Krooninen sairaus

tiivistelmä

BAD, pro-apoptoottisen proteiinin Bcl-2-perheen, on hiljattain havaittu integraattorina useiden antiapoptoottisten signalointireittien eturauhasen syöpäsoluja. Siten aktivointi EGFR, GPCR: tai PI3K polku johtaa BAD fosforylaatioon ja apoptoosin. Kohonnut BAD eturauhasen karsinoomien on myös raportoitu. Näyttää siltä, ​​ristiriitaista, että sen sijaan rajoittaa ilmentymisen pro-apoptoottisen proteiinin, eturauhasen syöpäsolujen valita lisäämään BAD tasolle samalla kun se tiukassa fosforylaation valvonnan. Analyysi vaikutus BAD on eturauhassyöpäksenografteissa ovat osoittaneet, että lisääntynyt BAD ilmentyminen edistää kasvaimen kasvua, kun taas pudotus BAD ilmentymisen shRNA inhiboi kasvaimen kasvua. Kudosviljelmässä kokeet osoittivat, että kasvanut BAD ilmentyminen stimuloi proliferaatiota eturauhasen syöpäsoluja. Nämä tulokset viittaavat siihen, että lisääntyneen ilmentymisen BAD tarjoaa proliferatiivisen edun eturauhasen kasvaimia, kun taas BAD defosforylaatio lisää herkkyyttä eturauhasen syöpäsolujen apoptoosia. Yhdistelmä proliferatiivisia ja apoptoottisten ominaisuuksien pyytää eturauhassyöpä solujen ”riippuvaisiksi” kohonneeseen fosforyloidun BAD. Siten kinaasit että fosfory- BAD ovat uskottavia terapeuttisten kohteiden; samalla seuraten BAD fosforylaatio voidaan käyttää ennustamaan kasvaimen vaste hoidoille.

Citation: Smith AJ, Karpova Y, D’Agostino R Jr, Willingham M, Kulik G (2009) Expression of Bcl-2-proteiini BAD edistää Eturauhassyöpä Growth. PLoS ONE 4 (7): e6224. doi: 10,1371 /journal.pone.0006224

Editor: Syed A. Aziz, Health Canada, Kanada

vastaanotettu: 10 maaliskuu 2009; Hyväksytty: 11 Kesäkuu 2009; Julkaistu: 13 heinäkuu 2009

Copyright: © 2009 Smith et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat NIH /NCI avustus R01 CA118329, Department of Defense Eturauhassyöpä tutkimusohjelma Grant PC073548, Avustukset Comprehensive Cancer Center ja WFUSM Interim Rahoitus GK; AS tukivat NIH Award T32CA079448. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä on yleisimmin diagnosoitu syöpä ja toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien miesten Yhdysvalloissa [1]. Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa androgeenista riippumaton edenneen eturauhassyövän [2]. Mekanismeja, joiden avulla syöpäsolujen kiertää apoptoosin voivat myötävaikuttaa terapeuttiseen vastarintaa. Näin ollen kohonnut useita kasvutekijöitä, mukaan lukien FGF, EGF, IL-6, ja GPCR-agonistit, jotka aktivoivat anti-apoptoottisen signalointireittien, on raportoitu androgeeni-riippumaton eturauhassyöpä [3] – [7]. Antiapoptooppinen signaalit voivat joko translaation jälkeen muuttaa apoptoosin säätelyproteiineihin tai muuttaa niiden ekspressiotasot. Todellakin, lisääntyneen ekspression anti-apoptoottisten Bcl-2-proteiineja sekä estäjät apoptoosin proteiinit (IAP: t) on edennyt eturauhassyöpä on raportoitu [8], [9]. Lisäksi olemme hiljattain osoittaneet, että eturauhasen syöpäsolujen, pro-apoptoottinen Bcl-2-proteiinin BAD on ainutlaatuinen rooli kuin lähentyminen perustuu useiden antiapoptoottisten signalointireittien jotka sisältävät konstitutiivisesti aktiivinen PI3K, aktivoituu EGFR ja GPCR [6].

