen eloonjäämisaste 5 vuotta hoidon alussa oli merkitsevästi pienempi tapauksissa yli-ilmentynyt HIF-1α 10 tutkimuksissa (1333 potilasta). Yhdistetty RR oli 1,508 (95% CI = 1,318-1,725; P 0,001), joilla on alhainen heterogeenisuus data (I

2 = 35,3%, alaryhmä ero P = 0,126) (Kuva. 2, taulukko 2). Kun ositettiin etnisyys, tulokset olivat samankaltaisia ​​potilailla, Kiinasta, Japanista ja Koreasta (Fig. 2, taulukko 2).

Kooste RR ja 95% CI olivat (kiinteä-vaikutus malli analyysi).

Korrelaatio HIF-1α ilmaisu kliiniseen muuttujia.

Kun kerrostamiselintä kliinis muuttujista syvyys hyökkäyksen mahasyövän, tilastollista merkittävyyttä havaittiin. Potilaat, joilla T

3 ja T

4 mahasyövän oli korkeammat HIF-1α ilmentymisen 9 tutkimuksissa (1188 potilasta, OR = 3,050, 95% CI = 2,067-4,501, P 0,001) kuin ne, joilla T

1 ja t

2 mahasyövän, joilla on kohtalainen Tutkimusten välisten heterogeenisuus (I

2 = 53,8%, alaryhmä ero P = 0,027) (taulukko 2). Kun ositettiin imusolmuke tilan mahasyövän, tulokset osoittivat, että yli-ilmentynyt HIF-1α oli merkitsevästi yhteydessä imusolmuke etäpesäke 11 tutkimuksissa (1415 potilasta, OR = 3,486, 95% CI = 2,737 -4,440, P 0,001), alhainen heterogeenisuus tutkimukset (I

2 = 31,4%, alaryhmä ero P = 0,148) (taulukko 2). Kun ositettiin verisuonten invaasio tila, yliekspressio HIF-1α osoitti merkittävää yhteyttä läsnäolo verisuonten invaasio 6 tutkimuksissa (798 potilasta; OR = 2,368, 95% CI = 1,725-3,252, P 0,001), joilla on alhainen välillä -tutkimus heterogeenisuus (I

2 = 43,5%, alaryhmä ero P = 0,115) (taulukko 2). Kun kerrostetaan kaukainen etäpesäke mahalaukun syövän, HIF-1α-ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä etäpesäkkeiden 5 tutkimuksessa (469 potilasta; OR = 6,635, 95% CI = 1,855-+23,738, P = 0,004), vaikka ilmeinen Tutkimusten välisten heterogeenisuus (I

2 = 73,3%, alaryhmä ero P = 0,005) (taulukko 2). Kun lisäksi kerrostetaan TNM, HIF-1α ilmentymistä potilailla, joilla on vaiheiden III ja IV mahasyövän oli paljon suurempi kuin vaiheen I ja II mahasyövän 10 tutkimuksissa (1274 potilasta, OR = 2,762, 95% CI = 1,941-3,942 P 0,001), ilman merkittävää Tutkimusten välisten heterogeenisuus (I

2 = 48,4%, alaryhmä ero P = 0,042) (taulukko 2).

havaitsimme myös korrelaatio yli-ilmentynyt HIF-1α kanssa huono histologisia eriyttäminen 10 tutkimuksissa (1324 potilasta), koska yhdistetty syrjäisimmät alueet (95% CI) oli 2,112 (1,410-3,163, P 0,001) ja kasvaimen koko oli 1,921 (1,395-2,647, P 0,001), mutta ei sukupuolta (0,905; +0,679-+1,205, P = 0,495) ja ikä (0,846; 0,667-1,072, P = 0,166), kaikkien Aasian potilasta (taulukko 2).

korrelaatio PTEN ilmaisun kanssa ennusteeseen.