BAD, Bcl-x L /Bcl-2- antagonisti aiheuttaa solukuoleman, tunnistettiin alun perin hiivan kaksihybridiseulonta vuorovaikutuksessa Bcl-2: n tai Bcl-xl [10]. BAD on ainutlaatuinen BH3 vain perheenjäsen että sen asetuksen välittyy ensisijaisesti sen konservoitunutta fosforylaatiopaikat (seriinit 112, 136, ja 155 perustuen hiiren sekvenssi) [11], [12]. Fosforyloitu BAD ei sitoa Bcl-XL: n tai Bcl-2-proteiinien, ja on pidetty apoptoosin kiinteän pisteen inaktivoida anti-apoptoottisia signaaleja. Vedettäessä eloonjäämistekijöitä BAD tulee defosforyloitiin siirtää tasapaino pro- ja anti-apoptoottisten Bcl proteiinien laukaisee sytokromin c vapautumiseen, SMAC ja vaihtoehtoisen sijoitusrahaston mitokondrioita ja myöhemmin johtaa apoptoosin [12]. Näin ollen se ei olisi yllättävää, jos syöpäsolut vähentää BAD ilme.

Tuore tutkimus on osoittanut, että BAD ilmentyminen on kohonnut eturauhasen karsinoomat verrattuna heikkoa ilmentymistä normaaleissa eturauhasen epiteelissä [13]. Näyttää siltä counterintuitive että eturauhasen solut omistautua lisäresursseja säilyttää BAD fosforylaation sijasta poistaa sen ilmaisua. On mahdollista, että lisäksi apoptoosin säätelyyn, BAD voisi olla myönteinen rooli eturauhasen kasvaimen kasvua.

Kirjoittajat raportoivat, että lisääntynyt BAD ilmentyminen stimuloi proliferaatiota eturauhassyöpäsolujen kudosviljelmässä ja eturauhasen kasvaimen kasvua

in vivo

. Samaan aikaan, BAD defosforylaatio lisää herkkyyttä eturauhasen syöpäsolujen apoptoosia. Tämä yhdistelmä proliferatiivisia ja apoptoottisten ominaisuuksia luo edellytykset syöpäsolujen ”riippuvuus” kohonneeseen fosforyloidun BAD. Siten kinaasit että fosfory- BAD ovat uskottavia hoitotavoitteet.

Materiaalit ja menetelmät

Solulinjat

Eturauhassyöpäsolulinjat, LNCaP ja C4-2, oli lahja Dr. Leland Chung (Emory University, Atlanta GA). C4-2BADLuc solut tuotettiin transfektoimalla C4-2-solujen villityypin BAD (HA-BAD-pTRE2hygro) ja tulikärpäsen lusiferaasi (PGL3), kun taas pTRE2hygro ja tulikärpäsen lusiferaasi (PGL3) transfektoitiin C4-2-solujen tuottamiseksi C4-2Luc . LNCaP-soluja ylläpidettiin T-väliaineessa, jota oli täydennetty 5% naudan sikiön seerumia, ja C4-2-soluja pidettiin RPMI 1640 10% naudan sikiön seerumia. Kaikki solut pidettiin 5% CO

2 37 ° C: ssa.

Vasta-aineet ja muut reagenssit

Vasta-aineet on saatu seuraavista lähteistä: BAD, fosfospesifisiä BAD (seriineihin 112 , 136, 155) peräisin Cell Signaling Technology (Beverly, MA); ERK alkaen Zymed Laboratories (South San Francisco, CA); toissijainen piparjuuriperoksidaasi-konjugoitua vasta-aineita, joita käytetään Western blot-Amersham Biosciences (Piscataway, NJ). Kaikki muut kemikaalit (ellei) hankittiin Sigmalta (St. Louis, MO). Kudosviljelmässä reagenssit hankittiin Invitrogen (Carlsbad, CA).

shRNA kokeissa

lentivirusvektorilla (pLL3.7) [14], on käytetty kanssa shRNA insertti oligonukleotidit. BAD DNA kohdesekvenssien käytettiin 5′-TGAAGGGACTTCCTCGCCCGT-3 ’ja 5’ GGCTTGGTCCCATCGGAAG-3 ’. HEK 293-solut transfektoitiin pLL3.7 vektorilla, joka sisältää jommankumman näistä sekvensseistä tai sekoitetun sekvenssin 5’-GGTACGGTCAGGCAGCTTCT-3 ’yhdessä pakkauksessa vektorit (VSVG, RSV-REV, ja pMDL g /s RRE). 48 tunnin kuluttua supernatantit kerättiin näistä soluista ja käytettiin infektoimaan LNCaP tai C4-2-soluissa [6]. Neljäkymmentäkahdeksan tuntia infektion jälkeen solut maljattiin myöhemmissä kokeissa.