yhdistetyt tulokset osoittivat, että PTEN ilmaus Aasian potilailla mahalaukun syöpä oli huomattavasti pienempi kuin kesken tarkastusten 11 tutkimuksissa (1498 potilasta ja 1164 valvonnassa, tai = 16,930, 95% CI = +8,613-33,280, P 0,001) (taulukko 2 ). Alennettu PTEN ilme korreloi huonon eloonjäämiseen 9 tutkimuksissa (1551 potilasta; RR = 1,637, 95% CI = 1,452-1,845, P 0,001) (Fig. 3 ja taulukko 2). Alaryhmäanalyysi osoitti suuntaus, joka alensi PTEN tasot liittyvät seuraaviin tekijöihin: syvyys hyökkäys (12 tutkimuksissa 1599 potilasta, OR = 2,604, 95% CI = 1,554-4,366, P 0,001); imusolmuke etäpesäke (18 tutkimuksissa 2258 potilasta, OR = 2,484, 95% CI = 1,836-3,360, P 0,001); kaukainen etäpesäke (9 tutkimuksissa 1393 potilasta, OR = 2,528, 95% CI = 1,703-3,751, P 0,001); TNM; 12 tutkimuksissa 1513 potilasta; OR = 2,345, 95% CI = 1,601-3,435, P 0,001); histologinen eroavuus (13 tutkimuksissa 1564 potilasta, OR = 1,715, 95% CI = 1,371-2,145, P 0,001); kasvaimen kokoa (4 tutkimuksissa 501 potilasta; OR = 2,188, 95% CI = 1,468-3,259, P 0,001); sukupuoli (12 tutkimuksissa 1610 potilasta, OR = 1,431, 95% CI = 1,126-1,818, P = 0,003); ja ikä (10 tutkimuksissa 1141 potilasta, OR = 1,494, 95% CI = 1,148-1,944, P = 0,003) (taulukko 2).

Kooste RR ja 95% CI olivat (kiinteä-efektimalli analyysi).

korrelaatio CD44v6 ilmaisun kanssa ennusteeseen.

Vastaava tulos havaittiin CD44v6. Yhdistetyt analyysit 9 tutkimukset osoittivat, että CD44v6 ilmentymistä mahasyövässä (758 potilasta ja 621 valvonta) oli merkitsevästi korkeampi verrattuna kontrolleihin (OR = 82,673, 95% CI = +44,980-151,953, P 0,001) (taulukko 3). CD44v6 yliekspressio liittyi suurempi riski kuolla 5 vuotta 5 tutkimuksissa (767 potilasta; RR = 1,901, 95% CI = 1,432-2,525, P 0,001) (Kuva. 4, taulukko 3). Kasvaimen liittyvät tekijät, suurempi syvyys invaasion (10 tutkimukset, 932 potilasta, OR = 2,251, 95% CI = 1,415-3,582, P = 0,001), imusolmuke etäpesäke (12 tutkimuksissa 1149 potilasta, OR = 3,027, 95 % CI = 2,313-3,962, P 0,001), kaukainen etäpesäke (5 tutkimuksissa 578 potilasta; OR = 3,431, 95% CI = 2,157-5,456, P 0,001), verisuonten invaasio (6 tutkimuksissa 753 potilasta; OR = 1,926 , 95% CI = 1,170-3,171, P = 0,01), histologinen eriyttäminen (8 tutkimuksissa 573 potilasta; OR = 1,704, 95% CI = 1,193 2,434, P = 0,003), ja TNM-luokitus (7 tutkimuksissa 589 potilasta; TAI = 3,918, 95% CI = 2,658-5,777, P 0,001) edellyttäen merkittävä prognostista tietoa (taulukko 3).

Kooste RR ja 95% CI olivat (random-vaikutus malli analyysi).

korrelaatio surviviinin ilmaisun kanssa ennusteeseen.

verrattuna normaaliin valvonta, surviviinin yli-ilmentyminen liittyi huonompi tulos mahasyövän keskuudessa 11 tutkimuksissa (863 potilasta ja 839 valvonnassa, tai = 83,622, 95% CI = +46,476-150,455, P 0,001) (taulukko 3). Tämä tulos yhdistetystä arvio oli tilastollisesti merkittävä haitallinen 5 vuoden eloonjäämiseen 6 tutkimuksissa (634 potilasta; RR = 1,627, 95% CI = 1,384-1,913, P 0,001) (Kuva. 5, taulukko 3). Alennettu eloonjääminen oli voimakkaasti vaikuttanut kasvaimen koko (6 tutkimuksissa 701 potilasta; OR = 1,508, 95% CI = 1,110-2,048, P = 0,009), kaukainen etäpesäke (4 tutkimuksissa 423 potilasta; OR = 1,901, 95% CI = 1,101 -3,280, P = 0,021), ja TNM-luokitus (6 tutkimuksissa 520 potilasta; OR = 3,215, 95% CI = 1,624-6,364, P = 0,001) (taulukko 3).

Kooste RR ja 95 % CI näytettiin (kiinteä-vaikutus malli analyysi).

herkkyysanalyysi ja julkaisu bias

Tässä tutkimuksessa, herkkyys analyysi osoitti, että yhdistettyä RR (tai OR) ei ollut merkittävästi vaikuttaneet jätetään tyystin yksittäisen tutkimuksen tiettynä ajankohtana. Lisäksi tulokset osoittivat ollut näyttöä julkaisemisesta bias useimmille alaryhmäanalyyseissa (taulukko 2 ja 3). Kuitenkin mahdolliset harhat havaittu syvyys hyökkäystä varten HIF-1α ryhmä (P

bias = 0,017), tapauskontrollitutkimuksessa (P

bias = 0,034) ja kokonaiseloonjääminen (P

bias = 0,006 ) varten PTEN ryhmä ja tapauskontrollitutkimuksessa (P

bias = 0,011), syvyys invaasio (p

bias = 0,027), ja kokonaiseloonjääminen (P

bias = 0,008) että surviviinin ryhmä voitaisiin sulkea pois Begg ja Egger testit (taulukko 2 ja 3).

keskustelu

Lähes kaksi kolmasosaa maailman mahasyövän tapauksista esiintyy Aasiassa (Kiina, Japani, ja Korea) [15]. Kuolleisuus syöpäpotilaiden joka johtuu pääasiassa etäpesäkkeitä eikä niiden ensisijainen kasvaimia diagnoosia tehtäessä. Siksi tunnistamaan sairauden uusiutumisriski ja kuolleisuutta mahasyöpäpotilaista on kriittinen seurata, ja valitse sopiva lisähoitoihin kliinisessä työssä [16], [17]. Kuitenkin hyödyllinen biomarkkereiden ennustamiseksi ennustetta mahasyöpäpotilaista ei ole hyvin tutkittu. Täällä, otimme käyttöön yksi osajoukko mahdollisista kliinisesti hyödyllisiä biomarkkereita, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /surviviinia ja arvioida tarkasti niiden ennustetta ja kliinis merkitys.

Asennus näyttöä siitä, että hypoksinen kasvain mikroympäristöihin, erityisesti yliekspressio HIF -1, ovat voimakkaasti osallisina tunnusmerkki monenlaisia ​​ihmisen maligniteettien [18], [19]. Kun aktivoidaan uuden tuumorisuppressorigeeniä PTEN [5], [20], HIF-1α voi kopioinnin suhteen säädellä lukuisia hypoksian reagoivien molekyylien, jotka edistävät lääkeresistenssi, epiteelin-mesenkymaalitransitioon, eloonjäämisessä, angiogeneesissä, ja etäpesäkkeiden [9] , [10], [21], [22], [23], mukaan lukien indusoijia angiogeneesin (esim VEGF), leviämisen säätelevien proteiinien (esim surviviinia), ja välittäjiä etäpesäkkeiden (esim CD44v6, MMP, E- kadheriinin). Tässä tutkimuksessa havaittiin, että yli-ilmentyminen HIF-1α esiintynyt keskimäärin taajuudella 54,1% mahasyövän. Potilaat, jotka ilmensivät runsaita tasoja HIF-1α olivat yhteydessä huonompaan tulokseen, jossa yhdistetyssä riski kokonaiselinaikaa (RR = 1,508), joka oli samanlainen kuin se, joka saatiin äskettäin julkaistun tutkimuksen maksasyövän (HR = 1,65) [24] . Lisäksi poikkeava ilmentymä PTEN, CD44v6, ja Surviviinispesifisiä havaittiin myös kasvaimissa korreloi huono kokonaiselinaika, jossa kuolemanriski 5 vuoden 1,637, 1,901, ja 1,627, vastaavasti (taulukko 2 ja 3). Alaryhmäanalyysissä vahvisti, että alennettu eloonjäämistä korreloi merkitsevästi lisääntynyt erilaistamattomuuden, kasvaimen koko, kehittynyt kasvain invaasio, imusolmuke leviäminen, kaukainen etäpesäke, verisuonten invaasio, ja korkeampi TNM, mikä viittaa biologisia aggressiivisuus ja suurempi mahdollisuus systeeminen diffuusion.