lisääntymismääritykset

Solulaskennat tapahtuu seuraavasti: 2 x 10

5 solua maljattiin kuuden cm: n maljoihin kunkin koeryhmä. Alkuperäinen solumäärä oli 24 tunnin kuluttua solut olivat kiinni astiat (päivä 1). Kaksi ylimääräistä laskee tehtiin kolme päivää myöhemmin (päivä 4) ja kuusi päivää myöhemmin (päivä 7) ja sitten verrattuna alkuperäiseen solujen määrä. Counts tehtiin trypsiinikäsittely- ja keräämällä solut median, sitten manuaalisesti luottaa hemasytometriä. MTT määritykset tehtiin ohjeiden mukaisesti Kit valmistajan (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) soluilla asetettiin 24-kuoppaiset levyt vaihtelevissa tiheydet. Rinnakkaiseen koloon käytettiin datapisteen.

immunohistokemia

Vasta värjäys suoritettiin histologisia osissa formaliinikiinnitetyt eturauhasen tuumoriksenograftien. Antigeeni haku suoritettiin kuumentamalla objektilasit 95 ° C: ssa 10 mM natriumsitraatti (pH 6,0) 60 minuutin ajan. Sitten leikkeet käsiteltiin identtisesti seuraavasti: 1) inkuboitiin 2% vetyperoksidia endogeenisen peroksidaasin salpaamiseksi toimintaa; 2) inkuboidaan blokkausliuoksella: 1% BSA, 0,1% Tween 20: tä PBS: ssä (30 min, 25 ° C); 3) inkuboitiin primaarisilla vasta-aineilla, Ki-67 peräisin Abcam Inc. (Cambridge, MA) laimennettuna 1:25-1:200 estoliuoksessa (yli yön, 4 ° C); Primaarien vasta-aineiden ja sen jälkeen peroksidaasiin konjugoidulla anti-kani-vasta-aineita (10 ug /ml, blokkausliuoksessa, 30 min, 25 ° C) ja paljastuu 3-3′-diaminobentsidiini (DAB), kun kehitetään kromogeenina. Vaiheiden välillä, näytteet pestiin PBS: ssä 3 kertaa.

Ihon alle Istutus

Nude-hiiret (BALB /cAnNCrj-nu Charles River) saivat neljä ihon alle injektiota 2 x 10

6 solua kanssa Matrigel. Injektiot tehtiin insuliiniruiskul- ja 27 G: n neulaa. Kaikki käsittelyt eläinten kanssa tehtiin inhimillisesti, pitäytyvät tiukasti protokollan hyväksymän institutionaalisten ACUC, joka oli suunniteltu minimoimaan eläinten kärsimyksiä.

luminesenssikuvantamisessa

Kasvaimen kasvu analysoitiin Xenogen IVIS® 100 optinen kuvantamisjärjestelmä (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Eläimet immobilisoitiin substraatin injektiota ja kuvantamisen avulla liitetty kaasun anestesian, joka koostuu 2% isofluraani /O

2. Tilille tausta ja epäspesifistä luminenssi, hiiret kuvattiin ennen injektiota lusiferaasin. Eläimet injektoitiin 100 ui tulikärpäsen lusiferaasin substraattia lusiferiinia (3,5 mg /ml PBS: ssä) ja kuvattiin 15 minuuttia myöhemmin altis ja saamaton kannat (5 minuuttia kukin). Koko kehon kuvat saatiin käyttämällä Living Image® ohjelmisto varustettu kuvantamisjärjestelmä. Harmaa-asteikon valokuvan ja bioluminescent värikuvan asetetaan päällekkäin antamaan anatomista rekisteröinnin valomerkin. Kiinnostava alue (ROI) oli käsin valittu yli luminoivan signaali, ja intensiteetti kirjattiin fotonit /toiseksi sisällä ROI.

Tilastollinen

Voit selvittää erot aineistoja olivat tilastollisesti merkitsevä, Studentin t-testi analyysi (kaksisuuntainen jakelu; kahden otoksen varianssi on erisuuruinen) suoritettiin käyttäen Excel-ohjelmiston.

tulokset

BAD ilmaus stimuloi proliferaatiota eturauhassyöpäsolujen

Raportit lisääntyneen ilmentymisen BAD eturauhassyövässä johti meidät ehdottaa, että eturauhassyövän solut voivat hyötyä säilyttää BAD ilme. Vastatakseen mahdollista roolia lisääntynyt BAD ilmaisun, tutkimme leviämisen eturauhassyövän solut, jotka yli-ilmentävät BAD. Tätä tarkoitusta varten olemme verrattuna leviämisen solulinjoja, jotka ekspressoida ektooppisesti BAD ja solulinjat, jotka on transfektoitu tyhjällä vektorilla. Solujen kohonneita BAD oli ominaista lisääntynyt proliferaatio kudosviljelmässä (Fig. 1A, B). Sen mahdollisuuden poissulkemiseksi, että lisääntynyt solujen lisääntymisen, jotka ilmentävät stabiilisti BAD johtui klonaalisia muunnelmia, vertasimme lisääntymistä soluissa ohimenevästi transfektoitu joko huono tai tyhjän vektorin. Nämä kokeet osoittivat lisääntynyttä lisääntymistä useissa solulinjoissa, jotka ekspres- BAD (Fig. 1 C).

(A) HA-BAD ilmentymisen C4-2LucBAD klooni. (B) C4-2LucBAD solut lisääntyvät nopeammin kuin C42 soluissa. C4-2LucBAD soluja tai C4-2Luc solut maljattiin kolmena kappaleena 6 cm: n maljoille. Päivinä 1 ja 4 sen jälkeen, kun pinnoitus, solut trypsinoitiin ja laskettiin. Tulokset 4 päivät olivat merkittävästi erilaisia, joiden p-arvo 0,001. Vertailukelpoisia tuloksia saatiin kokeissa, joissa proliferaatio mitattiin MTT-määrityksellä. C) Ohimenevä ilmentyminen HA-BAD stimuloi lisääntymistä. LNCaP-solut transfektoitiin 09:01 seos GFP: n ja joko HA-BAD tai tyhjä ekspressiovektoriin. Seitsemän päivää transfektion jälkeen GFP-positiivisten solujen laskettiin. Kaaviossa nähdään HA-BAD /tyhjän vektorin suhde GFP-positiivisten solujen. Leviämisen GFP-positiivisten solujen varmistettiin Viivästys videotallenne. D) kaatamalla BAD ilmaisutapoja shRNA vähenee leviämisen. Lentivirusvektoria (pLentiLox 3,7), jossa on BAD shRNA insertin käytettiin infektoimaan C42cells. C4-2Luc solut maljattiin kolmena 6 cm ruokia. Päivänä 1 ja 4 sen jälkeen, kun pinnoitus, solut trypsinoitiin ja laskettiin. Kokeet toistettiin vähintään 3 kertaa. E) Western blot-analyysi BAD ilmentymisen infektoiduissa soluissa tyhjä lentivirusvektori, salattu shRNA tai BAD-erityisiä shRNA. Expression of koko ERK käytettiin latauskontrollina.

Koska C4-2 solut ovat peräisin metastaattinen eturauhassyöpä [15], on mahdollista, että ne voivat olla jo optimaalisen BAD. Siksi tutkimme vaikutus kaatamalla BAD ilme näiden solujen. C4-2Luc solut infektoitiin lentivirusvektoreilla, jotka koodaavat salattu shRNA tai BAD shRNA. Alennettu ilmentyminen BAD vähensivät leviämisen C4-2-soluissa (kuvio. 1D, E).

BAD ilmentyminen stimuloi eturauhasen tuumorin kasvua

Kokeet kudosviljelmässä ovat osoittaneet, että ilmentyminen BAD stimuloi jako eturauhasen syöpäsolujen sekä muita syöpäsoluja. Voit selvittää lisääntyneen ilmentymisen tasoja BAD stimuloida eturauhasen kasvaimen kasvua