Mahalaukun kasvaimet voivat laukaista merkittävän uusien verisuonten tuumorikasvulle, huolto-, ja etäpesäkkeiden [25], [26]. Korkea kasvainsolujen lisääntymistä voi aiheuttaa paikallisia hypoksiaa, joka on voimakas ärsyke HIF-1α. Menetys PTEN mahasyövän edistää kasvaimen angiogeneesiä ja invaasio lisäämällä VEGF: n ilmentymistä kautta lisäys HIF-1α-proteiinin tason, joka on aktiivinen prosessi, joka vaatii hajoaminen soluväliaineen, kasvu mikrovaskulaarinen permeabiliteetti sekä veressä ja imusuonten ja Kudosneste paine (IFP) [27], joka suosii etenemistä intravasation ja ekstravasaatio syöpäsoluja. Tämä saattaa tarjota mahdollinen selitys havaittu vahva tilastollinen yhteys HIF-1α yliekspressio edistynyttä kasvaimen invaasio, imusolmuke leviäminen, verisuonten invaasio, ja kaukainen etäpesäke. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että prosenttiosuus CD44-positiivisten solujen ilmentävät variantti eksonit v6 (CD44v6) tuumorisoluissa voidaan huomattavasti HIF-1α-välitteisen transkription hypoksisissa olosuhteissa [28]. CD44v6, yksi adheesiomolekyyli, on ehdotettu toimivan homing lymfosyyttien, soluväliaineen sitova, solumigraatio, ja invaasio. Näin ollen, korkea CD44v6 ilmentyminen voi myös edistää aggressiivinen fenotyypin. Lisäksi säätely surviviinin HIF-1α ja PTEN osaltaan sisplatiini (CDDP) vastus, mikä osoittaa, että inhibitio näistä reiteistä voi olla mahdollinen strategia voittamiseksi CDDP vastus hoidossa mahasyövän [29].

Nämä analyysit on useita tärkeitä vaikutuksia. Ensimmäinen, osoitamme, että epänormaali ilmentyminen HIF-1α /PTEN /CD44v6 /surviviini liittyy huonompi tulos, joka viittaa siihen, että kukin proteiini voi olla käyttökelpoinen terapeuttinen kohde lääkekehityksessä. Tällä hetkellä noin kliiniset kokeet kohdistuvat HIF-1α /PTEN /Surviviinispesifisiä eri vaiheissa kehitetään, mikä todennäköisesti hyötyvät populaatioiden tietyin edellytyksin (https://www.clinicaltrials.gov) (taulukko 4). Toiseksi analyysit korostavat kehittää useita biomarkkereita seurantaa hoitovasteen, kliininen käytöt HIF-1α-inhibiittorit, ja ennusteen arvioinnissa. Olemme myös huomanneet useita uusia-ly-publicated meta analyysien arvioida ennusteen arvioinnissa joko HIF-1α tai Surviviinispesifisiä mahalaukun syöpäpotilaan [30], [31], [32], [33]. Heistä kolme neljäsosaa elektronisia tietokantoja käytettiin tunnistamaan julkaistuista tutkimuksista ennen joulukuuta 2012, yhdistetyn HR 2. Koska hypoksia on todennäköisesti kompleksi, ja jopa vastakkaiset, vaikutuksia eri vaiheissa kasvaimen kehittymisen [5], [8], mikä tahansa yksittäinen molekyyli ei voida käyttää itsenäisesti ennustaa koko ennusteeseen potilailla. Yhdistelmät osallistuvien proteiinien HIF-1α sääntely etäpesäkkeiden Cascade tulisi pyrkiä tehostamaan ennustetekijöiden valtaa yksittäisiä markkereita itse. Lisäksi systemaattisesti arvioimalla tärkeimmät ennustetekijöiden mahasyövän, sekä kasvain- ja potilaan liittyvät, voivat myös olla merkityksellisiä vaikutuksia aikaan diagnoosin tai kirurgisen hoidon, mukaan lukien syvyys kasvaimen invaasio, imusolmuke leviäminen, laskimoiden invaasio, TNM , erilaistuminen, kasvaimen koko, sekä sukupuolen ja iän mukaan. Vuonna Tässä tutkimuksessa kaikkein tärkeimmistä tuloksista meta-analyysin kliinisten muuttujien joukossa Aasian potilailla esiintyi suuruus vaikutus koko OR 2, ja joissakin tapauksissa 3. Pääsääntöisesti peukalon, joka on ennustetekijä RR (tai OR) 2 katsotaan olevan hyödyllisiä käytännön arvoa [34]. Siksi uskomme tulokset ovat hyödyllisempiä ja tarkat ohjeet, kliinistä päätöksentekoa koskien mahasyövän. Kolmanneksi, kuten on esitetty edellisessä raporttien VEGF näyttää olevan merkittävä ennustetekijä varten hematogenous etäpesäke mahasyövän (RR = 2,45, P = 0,000) [34], [35]. Lisäksi olemme ehdottaneet kolme muita geenejä, E-kadheriinin, Stat3, ja MMP-9, koska ennuste biomarkkereita tuumorimetastaasin. Siksi analyysit yhdistämällä edellinen tulokset voivat osoittaa mahdollinen akselin toiminnan HIF-1α ja sen onkogeeniset signalointireitille (Fig. 6), jotka voivat osaltaan parantaa ennusteen arvioinnissa, funktionaalista analyysia, ja huumeiden täsmähoitoihin ehkäisyssä ja hoidossa mahalaukun syöpä. Tästä näkökulmasta uskomme, että meta-analyysi toki läsnä positiivinen merkitys ja uutuus.