in vivo

vertasimme kasvua C4-2Luc ja C4-2LucBAD soluja istutettiin immuunipuutteisilla hiirillä. C4-2Luc ja C4-2LucBAD solut ilmentävät tulikärpäsen lusiferaasi, joka mahdollistaa valvonnan ksenograftissa kasvun invasiivisesti optisilla kuvantamisen. Mittaaminen luminenssi sijasta fyysisen kasvaimen koko mahdollistaa havaitsemisen ksenograftin kasvun ennen ulkonäön kouraantuntuva ihonalaisen kasvaimia. Tämä lähestymistapa vähentää aikaa, joka tarvitaan mittaamaan kinetiikan kasvaimen kasvua. Analyysi luminenssi C4-2Luc ja C4-2LucBAD ksenografteissa oli kohonnut kasvaimen ottaa ja nopeamman kasvaimen kasvua C4-2LucBAD ksenograftien (Fig. 2AB). Yhdenmukainen tuloksia luminesenssin analyysin, C4-2LucBAD solut tuottivat palpoitavissa kasvaimia tiheämmällä aikavälillä verrattaessa C4-2Luc soluihin (Fig. 2C). Mukaisesti nopeamman kasvun C4-2LucBAD ksenograftien, immunohistokemiallinen analyysi osoitti, lisääntynyt määrä soluissa, jotka värjäytyivät positiiviseksi proliferatiivinen markkeri Ki-67 verrattuna C4-2Luc ksenograftit (Fig. 2D).

Nude-hiirten sai neljä injektiot ihon alle 2 x 10

6 C4-2Luc tai C4-2LucBAD soluja. A) edustaja koko kehon kuvia eläimistä saatua 1 päivän ja 2 viikon kuluttua implantations käyttäen IVIS100 ja Living Image® ohjelmistot (Xenogen). B) Dot graafinen esitys kertainen lisäys ja mediaani luminesenssi hiirillä ruiskutetaan C4-2Luc ja C4-2LucBAD soluja. C) Prosenttia kouraantuntuva kasvaimet (yli 5 mm) kehittyi pistoskohdan. D) edustaja kudosleikkeiden formaliinilla kiinnitettyjen kasvaimia värjättiin leviämisen merkki Ki67.

knockdovvn BAD ilmentymisen shRNA kasvaimen kasvu estyy

Rinnakkain kokeiluja C4-2LucBAD soluja, kokeet tehtiin kanssa C4-2Luc soluissa, joissa endogeeninen BAD ilmentyminen estyi shRNA lähestymistapaa. C4-2Luc solut infektoitiin lentivirusvektorin pLL3.7 että ilmaistu BAD shRNA tai salattu shRNA, ja sitten solut istutettiin ihonalaisesti nude-hiiriin. Luminesenssin C4-2Luc ksenograftien seurasi yhden viikon kuten on esitetty kuviossa. 3. C4-2Luc ksenografteissa pienemmällä ilmaus BAD oli vähentynyt kasvain ottaa ja kasvoivat hitaammin kuin solut ehjä BAD ilme.

Nude hiiret saivat kaksi ihonalaista injektiota 2 x 10

6 C4 -2Luc infektoiduissa soluissa lentivirusvektorilla kanssa BAD shRNA (oikealla puolella) tai tyhjällä vektorilla (vasen puoli). Kuvat ja kvantifiointi ovat kuvassa 2.) edustaja kuvia C4-2Luc ja C4-2LucBAD kasvaimia. B) Dot juoni näyttää suhde luminesenssi yhden viikon /päivä 1. Kahdeksan viikon jälkeen, palpoitavissa kasvaimia havaittiin vain sivustoja ruiskutettiin C4-2Luc infektoimia soluja tyhjän vektorin.

Keskustelu

romaani rooli BAD edistämisessä kasvaimen kasvua

tulokset esitetään tässä paperissa osoittavat, että BAD, BH-3 vain Bcl-2-proteiinin, voisi toimia kahdessa ominaisuudessa eturauhassyövässä. Kun defosforyloitiin, BAD edistää apoptoosin [11], kun taas fosforyloidun muodossa se stimuloi proliferaatiota ja kasvaimen kasvua

in vivo

. Tämä yhteys BAD ilmaisun ja leviämisen tarjoaa mahdollinen selitys lisääntyminen ilmaus fosforyloidun BAD proteiinia eturauhasen kasvaimia.

Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet, että toiminnot BAD voi ulottua herkistävät solujen apoptoosin. Esimerkiksi julkaisuja Peter Vogt ja Elizabeth Yang laboratoriot ovat ehdottaneet, että BAD proteiini voidaan mukana edistämässä solusyklin etenemisen [16], [17]. Näin ollen, fibroblastien lisääntyneen ekspression Bcl-2 /BclXL on tunnusomaista alentunut apoptoosin ja myös vähentynyt proliferaatio. Kuitenkin kun Bcl-2 tai BclXL muodostaa heterodimeerisen kompleksin BAD, solut voivat voittaa G0 /G1 kasvun pysähtymisen ja tehdä S-vaiheeseen [17], [18]. Nämä havainnot laajennettiin T-soluja näyttämällä, että T-solut yli-ilmentävät BAD olivat todennäköisesti pysyvät S-vaiheessa [19].

Toisin Viimeaikaiset raportit, BAD siinä fosforyloituu muodossa todettiin edistämään kokoonpanoon aktiivinen glukokinaasin komplekseja, ensimmäinen vaihe glykolyyttisen reitin [20], [21]. Vaikka sekä lisääntynyt leviäminen ja glykolyysiin ovat tunnusmerkkejä kasvaimen kasvua, kokeellisesta näytöstä, joka yhdistää BAD ilme kasvaimen kasvuun on puuttunut.

Voiko BAD kahtalainen rooli eturauhassyövän soluissa?

Useita raportit ovat osoittaneet, että solut, jotka ilmentävät BAD nopeampi lisääntyminen; kuitenkin, mekanistinen tiedot siitä, miten BAD edistää proliferaatiota poiketa. Yksi mahdollisuus on, että BAD tarjoaa vastapaino kohonneeseen BclXL ja Bcl-2, joiden tiedetään hidastavan leviämisen [22]. Jos tämä skenaario on oikea, mitään proapoptoottisten Bcl2 /BclXL antagonisti voisi odottaa olevan BAD kaltainen vaikutus. Jos ilmaus, sellainen antagonisti konstitutiivinen, se olisi vastoin lisääntyneen Bcl-2 /BclXL ilmentymistä lisäämällä apoptoosin herkkyyttä. Koska osuus BAD jotka voisivat muodostaa heterodimeerejä antiapoptooppinen kollegansa riippuvat fosforylaatioon tilasta, BAD voi olla sopivat tietoturvan roolia modulaattorin BCL2 /BClXL, joiden saatavuus on hieno viritetty proteiinikinaasien. On myös mahdollista, että lisäämällä nopeutta glukoosin käyttöä, BAD ilmaisu antaa kilpailuedun solujen hypoksinen kasvaimia, jotka siirtyvät oksidatiivisen fosforylaation glykolyysistä [23].

tarkkaa vaikutusmekanismia miten Bcl proteiinien lisääntymisen säätelemiseksi on hämärä. Vielä on selvitettävä, onko yksittäinen mekanismi on hallitseva asema tai BAD-riippuvaisen proliferaation välittyy useiden mekanismien kautta samanaikaisesti, ja onko BAD lokalisointi tiettyyn organelliin (esim mitokondrioita, ER, ydinvoiman kirjekuori) on tärkeä. Myös tämä positiivinen vaikutus solunjakautumisen ei voida yhtenäisesti ilmenee kaikissa syöpäsoluissa. Siten BAD kuulemma estää G1 S siirtyminen MCF7 rintasyövän soluja [24]. Kunnes vaikutukset BAD jakautumiseen leikellään molekyylitasolla, olemme edelleen kanssa, että vaikutukset BAD ilmentymisen lisääntymistä ovat riippuvaista solutyypistä.

Johtopäätökset

Riippumatta tarkkaa mekanismia joka sallii BAD stimuloida kasvaimen kasvua, tämä kapasiteetti voidaan antaa valikoivaa nousupaineet HUONO ilmentymistä kasvaimissa. Aktivointi proteiinikinaasien jotka fosfory- BAD luo salliva ehto lisääntyneen ilmentymisen BAD. On houkuttelevaa spekuloida, että tämä korkea BAD ilmaisua pitäisi tehdä nämä kasvaimet yhä vakavammin estäjiä signalointipolkujen että valvonta BAD. Jos näin on, korkea fosforyloitua BAD voitaisiin käyttää tunnistamaan potilaita, jotka hyötyvät hoidon tällaisia ​​estäjiä. Jatkotutkimuksissa eläinmalleissa ja analysointi kliinisten tutkimusten tietojen osalta BAD ilmaisun /fosforylaation tarvitaan määrittämään translaation arvon laajoista yrityksistä opiskeluun käytetty proteiinikinaasien että fosfory- BAD.

Kiitokset

ovat kiitollisia James Wood FACS-analyysiä, ja Karen Klein muokattavaksi.