On myös rajoituksia, jotka olisi huomattava perustuu tämän analyysin. Ensinnäkin, koska tämä on kirjallisuuteen perustuva analyysi, josta pääasiassa myönteisiä tuloksia julkaistiin, arviomme yhdistyksen välillä HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Surviviinispesifisiä ja huono lopputulos saattaa olla liioiteltu. Siksi eroja päätelmien eri tutkimusten kannusti tutkijoita julkaisemaan tietonsa riippumatta merkityksen niiden tulokset, mikä saattaa rajoittaa julkaisun bias. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme kiinnittäneet huomiota arvioitaessa harhojen eri tutkimuksissa ja yksilöidä potentiaalisia heterogeenisyys. Alaryhmäanalyyseissa etnisyys ja kliinisten muuttujien suoritettiin myös. Me kattavasti arvioinut julkaisu harhat käyttämällä Begg ja Egger testit ja ei havaittu mitään merkittävää poikkeamaa joukossa useimmat tutkimukset, lukuun ottamatta useita tekijöitä mainittu ”Tulokset” osiossa. Ottaen huomioon tämän, olemme vakuuttuneita, että tulokset meidän meta-analyysi ovat luotettavia. Lisäksi emme voi koota yhteen riskisuhteita kuoleman takia ajanpuutteen-to-kuolema tietoja. Olemme vain tajunnut riskisuhde kuoleman kiinteään ajankohtina. Vaikka tämä toimenpide on vähemmän kestävä, koska se ei pidä kestoa selviytymisen kuolemaan asti, tämä on ainoa mahdollinen tapa käytettävissä olevien tietojen [36].

Yhteenvetona Meidän analyysit osoittavat, että poikkeava ilmentyminen HIF -1α, PTEN, CD44v6, ja surviviinia mitattuna IHC, voi ennustaa 5 vuoden eloonjäämiseen riskejä ja mahdollisuuksia ja metastaasit mahalaukun syöpäpotilailla, erityisesti Aasian potilailla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että strategioiden kehittämistä vastaan ​​osajoukko proteiinien voisi johtaa kohtuullisen terapeuttista hoito-ohjelmaa mahasyövän. Kuitenkin edelleen suuri näyte ja ei-Aasian väestöpohjaiset tutkimuksia edellytetään.

tukeminen Information

Taulukko S1.

pääpiirteet proteiinin ilmaisuja ennustetekijöitä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s001

(DOC)

Viite S1.

täydentävä Viittaukset kirjoilla Meta-analyysit.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s002

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 Muistilista Meta-analyysit.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s003

(DOC) B prosessikaaviossa S1.

PRISMA 2009 kulkukaavio Meta-analyysit.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s004

(DOC) B